Les maladies rares concernent dans leur ensemble 30 millions de patients en Europe. Elles suscitent un intérêt croissant parmi les scientifiques, les politiques et depuis peu les firmes pharmaceutiques. Des progrès majeurs ont été réalisés dans la compréhension de leurs bases génétiques et cellulaires, permettant le développement de stratégies
26
Introduction
Les maladies rares concernent dans leur en-
semble 30 millions de patients en Europe\b
Elles suscitent un intérêt croissant parmi les
scientifiques, les politiques et depuis peu les
firmes pharmaceutiques\b Des progrès ma –
jeurs ont été réalisés dans la compréhension
de leurs bases génétiques et cellulaires, per –
mettant le développement de stratégies
thérapeutiques qui ont abouti pour certaines
à des thérapies efficaces (maladies lysoso –
miales) ou aux premiers essais cliniques\b
La Dystrophie Musculaire de Duchenne
(DMD) et l’Amyotrophie Spinale (SMA) sont
des maladies neuromusculaires génétiques
progressives qui se manifestent le plus sou –
vent dans la petite enfance\b S’il n’existe pas
de traitement curatif à l’heure actuelle, plu –
sieurs stratégies thérapeutiques promet –
teuses sont en cours de développement pour
ces deux pathologies et les premiers résultats
d’essais thérapeutiques ont été publiés ré –
cemment\b Plusieurs grandes firmes pharma –
ceutiques ont investi des moyens importants
dans ces essais\b
Dans cette revue, nous présentons quelques-
unes de ces approches thérapeutiques et
puisqu’elles sont basées sur les gènes, nous
ferons un bref rappel de leurs bases géné –
tique\b
Translecture des codons
stop avec l’ataluren ( P T C124 ) :
une illustration de la complexité
de conduire un essai clinique
pour une maladie rare
La DMD est une myopathie progressive liée
au chromosome X qui atteint un garçon nou –
veau-né sur 3500
2)\b Elle résulte d’une muta -tion dans le gène de la dystrophine, protéine
sous-membranaire essentielle pour l’intégrité
structurelle de la fibre musculaire
( fi g . 1)
3)\b
Son absence rend les fibres vulnérables au
stress mécanique
4)\b La maladie se manifeste
généralement par un léger retard dans les
acquisitions motrices, elle est parfois asso –
ciée à un retard de langage\b Les CK sont
élevés jusqu’à 100 fois la norme et ceci dès
la naissance\b L’âge moyen du diagnostic est
d’environ cinq ans\b Après une phase de sta –
bilité, la faiblesse musculaire progressive
aboutit à la perte de la marche entre dix et
douze ans, suivie d’une insuffisance car –
diaque et respiratoire\b Si la DMD reste incu –
rable, l’introduction précoce de stéroïdes
oraux et une prise en charge cardiorespira –
toire optimale permettent d’améliorer la
qualité et l’espérance de vie
2) , 5) \b Une survie
au delà de l’âge de 30 ans n’est plus excep –
tionnelle\b
D’un point de vue génétique, près de 65 % des
patients présentent une délétion, 5–15 % une
duplication et les 30 % restants des mutations
ponctuelles\b Environ la moitié de ces der –
nières sont des mutations non-sens
6)\b Il s ’agit
de mutations qui entrainent un codon stop interrompant prématurément la transcription
de l’ARN (acide ribonucléique) en protéine\b Il
en résulte une dystrophine tronquée, rapide
–
ment dégradée\b
Il est connu de longue date que certaines
molécules permettent aux ribosomes d’igno –
rer sélectivement les codons stop prématurés
issus de mutations non-sens\b Ceci aboutit à
la traduction complète de l’ARN en protéine
fonctionnelle: on parle alors de translecture
(read-through) de co dons s top\b Les aminogly –
