Zwei neue lebend-attenuierte orale Rotavirusimpfstoffe für Säuglinge unter 6 Monaten (Rotarix®, GlaxoSmithKline und RotaTeq®, Sanofi-Pasteur MSD) sind kürzlich verfügbar geworden (Tabelle 1). Rotarix ® ist in der Schweiz bereits zugelassen. RotaTeq® wird in den USA routinemässig eingesetzt, ist in der EU zugelassen, die Registrierung in der Schweiz ist aber noch hängig. Diese neue Generation von Impfstoffen zur Verhütung von Rotavirus (RV) Gastroenteritiden wirft die Frage auf, ob und wie diese Produkte in der Schweiz zum Einsatz kommen sollen. Die vorliegende Übersicht fasst den aktuellen Kenntnisstand zusammen und endet mit einem Ausblick über die möglichen Optionen für eine Impfstrategie in der Schweiz.
Fortbildung / Formation continue
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Einleitung
Zwei neue lebend-attenuierte orale Ro-
tavirusimpfstoffe für Säuglinge unter 6
Monaten (Rotarix
®, GlaxoSmithKline und
RotaTeq ®, Sanofi-Pasteur MSD) sind kürz –
lich verfügbar geworden (Tabelle 1). Rota –
rix
® ist in der Schweiz bereits zugelassen.
RotaTeq ® wird in den USA routinemässig
eingesetzt, ist in der EU zugelassen, die Registrierung in der Schweiz ist aber noch
hängig. Diese neue Generation von Impf
–
stoffen zur Verhütung von Rotavirus (RV)
Gastroenteritiden wirft die Frage auf, ob
und wie diese Produkte in der Schweiz zum
Einsatz kommen sollen. Die vorliegende
Übersicht fasst den aktuellen Kenntnis –
stand zusammen und endet mit einem
Ausblick über die möglichen Optionen für
eine Impfstrategie in der Schweiz.
Virologie und Zusammensetzung
der neuen RV-Impfstoffe
RV sind vergleichsweise stabile Viren,
die auf der Haut Stunden, auf unbelebten
Oberflächen Tage und im Wasser über
Wochen infektiös bleiben. Sie enthalten
ein in 11 Segmente aufgeteiltes doppel –
strängiges RNA-Genom, das für 11 Proteine
kodiert. Vakzinologisch bedeutsam sind
die Oberflächenproteine VP7 (bestimmt
G-Serotyp) und VP4 (bestimmt P-Serotyp).
Beide kommen bei Mensch und Tier in zahl –
reichen Varianten vor. Bei Koinfektion mit
zwei verschiedenen RV-Stämmen erlaubt
das segmentierte Genom grundsätzlich
die «Neusortierung» der Segmente und die
Entstehung neuer antigenetischer Varian –
ten (sog. «reassortant virus»). Gleichwohl
dominieren bei menschlichen RV-Infektio –
nen gegenwärtig weltweit lediglich 5 G-P-
Kombinationen, nämlich G1[P8], G2[P4],
G3[P8], G4[P8] und G9[P8].
Rotarix
® ist ein monovalenter humaner at –
tenuierter G1[P8]- Stamm. Die Kombination
G2[P4] ist also nicht abgedeckt, es besteht
aber Evidenz dafür, dass die Impfung eine
gewisse Kreuzimmunität bzw. -protektion
zwischen [P4] und [P8] induzieren kann
1).
Dieser Impfstamm repliziert effizient im
Dünndarmepithel, wodurch sich häufige
enterale Ausscheidung (nachweisbar bei
50–80% der Geimpften nach der 1. Dosis)
und die Notwendigkeit von lediglich 2 Impf –
dosen erklären (Tabelle 1)
2).
RotaTeq ® ist ein pentavalenter Reassor-
tant-Impfstoff, der je einen Stamm bovinen
Ursprungs enthält, der die «mensch-ty-
pischen» G1, G2, G3, G4 bzw. [P8] expri –
miert. Die bovine Herkunft erklärt die ver-
gleichsweise geringe mukosale Replikati –
onsfähigkeit dieser Impfviren (nachweisbar
bei 9% der Geimpften nach der 1. Dosis),
die deshalb höheren Virustiter im Impfstoff
und die Notwendigkeit von 3 Dosen
2).
Krankheitsbürde und Klinik
RV werden fäkal-oral (direkter Kontakt) und
möglicherweise auch über Tröpfchen über-
tragen und verursachen nach einer Inkuba –
tionszeit von 2–4 Tagen entweder eine mit
Erbrechen, wässeriger Diarrhö und Fieber
einhergehende Symptomatik von 3–7 Tagen
Dauer oder eine asymptomatische Infektion.
