Infektionen durch humanes Papillomavirus (HPV) sind weitverbreitet und verursachen Epithelläsionen von Haut und genitalen sowie nicht-genitalen Schleimhäuten. Obwohl die meisten HPV-Infektion banal und selbstlimitierend sind, können persistierende Infektionen gewisser HPV-Stämme zu verschiedenartigen malignen Krankheitsbildern führen.
24
Einführung
Infektionen durch humanes Papillomavirus
\bHPV) sind weitverbreitet und verursachen
Epithelläsionen von Haut und genitalen sowie
nicht-genitalen Schleimhäuten. Obwohl die
meisten HPV-Infektion banal und selbstlimi-
tierend sind, können persistierende Infektio –
nen gewisser HPV-Stämme zu verschiedenar –
tigen malignen Krankheitsbildern führen.
Das onkogene Potential des HPV wurde in den
1980 -ger beobachtet, als HPV-ADN bei der
Mehrzahl Gebärmutterhalskrebsen gefunden
wurde, und epidemiologische Studien bestä –
tigten, dass diese Karzinome durch sexuelle
Übertragung eines Dutzend HPV-Serotypen,
insb esonder e HP V 16 und HP V 18, ver ur s acht
wurden
1).
In der Folge wurde nachgewiesen, dass HPV
16- und HPV 18-Infektionen \bund weitere
Hochrisiko-Serotypen) ebenfalls für eine
Grosszahl ano-genitaler und Mundrachenkar –
zinome verantwortlich sind
2).
Gemäss der Studie von Parkin et al.
3) sind
100 % der Gebärmutterhalskrebse, 40 % der
Peniskarzinome, 40 % der Vulva- und Vagina –
karzinome, 90 % der Anuskarzinome und 12%
der Mundrachenkarzinome dem HPV zuzu –
schreiben (Abb. 1).
Obwohl das systematische zytologische
Screening dem Auftreten eines Gebärmutter –
halskarzinoms wirkungsvoll vorbeugen kann,
handelt es sich um ein teures Vorgehen und
bei vorkanzerösen Stadien ist die Behandlung
aufwändig und invasiv \bChirurgie und Curet –
tage). Zudem gibt es keine vorbeugende
Scr e ening metho de f ür die übr igen HP V- as so –
ziierten Karzinome.
Pathophysiologie der HPV-\bnfektion
Genitale HPV-Infektionen können als subkli –
nische oder benigne Läsionen wie äussere
oder anale Warzen \bKondylome), leichtgradige
Dysplasien von Gebärmutterhals, Anus, Vulva,
Vagina oder Penis auftreten. Die meisten
Human Papillomavirus: Warum Knaben
impfen?
Géraldine Blanchard Rohner, Marie Rohr, Klara Posfay Barbe
Übersetzung: Rudolf Schlaepfer, La Chaux-de-Fonds
leichtgradigen Veränderungen heilen spontan
inner t 6 bis 12 Monaten. B ei gew is sen Patien –
ten kann die Infektion jedoch fortdauern und
wenn sie durch ein Hochrisiko -HPV bedingt
sind zu einem invasiven Karzinom fortschrei –
ten.
Epidemiologie
Genitale HPV-Infektionen werden durch sexu –
ellen Kontakt übertragen. Man schätzt, dass
ca. 80 % der sexuell aktiven Frauen im Verlau –
fe ihres Lebens mindestens eine genitale
HPV-Infektion durchmachen, davon die Hälfte
bedingt durch ein Hochrisiko-HPV. Das Risiko
ist während der ersten 2 Jahre sexueller Akti –
vität am grössten und steigt mit zunehmender
Anzahl Sexualpartner. Die Infektion ist jedoch
so häufig, dass das Risiko bereits nach dem
ersten Geschlechtsakt erheblich zunimmt
4).
Die am meisten von HPV-Infektionen betrof –
fene Altersklasse sind die unter 25 -jährigen.