cosides ont cette propriété mais les essais
cliniques avec la gentamicine dans la DMD
n’ont pas montré d’efficacité et ont suscité
des craintes de toxicité
7)\b
L’ataluren ( P T C124 ) a été identi fié comme une
molécule permettant aux ribosomes d’ignorer
exclusivement les codons stop prématurés\b
L’expression de dystrophine fonctionnelle
après administration d’ataluren a pu être dé –
montr ée chez la sour is m d x , mo dèle mur in de
la DMD
8)\b Après des premiers essais encoura –
geants chez l’homme, une étude de phase IIb
en double aveugle a été réalisée chez 174
patients avec comme objectif primaire de
comparer l’évolution de la distance parcourue
en marchant six minutes après 48 semaines
de traitement\b Compte tenu de la rareté de la
maladie, l’étude s’est déroulée dans 37
centres de onze pays différents avec des pa –
tients présentant une variabilité dans leur
degré d’atteinte, compliquant ainsi l’interpré –
tation des résultats
9)\b Les premières analyses
n’ayant pas démontré de bénéfice significatif,
l’étude d’extension dans laquelle tous les
patient s recevaient le P TC124 a été inter rom –
Avancées dans les essais thérapeutiques
dans la dystrophie musculaire de Duchenne
et l’amyotrophie spinale\b
C\b Bloetzer et PY\b Jeannet, Lausanne
* Cet ar ticle se base en par tie sur une publication
parue dans la Revue Médicale Suisse en 2012 1).
Nous remercions sa rédaction de nous avoir auto –
risés à reprendre une partie du texte et des figures.
Figure 1: Complexe associé à la dystrophine ( www\bumd\bbe)\b
26 Lesmeeea6Leleeesdir
26 Lesm6ald6asmair
27
pue sur avis du comité de surveillance indé-
pendant\b Des analyses complémentaires ont
toutefois montré une tendance à l’améliora –
tion dans le bras faible dose et l’étude d’ex –
tension a pu reprendre\b Une nouvelle étude
multicentrique internationale a débuté en été
2013 \b
L’étude de l’ataluren illustre parfaitement les
difficultés rencontrée lorsqu’on conduit un
essai pour une maladie rare, que ce soit dans
le recrutement d’un nombre suffisant de pa –
tients, homogènes à la fois d’un point de vue
génétique et clinique, ou encore dans la défi –
nition de mesures d’efficacité (outcome mea-
sures) valides et reproductibles pour des
maladies souvent lentement progressives\b
Très récemment, des résultats chez la souris
mdx ont démontré qu’un nouvel agent (RTC13)
possède une capacité de translecture supé –
rieure à l’ataluren
10 )\b
\be saut d’exon: un exemple de
médecine personnalisée basée
sur le gène
Comme tous les gènes, celui de la dystro –
phine est composé de parties codantes
(exons) et de parties non codantes (introns)\b
Suite à la transcription de l’ADN en ARN,
l’ARN prémessager contient à la fois les in –
trons et les exons\b Le processus d’excision-
épissage (splicing) permet l’élimination des
introns, puis le raccordement des 79 exons
du gène en un ARN messager mature (figure
2A) \b Lors de la traduction de ce dernier en
protéine, la séquence des nucléotides est lue
sous forme de triplet (ou codon), chaque tri –
plet correspondant à un acide aminé donné
ou à un codon stop signalant la fin de la tra –
duction\b Un exon donné ne contient pas né –
cessairement un nombre de nucléotides cor –
respondant à un multiple de trois: certains
codons sont «à cheval» entre deux exons (fi-
gure 2A) et c’est la mise bout à bout des
exons suite à l’épissage qui permet d’établir
la sucession correcte de multiples de trois\b
Les conséquences d’une délétion seront très
différentes selon quel exon (ou groupe d’exon)
manque\b Si l’exon délété contient un nombre