RV sind die weltweit wichtigsten Erreger
schwerer, dehydrierender Gastroenteritiden
bei Kindern unter 5 Jahren und verursacht
Impfung gegen Rotaviren –
Notwendigkeit oder Luxus?
Christoph Aebi*
Tabelle 1: Rotavirus: Krankheitsbürde und Impfstoffe
Rotavirus-Krankheitsbürde ● 5 000 -10 000 Arztkonsultationen pro Jahr
in der Schweiz (Schätzung)
● 500 -1 000 Hospitalisationen pro Jahr
● < 1 Todesfall pro Jahr
● K eine Langzeitresiduen
Impfstoffe Rotarix
® (zugelassen), RotaTeq ® (im Zulassungsverfahren)
Impfprinzip Aktive Immunisierung mit lebend-attenuierten Viren
Verabreichung Oral, gleichzeitig mit anderen Impfstoffen möglich
(z. B. DTPa-IPV-Hib±HBV; PCV7)
Anzahl Dosen 2 (Rotarix
®) bzw. 3 (RotaTeq ®)
Impfschemata (Alter) Rotarix®: ab 6 Wochen; Minimalabstand 4 Wochen;
2. Dosis spätestens mit 24 Wochen
RotaTeq®: ab 6 Wochen; Minimalabstand 4 Wochen;
1. Dosis spätestens im Alter von 12 Wochen;
3. Dosis spätestens im Alter von 32 Wochen
Impfschutz für mindestens Gegen alle Rotavirus-Infektionen: > 70%
2 Rotavirus-Saisons Gegen Rotavirus-Hospitalisationen: > 90%
Gegen alle Hospitalisationen für Gastroenteritis: 42–59%
Unerwünschte Wirkungen Wie Placebo, besonders keine vermehrten Invaginationen
Kontraindikationen
● Überschrittenes Höchstalter (s. unten)
● Unverträglichkeit auf Impfstoffkomponente
● Immundefizienz
● Frühgeborene
Kosten-Nutzen-Analysen
● Nicht kosteneffektiv bezüglich direkter Kosten
● Nicht oder nur marginal kosteneffektiv unter Einbezug
indirekter Kosten
Preis Gegenwärtig CHF 244.– für 2 Dosen Rotarix
®
Empfehlungen ● Empfohlen und vergütet: Belgien
in Nachbarländen (ohne publizierte Kosten-Effektivitätsdaten), Luxemburg
● Empfohlen, aber nicht vergütet: Österreich
● Gegenwärtig nicht empfohlen: Deutschland, Frankreich,
Italien, Spanien, Niederlande, UK
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30–80% aller Hospitalisationen wegen Gast-
roenteritis. Reinfektionen mit homo- und he –
terotypischen Stämmen sind häufig, nehmen
aber an Schweregrad kontinuierlich ab
2).
Die RV-assoziierte Krankheitslast ist ei –
nerseits abhängig von Allgemeinfaktoren
wie Klima (Winterdominanz in gemässigten
Zonen
3), fehlende Saisonalität in tropischen
Gegenden), regionalem Entwicklungsstand
(98% der RV-assoziierten Letalität in Län –
dern der Dritten Welt) und sozioökono-
mischen Faktoren (Gesundheitssystem, An –
teil berufstätiger Elternteile). Andererseits
erhöhen Individualfaktoren wie geringes
Alter (praktisch alle RV-Hospitalisationen
bei Kindern unter 5 Jahren, Abbildung 1),
fehlendes Stillen, enge Wohnverhältnisse
sowie gewisse Immundefekte das Erkrank-
ungsrisiko und den Schweregrad. Der
Besuch von Kindertagesstätten wurde
hingegen nur teilweise als Risikofaktor
identifiziert und war dann in der Regel
mit geringfügigem Risikoanstieg assoziiert
(z. B. relatives Erkrankungsrisiko bei Kin –
dern unter 24 Monaten 1.5
4)).
Epidemiologische Studien für die Schweiz
sind unvollständig. RV sind für 22–59% al –
ler Hospitalisationen für Gastroenteritis bei
Kindern unter 5 Jahren verantwortlich
5), 6)
und verursachen jährlich insgesamt 500-
1000 Hospitalisationen 3). Die Inzidenz für
RV-Hospitalisation in dieser Altersgruppe
liegt bei 1.5–1.7 pro 1000 Kindsjahren,
was international vergleichsweise gering
ist (0.6 pro 1000 bis 13 pro 1000 in ver-
schiedenen europäischen Ländern und den
USA). Dies entspricht einem kumulativen
RV-Hospitalisationsrisiko bis zum Erreichen
des 5. Geburtstags von 1:134
3) (EU 1:54 7)). Auf eine Hospitalisation fallen etwa 10
ambulante Konsultationen für RV-Gastro –
enteritis
8) und Letztere machen schätzungs –
weise einen Viertel aller RV-Episoden aus 7).
