In Europa leiden 30 Millionen Patienten an einer seltenen Krankheit. Diese Krankheiten erregen mehr und mehr das Interesse von Wissenschaft, Politik und pharmazeutischen Firmen. Wesentliche Fortschritte wurden im Verständnis ihrer genetischen und zellulären Grundlagen erzielt, was die Entwicklung therapeutischer Konzepte erlaubt und für gewisse (z. B. lysosomale) Krankheiten zu wirksamen Therapien und zu den ersten klinischen Studien führte.
26
Einführung
In Europa leiden 30 Millionen Patienten an
einer seltenen Krankheit. Diese Krankheiten
erregen mehr und mehr das Interesse von
Wissenschaft, Politik und pharmazeutischen
Firmen. Wesentliche Fortschritte wurden im
Verständnis ihrer genetischen und zellulären
Grundlagen erzielt, was die Entwicklung the-
rapeutischer Konzepte erlaubt und für gewis –
se (z. B. lysosomale) Krankheiten zu wirksa –
men Therapien und zu den ersten klinischen
Studien führte.
Die Muskeldystrophie Duchenne (MDD) und
die spinale Muskelatrophie (SMA) sind erbli –
che, progressiv verlaufende neuromuskuläre
Krankheiten, die meist schon im Kleinkindes –
alter in Erscheinung treten. Zwar gibt es noch
keine kurative Behandlung, doch werden für
diese beiden Krankheiten mehrere vielver –
sprechende therapeutische Ansätze entwi –
ckelt und es w ur den vor kur zem die Result ate
der ersten therapeutischen Studien publiziert.
Mehrere grosse pharmazeutische Firmen
haben beträchtliche finanzielle Mittel in diese
Studien investiert.
In diesem Übersichtsartikel stellen wir einige
dieser therapeutischen Ansätze vor, und da
sie au f G enen b er uhen, gehen w ir kur z au f die
genetischen Grundlagen ein.
Read-through des Stopcodons mit
Ataluren (PTC124): Illustration der
Komplexität klinischer Versuche
bei einer seltenen Krankheit
Die MDD ist eine progressive, an das X-
Chromosom gebundene Myopathie, die einen
neugeborenen Knaben auf 3500 befällt
2). Sie
b er uht au f einer Mut ation im G en des D ys tr o –
phins, ein für die strukturelle Integrität der Muskelfaser essentielles submembranäres
Protein
( A b b . 1)
3). Sein Fehlen macht die
Muskelfasern auf mechanischen Stress emp –
findlich
4). Die Krankheit macht sich im Allge –
meinen durch einen leichten motorischen
Rückstand bemerkbar und kann mit einem
sprachlichen Entwicklungsrückstand verbun –
den sein. Die Kreatinkinase kann schon bei
G ebur t bis 10 0 – f ach er höht sein. Das mit tler e
Alter bei Diagnosestellung ist 5 Jahre. Nach
einer stabilen Phase führt die zunehmende
Muskelschwäche mit 10–12 Jahren zum Ver –
lust der Gehfähigkeit, gefolgt von Herz- und
Lungeninsuffizienz. Obwohl die MDD unheil –
bar ist, erlauben die frühzeitige Verabreichung
oraler Steroide und eine optimale kardiores –
piratorische Betreuung eine Verbesserung
von Lebensqualität und -dauer
2) , 5) . Das Errei –
chen eines Alters von über 30 Jahren ist nicht
mehr ausserordentlich.
Vom genetischen Standpunkt betrachtet,
weisen 65 % der Patienten eine Deletion,
5–15 % eine Duplikation und die übrigen ca.
30 % punktuelle Mutationen auf. Etwa die
Hälfte letzterer sind non-sense-Mutationen
6).
Es handelt sich um Mutationen, die zur Bil -dung eines Stopcodons, und damit zum früh
–
zeitigen Abbruch der Translation von RNA
(Ribonukleinsäure) in Eiweiss führen. Es
kommt zur Bildung eines verstümmelten und
beschleunigt abgebauten Dystrophins.