Vorbeugen durch \bmpfen
Für die Prävention dieser sehr endemischen
und potentiell letalen Infektionen spielt die
Entwicklung von Impfstoffen zur Vorbeugung
von Infektionen durch die meisten onkogenen
HPV-Serotypen \binsbesondere HPV 16 und
HPV 18) eine wesentliche Rolle. Die Impfung
schützt vor einer Neuinfektion und der Ent –
wicklung einer Dysplasie, hat jedoch keine
Wirkung auf präexistente Infektionen. Da
Frauen ein erhöhtes Risiko haben, zu Beginn
der sexuellen Aktivität eine invasive HPV-In –
fektion zu entwickeln, ist es wichtig vor dem
ersten Geschlechtsverkehr zu impfen.
Zwei Impfstoffe, Cervarix
® und G ar dasil ®, sind
seit 2006 weltweit bewilligt und auf dem
Markt. 2006 anerkannten US FDA und EMEA
Gardasil® zur Prävention genitaler Läsionen
dur ch HP V 6, 11, 16 und 18 \b d. h. quadr i valen –
ter Impfstoff) bei 9- bis 26-jährigen Frauen.
Cervarix
® wurde 2007 durch die EMEA und
2009 durch die FDA zur Vorbeugung des Ge –
bärmutterhalskarzinoms bei 9- bis 25-jähri –
gen Frauen anerkannt \bHPV 16 und 18, biva –
lenter Impfstoff). Seit 2009 anerkennt die FDA Gardasil
® zur P r ävention von G enit al war
–
zen bei 9- bis 26-jährigen Knaben.
Der neue, kürzlich entwickelte nonavalente
Impfstoff \bGardasil9
®) sollte gegen 90 % der
für Gebärmutterhalskarzinom verantwortli –
chen HPV-Stämme schützen \bSchutz gegen
die Serotypen 16, 18 und 31, 33, 45, 52, 56,
58)
5). Dieser Impfstoff wird bislang in der
Schweiz nicht empfohlen.
Schweizerische Empfehlungen
Die beiden Impfstoffe \bbivalent und quadriva –
lent ) sind der zeit in der Schweiz ver f ügbar. Die
ersten durch die Eidgenössische Impfkommis –
sion erlassenen Impfempfehlungen gründen
auf denjenigen der Weltgesundheitsorganisa –
tion \bWHO), die ein Impfschema von 3 Imp –
fungen für alle vorsah. Dieses Impfschema
wurde 2012 angesichts der guten Impfantwort
bei Mädchen und Knaben unter 15 Jahren
abgeändert, mit der Empfehlung, in dieser
Altersklasse nur 2 Impfungen vorzunehmen.
Diese Empfehlung wurden durch Swissmedic
noch nicht offiziell anerkannt, das BAG und
die Eidgenössische Impfkommission haben
sich jedoch der europäischen Agentur sowie
den kanadischen und USA-Agenturen für
Medikamente angeschlossen, die ebenfalls
dieses Zweidosenschema empfehlen
9 ) -11 ) . Die
Impf ung mit 3 D osen w ir d f ür die üb er 15 – jäh –
rigen beibehalten
8) , 6) .
Für K nab en w ir d zur Vor b eugung von A nuskar –
zinom und assoziierten vorkanzerösen Läsio –
nen, die im Wesentlichen durch die HPV-
Stämme 16 und 18 hervorgerufen werden,
sowie zur Prävention von genitalen Warzen,
namentlich durch HPV 6 und HPV 11 verur –
sacht, nur der quadrivalente Impfstoff emp –
fohlen
6).
Weshalb diese Änderung der
Empfehlungen?