complet de codons (multiple de trois), la tra –
duction pourra se faire sans décalage de la
séquence de lecture, on parle d’une délétion
en phase (in-frame deletion) \b La protéine
produite sera plus courte mais elle pourra
être fonctionnelle (figure 2C)\b Dans le cas de
la dystrophine, le phénotype clinique est alors
Figure 2: Exemple de thérapie d’une délétion de l’exon 50 par le saut de l’exon 51 A: Gène de la
dystrophine contenant 79 exons codant pour la protéine B: Gène de la dystrophine avec une
délétion de l’exon 50 C: Gène de la dystrophine avec une délétion des exons 50 et 51 D: Gène
de la dystrophine avec une délétion de l’exon 50 traité par AON (oligonucléotides «antisens»)\b
Arg: arginine; Ala: alanine; Lys: lysine; Glu: glutamate; Ser: sérine\b
A)
B)
C)
D)
26 Lesmeeea6Leleesdir
26 Lesm6ald6asmair
28
moins sévère : on parle de dystrophie muscu-
laire de type Becker 6)\b La DMD est causée
dans 65 % des cas par des délétions qui ne
sont pas en phase (out-of-frame deletions),
c’est-à- dire, des délétions d’exons qui se
terminent ou commencent par des codons
«incomplets»\b Ces délétions décalent la sé –
quence normale de lecture puisque les tri –
plets qui seront lus ne correspondent plus à
la séquence normale du gène\b La dystrophine
ne pourra pas être produite normalement et
sera rapidement dégradée engendrant une
atteinte clinique sévère: la DMD (figure 2B)
6)\b
Les oligonucléotides «antisens» (AON) sont de
courtes séquences d’acides nucléiques syn –
thétiques capables de s’hybrider spécifique –
ment ave c cer t aines r égions des ARN pr émes –
sagers\b Les AON peuvent être utilisés pour
«masquer» un exon qui borde une délétion et
dont la présence décale la séquence de lec –
ture suite à une délétion out-of-frame\b Lors de
l’excision-épissage, cet exon ainsi masqué par
un AON ave c une sé quence sp é ci fi que ne ser a
pas transcrit, il sera éliminé de l’ARN messa –
ger mature (figure 2D)
11 )\b
Les premiers essais thérapeutiques de saut
d’exon ont été faits avec des AON permettant
de sauter l’exon 51 puisqu’il s’agit là d’une
région du gène dans laquelle les délétions
sont fréquentes\b Différents groupes de re –
cherche développent des AON de compos –
tion biochimique légèrement différente\b Les
r ésult at s de deu x es s ais ou ver t s , non contr ô –
lés, de phase II, utilisant des AON pour le
saut de l’exon 51, avec des injections sous-
cutanées pour l’un et intra-veineuse pour
l ’autr e, ont été publiés en 2011
12 ) , 13 ) \b C es deu x
études rapportent une augmentation de
l’expression de la dystrophine de manière
dose-dépendante, sans effet secondaire
grave\b Aucune des deux études n’a toutefois
pu démontrer une amélioration significative
de la fonction motrice
12 ) , 13 ) \b Plus récemment ,
une étude contrôlée en double aveugle por –
tant sur 12 patients recevant différentes
doses d’eteplirsen (type d’AON entrainant le
saut de l’exon 51) a montré une augmentation
des fibres musculaires dystrophine-positives
entre 43 et 52 % après 48 semaines de trai –
tement (injections iv hebdomadaires)\b Les
patients traités montraient une stabilisation
de leur fonction motrice
14 )\b Une étude d’ex –
tension montre qu’à 96 semaines de traite –
ment cette stabilisation se maintient, ce qui
est tout à fait remarquable
15 )\b Toutefois, les
résultats décevant d’une grande étude mul -ticentrique internationale contrôlée en
double aveugle de phase III utilisant le drisa
–
persen (un autre type d’AON entrainant le
saut de l’exon 51), portant sur 186 patients,