Es ist seit langem bekannt, dass gewisse
Moleküle die Ribosome befähigen, durch non-
sense Mutationen entstandene Stopcodone
selektiv zu übergehen. Dies führt zu einer
vollständigen Transkription der RNA in ein
f unk tionelles Eiweis s : Man spr icht von Weiter –
lesen (read-through) des Stopcodons. Amino –
glykoside besitzen diese Eigenart, doch blie –
ben klinische Versuche mit Gentamycin bei
MDD erfolglos und weckten die Befürchtung
toxischer Nebenwirkungen
7).
Ataluren (PTC124) wurde als ein Molekül
identifiziert, das die Ribosome befähigt, se –
lektiv Stopcodone zu ignorieren. Die Trans –
kription in ein funktionelles Dystrophin nach
Verabreichung von Ataluren wurde bei der
mdx-Maus, dem murinen Modell der MDD,
nachgewiesen
8). Nach ersten ermutigenden
Versuchen am Menschen wurde eine dop –
pelblinde Phase IIb -Studie mit 174 Patienten
durchgeführt, mit dem primären Ziel, die in 6
Minuten zurückgelegte Gehdistanz nach 48
Wochen Behandlung zu vergleichen. Ange –
sichts der Seltenheit der Krankheit wurde die
Studie durch 37 Zentren in 11 verschiedenen
Ländern, an Patienten mit verschiedenem
Krankheitsverlauf durchgeführt, was die Inter –
pretation der Resultate erschwert
9). Da die
ersten Analysen keinen signifikanten Nutzen
aufzeigten, wurde die Extensionsstudie, in
welcher alle Patienten das PTC124 bekamen,
Muskeldystrophie Duchenne und
spinale Muskelatrophie: Fortschritte
therapeutischer Studien*
C. Bloetzer und P. Y. Jeannet, LausanneÜbersetzung: Rudolf Schlaepfer, La Chaux-de-Fonds
Abbildung 1: Dystrophin-assoziierter Komplex ( www.umd.be).
* Dieser Artikel gründet teilweise auf einer 2012 in der
Revue Médicale Suisse erschienenen Publikation 1).
Wir danken der Redaktion dafür, dass wir Textteile
und die Abbildungen wiederverwenden durften.
26In Eu ron p Eale
26In Europa
27
auf Anraten des unabhängigen Überwa-
chungsorgans abgebrochen. Eine ergänzende
Auswertung konnte jedoch eine gewisse
Besserung in der schwachdosierten Gruppe
nachweisen, die Extensionsstudie konnte
damit wieder aufgenommen werden. Eine
neue multizentrische internationale Studie
begann 2013.
Die Ataluren-Studie illustriert bestens die
Schwierigkeiten, die man bei der Durchfüh –
rung von Studien bei seltenen Krankheiten
antrifft, sei es beim Einschluss einer genügend
grossen, vom genetischen und klinischen
Gesichtspunkt homogenen Zahl Patienten,
oder beim Festlegen von gültigen und repro –
duzierbaren Effizienzkriterien (outcome mea-
sures) bei diesen oft langsam progredienten
Krankheiten.
Jüngste Resultate bei der mdx-Maus zeigen,
dass ein neuer Wirkstoff (RTC13) eine dem
Ataluren überlegene read-through-Fähigkeit
besitzt
10 ).
Der Exon-Sprung: Ein Beispiel
genbasierter, persönlich
zugeschnittener Behandlung
W ie alle G ene is t jenes des D ys tr ophins dur ch
kodierende (Exone) und nicht-kodierende
(Introne) Teile zusammengesetzt. Nach der
Transkription von DNA in RNA enthält die pre-
mRNA sowohl Exone als auch Introne. Beim
anschliessenden Spleissen (splicing) werden
die Introne eliminiert und die 79 Exone des
Gens zu einer reifen m-RNA zusammengefügt
(Abb. 2A) . B ei der en Tr anslation in ein Eiweis s
wird die Nukleotidsequenz in Form von Basen –
tripletts (oder Codone) gelesen, wobei jedes
Basentriplett einer Aminosäure oder einem
das Ende der Translation anzeigenden Stop –
codon entspricht. Ein bestimmtes Exon ent –
hält nicht unbedingt eine Anzahl Nukleotide,
die einem Vielfachen von 3 entspricht: Gewis –
se Codone befinden sich halbwegs zwischen
zwei Exonen (Abb. 2A) und erst das Aneinan –
derreihen der Exone nach dem Spleis sen führt
zur korrekten Folge eines Vielfachen der Zahl
drei. Die Folgen einer Deletion werden ver –
schieden sein, je nachdem welches Exon
( o der E xong r upp e ) fehlt . Enthält das E xon mit
einer Deletion eine vollständige Codonzahl
(Vielfaches von drei), kann die Translation
ohne Leserasterverschiebung stattfinden,
man spricht von in-frame deletion . Das syn-
thetisierte Protein ist kürzer, kann aber funk –
tionell sein (Abb. 2C). Im Falle des Dystro –
Abbildung 2: Beispiel für die Behandlung einer Exon 50 -Deletion durch einen Exon 51-Sprung.