HPV-Infektionen sind die häufigsten sexuell
übertragenen Infektionen 12 ). Sie betreffen
ohne Unterschied Männer und Frauen. Bis
2015 konzentrierte sich die Impfung auf Ju –
gendliche und junge Fr auen, da HP V f ür 10 0 %
der Gebärmutterhalskarzinome verantwort –
lich is t , davon 55 – 60 % der Fälle dur ch HP V 16
und 10 -15% der Fälle durch HPV 18
13 ) -15 ) . In
absoluten Zahlen sind diese Infektionen bei
Frauen weltweit für jährlich ca. 500 000 Ge –
bärmutterhalskarzinome und ca. 266 000
Todesfälle verantwortlich
3 ) , 16 ) . Die übr igen mit
HPV assoziierten Tumore, wovon gewisse
24Infekfftinfoffe du
24Infektio
25
Anzahl DosenSchema
Basisimpfung
Mädchen zwischen 11-14 Jahre 2 Dosen0 -6 Monate
Nachholimpfung
Mädchen zwischen 15-19 Jahre 3 Dosen0, (1)-2, 6 Monate
Ergänzende Impfung
Frauen zwischen 20 -26 Jahre
(oder später) * 3 Dosen 0, (1)-2, 6 Monate
Knaben/Männer zwischen 11-26 Jahre
2 Dosen wenn 1. vor
15 -jährig, danach 3 Dosen 0, (1)-2, 6 Monate
ausschliesslich männlich, werden durch die –
selben HPV-Stämme verursacht, die für den
Gebärmutterhalskrebs verantwortlich sind. Es
wurde berichtet, dass 84 -90 % der Anuskar zi –
nome \b12 700 Fälle jährlich ) durch HPV verur –
sacht werden, wovon 88% durch HPV 16 und
18
17 ); zusätzlich sind ca. 40 % der Peniskarzi –
nome HPV-bedingt, insbesondere 35% der
adenosquamösen, 80 % der basaloiden und
100 % der warzigen Karzinome
18 ).
In der Schweiz sind gemäss den im Bulletin
des BAG 2015 publizierten NICER-Daten 79-
183 Fälle/Jahr von Karzinomen bei Männern
mit HPV 16/18 assoziiert
7). Bei Frauen wird
die Zahl auf 285 -320 Fälle/Jahr geschätzt.
Diese Viren sind ebenfalls für nicht krebsarti –
ge Veränderungen wie ano-genitale Kondylo –
me bei beiden Geschlechtern \bjährliche Inzi –
denz weltweit 160 -289/100 000), mit einer
medianen Inzidenz von 137/100 000 bei Män –
nern und 120.5/100 000 bei Frauen verant –
wortlich
19 ) sowie für Veränderungen im ORL-
Bereich \bin 15 -20 % der Fälle von Lichen
planus des Mundes assoziiert)
20 ) -22) .
Erste Wirksamkeits-Studien
Zwei Phase III – Studien w ur den 2011 üb er eine
grosse Kohorte männlicher Patienten im Alter
von 16-26 Jahren geführt. Die erste, eine
multizentrische, 18 Länder und 4065 Patien –
ten \bwovon 85% heterosexuell) umfassende
Studie evaluierte Wirksamkeit und Verträg –
lichkeit des quadrivalenten Impfstoffes gegen –
über Placebo. Es ergab sich eine vorbeugende
Wirksamkeit des Impfstof fes von 84 % \b Proto –
kollanalyse), entsprechend einer Wirksamkeit
von 92% bei heterosexuellen und 79% bei
homosexuellen Männern. Der Trägerstatus für
die im Impfstoff enthaltenen HPV nahm um
86% ab
23 ).
Eine weitere Studie untersuchte die Wirksam –
keit dieses quadrivalenten Impfstoffes bei
homosexuellen Männern und evaluierte die
Abnahme der Analkarzinome um 78 % \bPer-
Protocol-Analyse) sowie der latenten HPV-
Infektionen um 92%
24 ). Weitere Kohortenstu –
dien sollten noch durchgeführt werden, um
den genauen Einfluss dieser Impfung auf das
Auftreten von HPV-assoziierten Karzinomen
bei Männern und Frauen zu evaluieren.