viennent également d’être rapporté début
octobre 2013
16 )\b Après 48 semaines de trai –
tement par injection s\bc\b de drisapersen,
aucune différence significative de la fonction
motrice entre le groupe placébo et le groupe
traité n’a été observée\b De plus, des effets
secondaires importants ont été rapportés au
niveau des sites d’injection\b L’annonce de ce
résultat est une grande déception, tant pour
les familles que pour les professionnels impli –
qués dans la prise en charge de ces enfants\b
Cela ne signifie toutefois pas que le saut
d’exon est inefficace dans la DMD, puisqu’il
est probable que des AON de composition
biochimique différente puis sent avoir une
efficacité plus importante\b
Bien que ces premiers essais représentent
une étape cruciale pour la recherche dans la
maladie de Duchenne, ils démontrent égale –
ment que des difficultés majeures restent à
résoudre\b Ainsi, on constate que différents
AON peuvent avoir une efficacité et un profil
d’effets secondaires variables, notamment
selon le ‘squelette’ biochimique qui les trans –
portent et vraisemblablement également se –
lon l’exon sauté\b D’autre part, le taux d’AON
atteignant les cellules cardiaques est actuel –
lement faible, alors que la cardiopathie est une
cause de mortalité majeure chez ces patients\b
De plus, le risque de toxicité à long terme
reste à évaluer\b En théorie, la technique du
saut d’exons pourrait être appliqué à près de
80 % des mutations dans la DMD
17 )\b Ceci né –
cessiterait le développement de multiples
AON différentes correspondant aux diffé –
rentes mutations, impliquant un surplus de
coût pour le développement des mutations les
moins fréquentes\b Actuellement des AON pour
le saut des exons 44, 45, 53, 52, 55 sont en
phase de dévelopement préclinique ou en
p h a s e I/I I \b
En fin de compte, il faut insister sur le fait
qu’avec les AON on vise à transformer une
maladie de Duchenne en une maladie de
B e cker de sévér ité moindr e, et non à guér ir la
maladie\b
\bes autres avenues de recherche
dans la DMD
Si les techniques de translecture de mutation
non-sens et de saut d’exon font beaucoup
parler d’elles, d’autres avenues de recherche continuent à être explorées très activement
dans la DMD\b Ainsi, des approches pharmaco
–
logiques, de thérapie génique par l’administra –
tion d ’une dystrophine de t aille r é duite à l ’aide
d’un vecteur viral ou encore des thérapies
cellulaires restent d’actualité, bien que moins
avancées du point de vue des essais
18) , 19) \b
Un espoir pour le traitement de
l’ Amyotrophie Spinale (SMA)
La SMA est un groupe de maladies neurodé –
génératives caractérisées par une atteinte du
motoneurone inférieur
20 )\b Nous n’aborderons
ici que la forme la plus fréquente, qui a un
mode d’hérédité autosomique récessif et qui
est due à la perte de la fonction du gène Sur-
vival Motor Neuron 1 (SMN1)
21 )\b Elle touche
environ 1 nouveau-né sur 6000 à 10000 22)\b Il
s’agit de l’affection génétique la plus impor –
tante en termes de mortalité infantile
23 )\b
La SMA liée au gène SMN1 a un spectre de
sévérité clinique très large
24 )\b L a for me la plus
fréquente est aussi la plus grave, il s’agit de
la SMA de t y p e 1 ou maladie de Wer dnig – Hof f –
man\b Les enfants sont symptomatiques avant
l’âge de six mois et se présentent avec une
importante hypotonie, une faiblesse muscu –
laire progressive et des difficultés alimen –
taires\b Ils n’acquièrent jamais la position as –
sise\b Le pronostic est sévère avec un décès
du à une insu f fis ance r espir atoir e inter venant