Daneben kommt es in der Schweiz pro
1000 Spitaltage mindestens zu einer noso –
komialen RV-Infektion. Die Letalität ist
sehr gering (<1 RV-assoziierter Todesfall
pro Jahr) und bleibende Störungen der
Gesundheit sind nicht bekannt.
Schutzwirkung und Sicherheit
der Rotavirusimpfstoffe
Obwohl keine direkten Vergleichsstudien
vorliegen, kann davon ausgegangen wer-
den, dass Rotarix
® und RotaTeq ® bezüglich
Schutzwirkung und Sicherheit gleichwer-
tig sind. In (mehrheitlich) europäischen
Populationen verhinderte die Impfung im
Vergleich zu Placebo in der ersten RV-
Saison 74–87% aller Infektionen, 85–96%
aller schweren Infektionen und 96–100%
aller RV-Hospitalisationen
1), 9), 10) . Die Schutz -
wirkung in der zweiten RV-Saison nach der
Impfung war im Wesentlichen unverändert
( Tabelle 1)
1), 9) . Der Impfstoff Rotarix ®, der
keine spezifischen Antigene für G2[P4]-
Stämme enthält (s. oben), zeigte gegen
Letztere eine Wirksamkeit für alle bzw. für
schwere Verläufe von 58 bzw. 85%
1), wo -
mit Kreuzprotektion nachgewiesen werden
konnte. Insgesamt verhinderten die RV-
Impfstoffe 42–59% aller Hospitalisationen
für Gastroenteritis in den untersuchten
Altersgruppen.
RV-Impfstoffe sind gut verträglich und
zeigten in grossen Phase-3-Studien im Ver-
gleich zu Placebo gleiche Häufigkeiten von Fieber, Erbrechen, Diarrhö, Appetitlosigkeit
oder Reizbarkeit. Im Besonderen konnte
anhand von Patientenkollektiven von je
über 60 000 Säuglingen nachgewiesen wer-
den (und ist bisher in der Postmarketing-
Überwachung bestätigt), dass diese beiden
RV-Impfstoffe nicht mit erhöhter Inzidenz
von Invaginationen assoziiert sind
9), 10) .
RotaShield ®, der in der Schweiz nie ver-
marktete RV-Impfstoff der ersten Generati -
on, wurde 1999 vom Markt zurückgezogen,
weil er mit einer Inzidenz von 1:10 000 mit
Darminvagination assoziiert war
11). Die In -
vaginationsproblematik erklärt die oberen
Alterslimiten für die Zulassungsstudien
der neuen Impfstoffe und folglich für die
empfohlenen Impfalter (Tabelle 1).
Rotavirus-Impfung in der
Schweiz: Pro und Kontra
Eine Liste von Argumenten, die für oder
gegen die Routineimpfung ins Feld geführt
werden können, ist in Tabelle 2 aufgeführt.
Aufgrund der in der Schweiz im Jahr 2005
eingeführten Empfehlungskategorien für
Impfungen
12 ), sind grundsätzlich verschie -
dene Szenarien denkbar:
(1) Empfohlene Basisimpfung: Als solche
kommt die RV-Impfung kaum in Frage,
weil bei der gegenwärtigen pädiatri -
schen Versorgungslage in der Schweiz
weder Tod noch bleibende Schäden
nach RV-Infektion mit relevanter Häu -
figkeit auftreten.
2) Empfohlene ergänzende Impfung (wie
z. B. die Pneumokokken-Konjugatimp -
fung): Die RV-Impfung passt am besten
in diese Kategorie, weil sie einer der
entsprechenden Definitionen entspricht,
indem sie «eine grosse Anzahl von
Krankheitsfällen verhindert, die (aber)
für Personen ohne Risikofaktoren kei -
ne Gefahr hinsichtlich schwerer Kom -
plikationen oder bleibender Schäden
darstellt»
2). Die Schwierigkeit besteht
hier darin, dass für diese Kategorie die
Kostenübernahme durch die obligato -
rische Krankenversicherung gesichert
sein sollte, um gleichen Zugang für alle
Kinder zu offiziell empfohlener Impfprä-
vention zu garantieren. Die für andere
Länder bereits vorhandenen und für
die Schweiz zu erwartenden ökonomi -
schen Analysen zeigen aber, dass die
RV-Impfung beim gegenwärtigen Impf -
stoffpreis nicht kosteneffektiv ist
13–15) .