Nebenwirkungen
HPV-Impfungen sind sicher: Es handelt sich
um inaktivierte Impfstoffe, die lediglich die
äus ser e Hülle des V ir us enthalten. Sie können deshalb immunsupprimierten Patienten ohne
Risiko, die Krankheit zu entwickeln, verab
–
reicht werden. Die Impfung wird sehr gut
vertragen. Es wurden einzig die klassischer –
weise nach einer Impfung festgestellten Ne –
benwirkungen gemeldet, wie Rötung, Schmer –
zen oder Schwellung an der Impfstelle und
gelegentlich Fieber. Alle diese unerwünschten
Wirkungen bilden sich in wenigen Tagen spon –
t an zur ück. Es is t eb enf alls fes t zuhalten, das s
bei Jugendlichen auftretende Krankheiten
\bwie seltene Autoimmunkrankheiten, z. B.
multiple Sklerose) seit dem Einführen der
HPV-Impfung nicht zugenommen haben
25 ) , 26 ) .
Rolle des Kinderarztes/
Schulgesundheitsdienstes
Es w ur den mehr er e Studien dur chgef ühr t , um
zu verstehen, welche Faktoren für die Eltern
und Jugendlichen, insbesondere Knaben, aus –
schlaggebend waren sich gegen HPV impfen
zu lassen.
Tabelle 1: Aktuelle Empfehlungen für HPV-Impfung in der Schweiz
30)
Es geht aus diesen Studien hervor, dass der
wichtigste Grund für das Nichtimpfen man –
gelnde Information zu diesen Krankheiten/
Impfung war
27) , 28 ) . Demgegenüber wurde be –
obachtet, dass die wichtigste Motivation zur
Impfung von den Empfehlungen durch Ge –
sundheitspersonen abhing, von Informationen
zu den Risiken bei nicht-HPV-Impfen sowie
einer besseren Wahrnehmung der Vorteile
dieser Impfung
29).
Ebenso ging aus einer in der Schweiz, bei
Frauen zwischen 18 und 49 Jahren, durchge –
führten Studie hervor, dass der Wille sich
impfen zu lassen, in 27% der Fälle durch die
Empfehlungen des Arztes und in 23 % der
Fälle der Schule bedingt war
7).
Schlussfolgerung
Als Kinderärzte müssen wir die HPV-Impfung
allen Jugendlichen, Mädchen wie Knaben,
*Individuelle Indikation (Nutzen beschränkt bei vorangegangener Infektion, > 4-6 Sexualpartner)
Abbildung 1: Jährliche gesamthafte und HPV-zugeschriebene Inzidenz von Karzinomen in in –
dustrialisierten Ländern 2002 nach DM Parkin 3)
Gebärmutterhals Penis Vulva Anus und Mundrachenhöhle
und Vagina Analkanal
24Infekfftinfoffe du
24Infektio
26
empfehlen, um HPV-assoziierte Karzinomen
\bKarzinome von Gebärmutterhals, Vulva und
Vagina, Anus, Penis und Mundrachenhöhle)
und Genitalwarzen vorzubeugen. Obwohl die
Empfehlungen für die Grundimpfung beim 11
– 14-jährigen Mädchen die HPV-Impfung ein-
schliessen und gezielt Mädchen vor dem
ersten Sexualkontakt ansprechen, wird eine
ergänzende Impfung bis ins Alter von 26 Jah –
ren oder mehr, je nach individueller Indikati –
on, empfohlen. Es ist festzuhalten, dass der
Nutzen nach bereits stattgefundener HPV-
Infektion \b> 4-6 Sexualpartner) beschränkt
ist. Die HPV-Impfung der Mädchen wird als
notwendig für die individuelle und öffentliche
Gesundheit betrachtet. Im Vergleich dazu
haben Knaben wohl ebenso häufig Genital –
warzen wie Mädchen, die HPV-bedingten
Karzinome sind jedoch geringer. Deshalb be –
trachten die derzeitigen Empfehlungen die
HPV-Impfung für Knaben als ergänzende
Impfung.
Referenzen
1. Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJLM, Shah
KV. The causal relation between human papilloma –
virus and cer vical cancer. J Clin Pathol 2002; 55(4):
24 4 – 65.