A: Dystrophin-Gen mit 79, das Protein kodierenden Exonen B: Dystrophin-Gen mit Deletion
des Exons 50 C: Dystrophin- Gen mit Deletion der Exone 50 und 51 D: Dystrophin-Gen mit
Deletion des Exons 50, AON-behandelt. Arg: Arginin; Ala: Alanin; Lys: Lysin; Glu: Glutamat;
Ser: Serin.
A)
B)
C)
D)
« »
26In Eu ron p Eale
26In Europa
28
phins führt dies zu einem weniger aus
–
geprägten klinischen Phänotyp, der Muskel –
dystrophie Typ Becker
6). Die MDD wird in 65 %
der Fälle durch Deletionen bedingt, die an
beiden Enden zur Bildung «unvollständiger»
Codone führen (out-of-frame deletion) . Dies
hat eine Verschiebung des Leserasters zur
Folge, die gelesenen Basentripletts entspre –
chen nicht mehr dem normalen Leseraster
des Gens. Dystrophin kann nicht normal
synthetisiert werden und wird beschleunigt
abgebaut, was zum schweren klinischen Bild
der MDD führt (Abb. 2B)
6).
Antisense- Oligonukleotide (AON) sind kurz –
kettige, synthetische Nukleinsäuren, die spe –
zifisch mit gewissen Zonen der pre-mRNA
hybridisieren können. Die AON können ein
sich am Rande einer Deletion befindendes
Exon, das den Leseraster infolge einer out-of-
frame Deletion verschiebt, «maskieren». Beim
Spleissen findet keine Translation dieses
dur ch ein sp ezi fisches AON maskier ten E xons
statt, es wird nicht in die reife m-RNA aufge –
nommen (Abb. 2D)
11 ).
Die ersten therapeutischen Versuche eines
Exon-Sprunges wurden mit AON durch –
geführt, die es erlauben, das Exon 51 zu
überspringen, eine Genregion, die oft durch
Deletionen betroffen wird. Verschiedene For –
schergruppen sind an der Entwicklung von
AON mit leicht unterschiedlicher biochemi –
scher Zusammensetzung beteiligt. 2011 wur –
den die Resultate zweier offener, nicht kont –
rollierter Phase II-Studien publiziert, die den
Exon-51-Sprung anwenden (durch subkutane
bzw. intravenöse Injektion)
12 ) , 13 ) . Beide Studi –
en b er ichten üb er eine dosis abhängige Zunah –
me der Dystrophin-Expression, ohne wesent –
liche Nebenwirkungen. Keine konnte jedoch
eine signifikante Verbesserung der motori –
schen Funktion nachweisen
12 ) , 13 ) . In einer
neuerlichen, kontrollierten und doppelblinden
Studie mit 12 Patienten, die verschieden hohe
Dosen Eteplirsen erhielten (ein AON, das ei –
nen Exon-51-Sprung verursacht), wurde nach
48 Wochen Behandlung (wöchentliche iv-In –
jektionen) eine Zunahme der Dystrophin-po –
sitiven Muskelfasern um 43–52 % nachgewie-
sen. Bei den behandelten Patienten wurde
eine Stabilisierung der motorischen Funktion
festgestellt
14 ). Eine Extensionsstudie zeigt,
dass diese Stabilisierung nach 96 Wochen
anhält, was bemerkenswert ist
15 ). Anderer –
seits wurden anfangs Oktober 2013 die sehr
enttäuschenden Resultate einer 186 Patien –
ten umfassenden, internationalen multizent -rischen Phase III-Studie mit Drisapersen (ein
weiteres, den Exon-51-Sprung benutzendes
AON) publiziert. Nach 48 Wochen Behandlung
durch Drisapersen subkutan konnte keinerlei
Unterschied der motorischen Funktion zwi
–
schen behandelter und Placebogruppe fest –
gestellt werden. Zudem wurde über erhebli –
che Nebenwirkungen an den Injektionsstellen
berichtet. Dieser Bericht stellt für die Familien
wie die involvierten Fachpersonen eine grosse
Enttäuschung dar. Es bedeutet jedoch nicht,
dass der Exon-Sprung bei der Behandlung der
MDD unwirksam ist, da AON andersartiger
biochemischer Zusammensetzung durchaus
wirksam sein können.