avant l’âge de deux ans\b La forme intermé –
diaire (type 2) se présente généralement
entr e 6 et 18 mois ave c un r et ar d du dévelop –
pement moteur et une faiblesse qui est plus
prononcée aux membres inférieurs\b Ces pa –
tients acquièrent la position assise mais ja –
mais la marche indépendante\b La faiblesse
n’est que lentement progressive (souvent par
paliers), puis apparaissent des contractures,
une scoliose et plus tardivement une insuffi –
sance respiratoire\b Le type 3 (maladie de
Kugelberg-Welander) se présente après 18
mois et ces patients acquièrent la marche
autonome\b Ils peuvent la perdre encore à l’âge
pédiatrique, mais souvent seulement à l’âge
adulte\b Les troubles respiratoires sont moins
fréquents\b
Le gène SMN1 code pour une protéine appe –
lée SMN , essentielle pour la survie du moto –
neurone inférieur
21 )\b Elle est impliquée dans le
métabolisme des ARN messagers, notam –
ment dans leur épissage
25)\b Physiologique –
ment l’intégrité des fibres musculaires dé –
pend de l’innervation des motoneurones\b La
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26 Lesm6ald6asmair
29
dégénérescence de ces derniers engendre
une amyotrophie et une faiblesse\b
C omment ex plique – t- on le sp e ctr e de sévér ité
dans la SMA? La maladie est causée par la
présence de mutations sur les 2 allèles du
gène SMN1 (autosomal récessif)
21 )\b Il s’avère
que l’être humain possède généralement un
deuxième gène SMN, nommé SMN2, et dont
le nombr e de copies var ie selon les indi v idus
21 )\b
La séquence de SMN2 est presque identique
à celle de SMN1: les 2 gènes ne diffèrent que
de 5 nucléotides\b Cette différence a comme
consé quence de mo di fier l ’épis s age de l ’exon
7
26)\b Le plus souvent la protéine SMN trans –
crite à partir de SMN2 ne contient pas cet
exon et elle est dès lors instable et rapide –
ment dégradée
27)\b Le gène SMN2 produit
malgré tout une petite quantité de protéine
contenant l’exon 7, aboutissant à une protéine
fonctionnelle
27)\b Alors que 5–10 % de la popu-
lation saine n’ont aucune copie du gène
SMN2, tous les patients atteints de SMA ont
de 1 à 5 copies, l’absence de SMN1 et SMN2
n’étant vraisemblablement pas viable
28 )\b Plus
le nombre de copies du gène SMN2 est élevé
chez un patient, plus la production de pro –
téine SMN contenant l’exon 7 est impor –
tante
29)\b La sévérité de la maladie dépend
donc essentiellement du nombre de copies du
gène SMN2
29)\b 1 à 2 copies aboutissent à la
production d’une faible quantité de protéine
SMN complète et donc à un phénotype sévère
(SMA type 1), la présence de 4 à 5 copies
correspondant à un phénotype moins sévère
(type 3)\b Cette règle n’est toutefois pas res –
pectée dans un nombre non négligeable de
patients, soulignant l’importance d’autres
facteurs modificateurs de la maladie, à la fois
génétiques et environnementaux
20 )\b
Bien qu’une prise en charge optimale per –
mette d’améliorer considérablement la qua –
lité et l’espérance de vie de ces patients, la
SMA r este incur able à l ’heur e actuelle
24 )\b Une
des approches thérapeutiques les plus pro –
metteuse vise à modifier l’épissage de l’ARN
messager du gène SMN2 à l’aide d’un AON,
ceci afin qu’il intègre à nouveau l’exon 7 man –
quant et pro duise une protéine complète
30)\b Il
ne s’agit-là pas à proprement parler de théra –
pie génique, mais plutôt de ‹chirurgie de
l’ARN›\b Après plusieurs essais concluant sur
le modèle murin, les résultats d’un essai de
phase I chez l’être humain viennent d’être
communiqués
31 )\b Une dose intrathécale