2. Gillison ML, Chatur vedi AK, Low y DR. HPV prophyl –
actic vaccines and the potential prevention of
noncer vical cancers in both men and women.
Cancer 2008;113(10 Suppl): 3036-46. doi:10.1002/
cncr.23764.
3. Parkin DM. The global health burden of infection –
associated cancers in the year 2002. Int J Cancer
2006; 118(12): 3030 – 44. doi:10.1002/ijc.21731.
4. Smith JS, Melendy A, Rana RK, Pimenta JM. Age –
specific prevalence of infection with human papil –
lomavirus in females: a global review. J Adolesc
Health Of f Publ Soc Adolesc Med 2008; 43(4 Sup –
pl): S5 -25, S25.e1- 41. doi:10.1016/j.jado –
health.2008.07.009.
5. BAG Bulletin. Genotypen des humanen Papilloma –
virus in Krebsvorstufen und Krebserkrankungen am
Gebärmutterhals in der Schweiz zu Beginn der
kantonalen Impfprogramme: die CIN3+plus Studie.
Februar 2017.
6. BAG Bulletin HPV-Impfung: ergänzende Impfemp –
fehlung für Jungen und Männer im Alter von 11 bis
26 Jahren. März 2015.
7. BAG Bulletin. Die HPV- Impfung in der Schweiz: Re-
sultate einer nationalen Befragung im Jahr 2014.
J u n i 2015.
8. World Health Organization. Electronic address:
sageexecsec@who.int . Human papillomavirus vac –
cines: WHO position paper, May 2017- Recommen –
dations. Vaccine June 2017. doi:10.1016/j.vacci –
ne.2017.05.069.
9. Human papillomavirus vaccines.
http://www.ema.
europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/
human/referrals/Human_papillomavirus_vaccines/
human_referral_prac_000053.
jsp&mid=WC0b01ac05805c516f
.
10. Update on the recommended Human Papillomavi –
rus (HPV) vaccine immunization schedule.
h t t p s : //
www.canada.ca/en/public-health/services/publications/
healthy-living/update-recommended-human-papillomavirus-
vaccine-immunization-schedule.html
.
11. Human Papillomavirus (HPV) Vaccination Informa –
tion for Clinicians. https://www.cdc.gov/vaccines/
vpd/hpv/hcp/index.html .
12. Bloem P, Ogbuanu I. Vaccination to prevent human
papillomavirus infections: From promise to practi –
ce. PLoS Med 2017; 14(6): e1002325. doi:10.1371/
journal.pmed.1002325.
13.
Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human
papillomavirus is a necessar y cause of invasive cer – vical cancer worldwide. J Pathol 1999; 189(1): 12-19.
doi:10.1002/(SICI)1096 –
9896(199909)189:1<12::AID - PATH431>3.0.CO;2- F.
14. De Sanjose S, Quint WG, Alemany L, et al. Human
papillomavirus genotype attribution in invasive
cervical cancer: a retrospective cross-sectional
worldwide study. Lancet Oncol 2010; 11(11): 1048-
56. doi:10.1016/S1470 -2045(10)70230 – 8.
15. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. Epidemio –
logic classification of human papillomavirus types
associated with cer vical cancer. N Engl J Med 2003;
348(6): 518-27. doi:10.1056/NEJMoa021641.
16. International Agency for Resaerch on Cancer, WHO.
GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence,
Mor tality and Prevalence Worldwide in 2012.
http://globocan.iarc.fr/Default.aspx .
17. Forman D, de Mar tel C, Lacey CJ, et al. Global
burden of human papillomavirus and related disea –
ses. Vaccine 2012; 30 Suppl 5: F12-23.
doi:10.1016/j.vaccine.2012.07.055.
18. Rubin MA, Kleter B, Zhou M, et al. Detection and
typing of human papillomavirus DNA in penile car –
cinoma: evidence for multiple independent pa –
thways of penile carcinogenesis. Am J Pathol 2001;
159(4): 1211-1218. doi:10.1016/S0002-
9440(10)62506 – 0.