Obwohl diese ersten Versuche einen ent –
scheidenden Schritt in der Erforschung der
MDD darstellen, zeigen sie auch, dass noch
bedeutende Schwierigkeiten zu lösen sind.
Man stellt z. B. fest, dass verschiedene AON
ein verschiedenartiges Wirksamkeits- und
Nebenwirkungsprofil haben können, je nach –
dem, durch welches biochemische «Skelet»
sie tr ansp or tier t wer den und welches E xon sie
überbrücken. Zudem ist der in den Herzmus –
kelzellen erreichte AON-Spiegel derzeit noch
gering, während der Herzbefall bei diesen
Patienten die wichtigste Todesursache dar –
stellt. Auch muss die langfristige Toxizität
evaluiert werden.
Theoretisch könnte die Technik des Exon-
Sprungs bei 80 % der MDD -Mutationen ange –
wandt werden
17 ). Dies würde die Entwicklung
von zahlreichen, den verschiedenen Mutatio –
nen entsprechenden AON erfordern, was
Mehrkosten für die selteneren Mutationen
bedeutet. Zurzeit sind AON für das Exon-
Skipping 44, 45, 53, 52, 55 in präklinischer
Entwicklung oder in Phase I/II.
Schliesslich muss betont werden, dass man
mit den AON darauf zielt, eine Muskeldystro –
phie Duchenne in eine Muskeldystrophie Be –
cker überzuführen, und nicht, sie zu heilen.
Weitere Wege
in der MDD-Forschung
Die Techniken des Weiterlesens (read –
through) von non-sense- Mutationen und des
Exon-skippings stehen zwar im Mittelpunkt
des Interesses, andere Forschungswege be –
treffend MDD werden jedoch aktiv weiterver –
folgt. Pharmakologische Ansätze, Genthera –
pie durch Verabreichung eines Dystrophins
kleineren Umfangs mit Hilfe eines viralen Vektors oder Zelltherapien sind weiterhin
aktuell, obwohl die betreffenden Studien
weniger fortgeschritten sind
18) , 19) .
Hoffnung für die Behandlung der
spinalen Muskelatrophie (SMA)
Die SMA stellt eine Gruppe neurodegenerati
–
ver Krankheiten dar, die sich durch den Befall
des unteren Motoneurons kennzeichnen
20 ).
Wir werden hier nur die häufigste Form be –
rücksichtigen, die autosomal rezessiv vererbt
wird, auf dem Verlust des Survival Motor
Neuron (SMN1) beruht
21 ), und 1/6000–10 000
Neugeborene trifft 22). Es handelt sich in B ezug
auf kindliche Mortalität um die häufigste ge –
netische Krankheit
23 ).
Die an das SMN1-Gen gebundene SMA weist
ein sehr breites klinisches Spektrum auf
24 ). Die
häufigste Form ist auch die schwerste, es
handelt sich um die SMA Typ 1 oder M.