unique à posologie variable (1 à 9 mg) a été
administrée à 28 patients âgés de 2 à 14 ans at teint s d ’une SMA de t y p e II ou III\b C es inje c
–
tions ont été bien tolérées à toutes les poso –
logies et une amélioration de la fonction mo –
trice a pu être observée dans le groupe
recevant la posologie la plus importante\b Des
essais de phase Ib/IIa et de phase II sont
actuellement en cours et une étude d’effica –
cité de phase III est prévue pour 2014\b
De nombreux autres agents pharmacolo –
giques ont été évalués jusqu’à présent dans
la SMA, mais aucun d’entre eux n’a démontré
d’efficacité dans des essais randomisés
contrôlés (créatine, phénylbutyrate, gabapen –
tine, hormone thyréotrope, hydroxyurée, val –
proate/acétyl-L-carnitine, salbutamol)
32) , 33 ) \b
Plusieurs essais thérapeutiques sont toutefois
encor e en cour s\b A insi, les r ésult at s d ’un es sai
de phase III sur l’olesoxime, un agent neuro –
protecteur, sont attendus pour 2014 (commu –
nication du promoteur)\b
D es avancé es imp or t antes ont également été
effectuées dans la thérapie génique qui vise
à remplacer à l’aide d’un vecteur viral type
AAV (Adeno Associated Virus) le gène SMN1
défectueux par un gène thérapeutique
34)\b
A pr ès la validation de ce pr o cé dé sur le mo del
murin, le début d’un essai de phase I vient
d’être annoncé pour début 2014 par le Na –
tionwide Children’s Hospital de Columbus
(USA) (communication personnelle)\b Cet es –
sai évaluera la sécurité et la tolérance de
l’administration en intraveineux de différentes
doses d’un virus AAV transportant le gène
SMN1 chez des enfants atteints d’une SMA de
type 1\b
Conclusion
Des avancées cruciales ont été réalisées dans
le tr aitement de la maladie de D uchenne et de
l’Amyotrophie spinale\b L’avènement des pre –
miers essais thérapeutiques et leurs résultats
encourageants sont un événement majeur
pour les patients, leur famille et pour l’en –
semble de la communauté scientifique qui se
préoccupe des maladies neuromusculaires\b
Une multitude de problèmes pratiques ont
toutefois surgi lors de ces essais\b Au- delà de
la complexité technique d’administrer un
agent thérapeutique qui puisse atteindre
l’ensemble de la musculature du corps ou les
motoneurones dans le cas de la SMA, les es –
s ais cliniques se conf r ontent également à des
difficultés méthodologiques\b Le recrutement
d’un nombre suffisant de patients homogènes
non seulement du p oint de v ue du t y p e de leur mutation génétique mais aussi de la sévérité
de leur atteinte clinique est complexe\b La
définition de mesures d’efficacité
(outcome
measures) valides et reproductibles est éga –
lement problématique puisqu’il s’agit de mala –
dies lentement progressives\b Enfin, la partici –
pation aux essais thérapeutiques et aux
éventuelles études d’extensions a un impact
psychologique considérable sur les patients
et leur famille\b Les promoteurs doivent impé –
rativement en tenir compte, en particulier
lorsque les essais n’apportent pas les résul –
tats positifs attendus\b
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nancier ou autre conflit d’intérêt n’est lié à
cet article.
Correspondance
Dr C\b Bloetzer
Consultation des maladies
neuromusculaires
Unité de Neuropédiatrie et de
Neuroréhabilitation Pédiatrique
DMCP
CHUV
1011 Lausanne
Clemens\bBloetzer@chuv\bch
26 Lesmeeea6Leleeesdir
26 Lesm6ald6asmair
Informations complémentaires
Auteurs
Dr. Clemens Bloetzer , Consultation des maladies neuromusculaires, Unité de Neuropédiatrie et de Neuroréhabilitation Pédiatrique, DMCP (CHUV) P. Y. Jeannet