19. Patel H, Wagner M, Singhal P, Kothari S. Systematic
review of the incidence and prevalence of genital
war ts. BMC Infect Dis 2013; 13: 39.
doi:10.1186/1471-2334 -13 -39.
20. Mattila R, Rautava J, Syrjänen S. Human papilloma –
virus in oral atrophic lichen planus lesions. Oral
Oncol 2012; 48(10): 980 – 4. doi:10.1016/j.oralonco –
log y.2012.04.009.
21. Ostwald C, Rutsatz K, Schweder J, Schmidt W,
Gundlach K, Barten M. Human papillomavirus 6/11,
16 and 18 in oral carcinomas and benign oral lesi –
ons. Med Microbiol Immunol (Berl) 2003; 192(3):
145-8. doi:10.1007/s00430-002-0161-y.
22. Campisi G, Giovannelli L, Aricò P, et al. HPV DNA in
clinically different variants of oral leukoplakia and
lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral
Radiol Endod 2004; 98(6): 705 -11. doi:10.1016/
S1079210404002896.
23. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Ef fica –
cy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infec –
tion and disease in males. N Engl J Med 2011;
364(5): 401-11. doi:10.1056/NEJMoa0909537.
24. Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, et al. HPV
vaccine against anal HPV infection and anal intra –
epithelial neoplasia. N Engl J Med 2011; 365(17):
1576 – 85. doi:10.1056/NEJMoa1010971.
25. Siegrist C -A, Lewis EM, Eskola J, Evans SJW, Black
SB. Human papilloma virus immunization in adole –
scent and young adults: a cohort study to illustrate
what events might be mistaken for adverse reac –
tions. Pediatr Infect Dis J 2007; 26(11): 979-84.
doi:10.1097/INF.0b013e318149dfea.
26. Grimaldi- Bensouda L, Rossignol M, Koné – Paut I, et
al. Risk of autoimmune diseases and human papil –
loma virus (HPV) vaccines: Six years of case -refe –
rent sur veillance. J Autoimmun 2017; 79: 84 -90.
d o i:10.1016/j .j a u t . 2017.01.0 0 5.
27. Tan TQ, Gerbie MV. Perception, Awareness, and
Acceptance of Human Papillomavirus Disease and
Vaccine Among Parents of Boys Aged 9 to 18 Years.
Clin Pediatr (Phila) 2017; 56(8):7 37- 43.
doi:10.1177/0009922816682788.
28. Mohammed K A, Vivian E, Loux TM, Arnold LD.
Factors Associated With Parents’ Intent to Vacci –
nate Adolescents for Human Papillomavirus: Fin –
dings From the 2014 National Immunization Sur –
vey-Teen. Prev Chronic Dis 2017; 14: E45.
d o i:10.5888/p c d14.160314.
29. Perez S, Tatar O, Gilca V, et al. Untangling the psy –
chosocial predictors of HPV vaccination decision-
making among parents of boys. Vaccine 2017;
35(36): 4713-21. doi:10.1016/j.vacci –
n e . 2 0 1 7. 0 7. 0 4 3 .
30. BAG. Schweizerischer Impfplan 2017. Januar 2017.
Korrespondenzadresse
Dr. G. Blanchard Rohner
Cheffe de clinique d’immuno-vaccinologie
Département de l’Enfant et de l’Adolescent
Hôpitaux universitaires de Genève
geraldine.blanchardrohner@ hcuge.ch
24Infekfftinfoffe du
24Infektio
Weitere Informationen
Korrespondenz:
Autoren/Autorinnen
Dr. med. Géraldine Blanchard Rohner , Abteilung für Immunologie und Impfungen, Abteilung für allgemeine Pädiatrie, Abteilung für Frauen-, Kinder- und Jugendmedizin, Universitätskliniken Genf und Medizinische Fakultät der Universität Genf Marie Rohr Prof. Dr med. Klara Posfay Barbe , Service de Pédiatrie, Département de la femme, de l'enfant et de l'adolescent, Hôpitaux Universitaires de Genève, Genève