Werdnig-Hoffmann. Die Kinder sind vor dem
Alter von 6 Monaten symptomatisch und lei –
den an ausgeprägter Muskelhypotonie, pro –
gredienter Muskelschwäche und Ernährungs –
schwierigkeiten. Sie erlernen nie sitzen
Stellung. Die Prognose ist ungünstig, der Tod
er folg t vor dem A lter von 2 Jahr en dur ch Atem –
insuffizienz. Die mittelschwere Form (Typ 2)
tr it t im A llgemeinen z w ischen dem A lter von 6
und 18 Monaten auf und zeichnet sich durch
motorischen Entwicklungsrückstand und Mus –
kelschwäche aus , die an den unter en E x tr emi –
täten ausgeprägter ist. Diese Patienten lernen
zwar sitzen, jedoch nie selbständig gehen. Die
Muskelschwäche schreitet nur langsam fort
(oft schubweise), es treten Kontrakturen, eine
Skoliose und später eine r espir ator ische Insu f –
fi zienz au f. D er Ty p 3 ( M. Kugelb er g – Welander)
w ir d nach dem A lter von 18 Monaten manifes t .
Diese Patienten erlernen autonomes Gehen,
das schon im Kindesalter, meist aber erst im
Erwachsenenalter wieder verloren geht. Atem –
störungen sind seltener.
Das Gen SMN1 kodiert ein SMN genanntes,
für das Überleben des unteren Motoneurons
essentielles Protein
21 ). Es ist am mRNA-Stoff –
wechsel beteiligt, insbesondere am splicing 25).
Physiologisch hängt die Integrität der Muskel –
fasern von der Innervierung durch die Moto –
neuronen ab. Degenerieren diese, kommt es
zur Amyotrophie und Muskelschwäche.
Wie erklärt man das breite Spektrum an
Schweregraden der SMA? Die Krankheit wird
durch Mutationen auf den zwei Allelen des
26In Eu ron p Eale
26In Europa
29
Gens SMN1 (autosomal rezessiv) bedingt 21 ).
Nun besitzt der Mensch meist ein zweites
G en SMN , SMN2 genannt , wob ei die Z ahl der
Kopien von einem Individuum zum anderen
variiert
21 ). Die SMN2-Sequenz ist jener des
SMN1 fast identisch: die beiden Gene unter –
scheiden sich nur durch 5 Nukleotide. Dieser
Unterschied hat ein unterschiedliches Splei –
ssen des Exons 7 zur Folge
26). Meist enthält
das ausgehend von SMN2 synthetisierte
Protein SMN dieses Exon nicht, ist deshalb
unstabil und wird beschleunigt abgebaut
27).
Während 5–10 % der gesunden Bevölkerung
keine Kopie des Gens SMN2 besit zen, haben
alle Patienten mit einer SMA 1–5 Kopien ; das
Fehlen von SMN1 und SMN2 ist wahrschein –
lich mit dem Leben nicht vereinbar
28 ). Je hö –
her die Anzahl Kopien des Gens SMN2 bei
einem Patienten ist, desto grösser die Syn –
these an Exon 7 enthaltendem Protein
SMN
29). Die Schwere der Krankheit hängt
deshalb im Wesentlichen von der Anzahl Ko –
pien des G ens SMN2 ab
29). B ei 1–2 Kopien ist
die Synthese eines vollständigen Proteins
SMN gering, der Phänotyp damit ausgeprägt
( SM A Ty p 1) , währ end das Vor handensein von
4–5 Kopien dem leichtesten Phänotyp ent –
spricht (Typ 3). Diese Regel trifft jedoch bei
einer nicht zu vernachlässigenden Anzahl
Patienten nicht zu , was die B e deutung weite –
rer, genetischer oder Umweltfaktoren unter –
streicht, die das Krankheitsbild verändern
können
20 ).