Diese Aussage stimmt auf jeden Fall,
Tabelle 2: Routineimpfung gegen Rotaviren: Pro und Kontra
Pro Kontra
● Hohe Inzidenz an Erkrankungen und ● Praktisch fehlende Letalität
Hospitalisationen bei Kindern unter
● Keine Langzeitresiduen
5 Jahren unabhängig von spezifischen
● Fehlende Kosten-Effektivität bei aktuellen
Risikofaktoren Impfstoffpreisen
● Verfügbarkeit hochwirksamer und ● Möglicher Verlust an Schutzwirkung bei
sicherer Impfstoffe Veränderung der Epidemiologie der vor-
● Reduktion der Bettenüberbelegung in kommenden Serotypen
Kinderkliniken während der Wintermonate
● Zirkulation von Impftyp-Viren in der
● Prävention nosokomialer Infektionen Bevölkerung und dem «Reassortment»
● Gleicher Zugang zu Impfprävention von solchen mit Wildviren
für alle Kinder
● Orale Verabreichung, keine zusätzlichen
Arztkonsultationen
● Zu erwartende Herdenimmunität
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wenn nur die direkten Kosten von RV-
Erkrankungen mit denen eines Impf-
programms verglichen werden (d. h. die
den Krankenversicherern anfallenden
Kosten). Es ist aber zu erwarten, dass
die Impfung auch dann nicht kosten -
effektiv ist, wenn indirekte Kosten
(v. a. der Arbeitsausfall der Eltern bei
RV-Infektion des Kindes) berücksich -
tigt werden
3), 15) . Es erscheint deshalb
wahrscheinlich, dass für diese zwar
häufige, aber vergleichsweise harmlose
Infektion der Kostenfaktor so schwer
wiegt, dass die zuständigen Behörden
die Kostenübernahme durch die Grund -
versicherung ablehnen werden. Zwei
Auswegszenarien sind denkbar: Keine
(oder partielle) Kostenerstattung, was
für eine empfohlene Impfung ein Novum
in der schweizerischen Impfpolitik dar-
stellen würde, oder eine substanzielle
Reduktion des Impfstoffpreises.
3) Impfung für Risikogruppen: Solche sind
für RV-Infektionen gegenwärtig nicht de -
finiert und aufgrund der hohen Durchseu -
chung bei praktisch fehlender Sterblich -
keit und fehlenden Langzeitresiduen im
Grunde auch nicht sinnvoll definierbar.
4) Vertagung des Entscheides: Dieses
Vorgehen, zusammen mit einer Reeva -
luation nach vorgegebener Zeit, wäre
denkbar. Dieser Weg wurde in Frank -
reich gewählt. Von den wichtigen Eva -
luationskriterien dürften aber nur der
Impfstoffpreis und die Priorisierung in -nerhalb der nationalen Impfstrategie
kurz- oder mittelfristig so variabel sein,
dass dadurch die Entscheidungsfindung
massgeblich beeinflusst würde.
Aktueller Stand der Evaluation in
der Schweiz
Im Sommer 2007 haben die Eidgenössische
Kommission für Impffragen (EKIF) und
das Bundesamt für Gesundheit (BAG) eine
Arbeitsgruppe zur Erarbeitung von Emp -
fehlungen zur RV-Impfung eingesetzt. Um
ihre Arbeit abzuschliessen, fehlen die -
ser Expertengruppe gegenwärtig noch die
Kosten-Effektivitätsanalysen für die beiden
Impfstoffe, die Resultate einer neuen, in
Luzern und Genf durchgeführten klinischen
Studie (MORBIS) und die Evaluation der
Infovac-Internetbefragung niedergelasse -
ner Ärztinnen und Ärzte vom Dezember
2007. Die Publikation von Empfehlungen
von EKIF/BAG wird frühestens für das
dritte Quartal 2008 erwartet.
* Der Autor ist Mitglied der Eidgenössischen Kommis -
sion für Impffragen (EKIF). Er hat in den vergangenen
5 Jahren finanzielle Entschädigungen für Fachrefera -
te und Unterstützungsbeiträge für Kongressbesuche
von den Firmen GlaxoSmithKline und Sanofi Pasteur
MSD erhalten.
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Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. Christoph Aebi
Klinik für Kinderheilkunde
Universität Bern
Inselspital
3010 Bern
Tel. 031 632 94 87
Fax 031 632 94 84
christoph.aebi@insel.ch
Abbildung 1: Altersverteilung von Kindern, die wegen Rotavirus-Infektionen von 1999 bis
2003 in der Klinik für Kinderheilkunde, Inselspital Bern, hospitalisiert waren. Dunkle
Säulen: ambulante erworbene Infektionen; weisse Säulen: nosokomiale Infektionen
3)
Anzahl Rotavirus-Hospitalisationen
0-6 7-12 13-18 19-24 25-30 31-36 37-42 43-48 49-54 5\
5-60 >60
Altersgruppe (Monate)
Weitere Informationen
Autoren/Autorinnen
Prof. Dr. med. Christoph Aebi , Klinik für Kinderheilkunde, Universität Bern, Inselspital Bern