Obwohl eine optimale Betreuung Lebensqua –
lität und -erwartung dieser Patienten deutlich
ver b es ser n kann, ver bleibt die SMA heut zut a –
ge unheilbar
24 ). Ein sehr vielversprechender
therapeutischer Ansatz besteht in der Modifi –
zierung des splicing der mRNA des SMN2-
G ens mit Hilfe eines AON , damit das fehlende
Exon 7 eingliedert und ein vollständiges Ei –
weiss synthetisiert wird
30). Es handelt sich
dabei nicht um eine eigentliche Gentherapie,
sonder n eher um «RNA – Chir ur gie». Nach meh –
reren überzeugenden Mausversuchen wurden
vor kurzem die Resultate einer Phase I-Studie
am Menschen veröffentlicht
31 ). Eine einmalige
intrathekale Dosis (1–9 mg) wurde 28
2–14-jährigen Patienten mit einer SMA Typ 2
oder 3 verabreicht. Die Injektionen wurden für
alle Dosierungen gut vertragen und eine Ver –
besserung der motorischen Funktion konnte
in der Gruppe mit der höchsten Dosis beob –
achtet werden. Phase Ib/IIa und Phase II-
Studien sind der zeit im G ange und eine Phase
III-Studie zum Wirksamkeitsnachweis ist für
2014 geplant. Zahlreiche weitere pharmakologische Sub
–
stanzen wurden bisher auf ihre Wirksamkeit
b ei der SMA gepr ü f t . B ei keiner konnte je do ch
in kontrollierten randomisierten Studien ein
solcher Nachweis erbracht werden (Kreatin,
Phenylbutirat, Gabapentin, thyreotropes Hor –
mon, Hydroxycarbamid, Valproat/Acetyl-L-
Karnitin, Salbutamol)
32 ) , 3 3 ) . Mehrere therapeu –
tische Studien sind noch im Gange. So werden
die Resultate einer Phase III-Studie mit Ole –
soxim, einem neuroprotektorischen Wirkstoff,
für 2014 erwartet (Mitteilung des Auftragge –
bers der Studie).
Wichtige Fortschritte wurden auch bei der
Gentherapie erzielt, die darauf zielt, das de –
fekte SMN1- Gen mit Hilfe eines viralen Vek –
tors vom Typ AAV (Adeno Associated Virus)
durch ein therapeutisches Gen zu ersetzen
34).
Nach Validierung dieses Vorgehens am Maus –
modell wird durch das Nationwide Children’s
Hospital in Columbus (USA) eine Phase I-
Studie für anfangs 2014 geplant (persönliche
Mitteilung). Die Studie soll Sicherheit und
Toleranz der intravenösen Verabreichung ver –
schiedener Dosierungen von SMN1-Gen
tr ansp or tier enden A AV b ei SMA Ty p 1- Patien –
ten prüfen.
Schlussfolgerung
Bei der Behandlung der Muskeldystrophie
Duchenne und der spinalen Muskelatrophie
wurden entscheidende Fortschritte erreicht.
Das Erscheinen der ersten therapeutischen
Studien und deren teils positive Resultate
stellen für die Patienten, ihre Familien und alle,
die sich wissenschaftlich mit den neuromus –
kulären Krankheiten befassen, ein bedeuten –
des Ereignis dar. Diese Studien haben aber
auch eine Vielzahl praktischer Probleme auf –
gezeigt. Nebst den technischen Schwierigkei –
ten bei der Verabreichung eines Wirkstoffes,
der die gesamte Körpermuskulatur oder, im
Falle der SMA, die Motoneuronen erreichen
soll, sehen sich die klinischen Studien auch
methodologischen Schwierigkeiten gegen –
üb er. Das Er f as sen einer nicht nur in B ezug au f
ihre genetische Mutation, sondern auch in
Bezug auf klinischen Verlauf homo genen Pati-
entenpopulation ist komplex. Die Definition
eines validierten und reproduzierbaren Wirk –
samkeitsnachweises (outcome measures) ist
bei langsam progredienten Krankheiten eben –
falls problematisch. Schliesslich hat die Betei –
ligung an therapeutischen und eventuellen
Extensionsstudien erhebliche psychologische
Auswirkungen auf Patienten und Familie. Die Auftraggeber der Studien müssen dem unbe
–
dingt Rechnung tragen, insbesondere wenn
die Studie nicht die erwarteten positiven Re –
sultate erbringt.
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Korrespondenzadresse
Dr C. Bloetzer
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Die Autoren haben keine finanzielle Unter –
stützung und keine anderen Interessenkon –
flikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag
deklariert.
26In Eu ron p Eale
26In Europa
Weitere Informationen
Autoren/Autorinnen
Dr. Clemens Bloetzer ,
Consultation des maladies neuromusculaires, Unité de Neuropédiatrie et de Neuroréhabilitation Pédiatrique, DMCP (CHUV) P. Y. Jeannet