Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD) ist inzwischen die häufigste Ursache für eine chronische Lebererkrankung bei Kindern und Jugendlichen in industrialisierten Nationen geworden. Das Spektrum dieser chronischen Hepatopathie erstreckt sich von einer einfachen hepatozytären Akkumulation von Fett (einfache Lebersteatose) bis zu einem inflammatorischen Zustand, welcher sich weiter zu einer Fibrose entwickeln kann (non-alcoholic steatohepatitis, NASH). Die Differenzierung der verschiedenen Ausprägungen der Fettlebererkrankung hat eine prognostische Bedeutung. Die NAFLD wird als Lebermanifestation des metabolischen Syndroms verstanden und zeigt eine starke Assoziation zur Adipositas. Epidemiologische Daten, welche auf nichtinvasiven Tests basieren, zeigen, dass ca. 3– 10 % aller Kinder und Jugendlichen in industrialisierten Ländern von einer NAFLD betroffen sind. Bei adipösen Kindern kann diese Prävalenz deutlich höher liegen (bis zu 80 % in gewissen Ethnien).
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Übersicht
Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung
(non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD) ist
inzwischen die häufigste Ursache für eine
chronische Lebererkrankung bei Kindern und
Jugendlichen in industrialisierten Nationen
geworden. Das Spektrum dieser chronischen
Hepatopathie erstreckt sich von einer einfa-
chen hepatozytären Akkumulation von Fett
(einfache Lebersteatose) bis zu einem in –
flammatorischen Zustand, welcher sich weiter
zu einer Fibrose entwickeln kann (non-alco –
holic steatohepatitis, NASH). Die Differenzie –
rung der verschiedenen Ausprägungen der
Fettlebererkrankung hat eine prognostische
Bedeutung.
Die NAFLD wird als Lebermanifestation des
metabolischen Syndroms verstanden und
zeigt eine starke Assoziation zur Adipositas.
Epidemiologische Daten, welche auf nicht-
invasiven Tests basieren, zeigen, dass ca. 3–
10 % aller Kinder und Jugendlichen in industri –
alisierten Ländern von einer NAFLD betroffen
sind. Bei adipösen Kindern kann diese Präva –
lenz deutlich höher liegen (bis zu 80 % in ge-
wissen Ethnien).
Wann muss eine NAFLD
vermutet werden?
Au fg r und der s t ar ken A s soziation von Adip o –
sitas und Fettlebererkrankung muss bei
Kindern und Jugendlichen mit erhöhtem BMI
(P > 90 %) immer an eine NAFLD gedacht und
entsprechend gesucht werden. Die Adiposi –
tas-Arbeitsgruppe der Schweizerischen Ge –
sellschaft für Pädiatrie empfiehlt als Basis –
diagnostik die Bestimmung der Alanin Am-
ino
transferase (ALT) und die Abdomenso –
nographie nur bei zusätzlichem Verdacht
auf eine NAFLD. Grundsätzlich gehört die
NAFLD in die Differentialdiagnose jeder
chronischen Transaminasenerhöhung bzw.
sonographisch festgestellten Hyperechoge –
nität der Leber, da ca. 10–20 % der Patienten
mit einer NAFLD normalgewichtig sind.
Umgekehrt ist darauf hinzuweisen, dass normale Transaminasen eine NAFLD nicht
ausschliessen!
Anamnese, klinischer Status
und Basislabor
Die meisten Kinder mit einer NAFLD sind
beschwerdefrei. Einige Patienten erwähnen
Müdigkeit, Unwohlsein oder unspezifische
Bauchschmerzen (z. T. im rechten Ober –
bauch), Symptome, die unspezifisch sind und
häufig bei Jugendlichen vorkommen. Eine
Hepatomegalie wird bei fast der Hälfte der
Patienten beschrieben, lässt sich beim adipö –
sen Kind aber schlecht palpieren. In der klini –
schen Untersuchung deutet eine Acanthosis
nigricans auf eine Hyperinsulinämie und wird
bei ca. 30–50 % der Kinder mit Biopsie-gesi –
cher ter NAFLD gef unden. Die v is zer ale Adip o –
sitas korreliert stark mit dem Grad der Insu –
linresistenz und als indirekter Marker besteht
eine Zunahme des Taillenumfangs, welcher
einfach zu erheben ist. Hierzu existieren alter -sentsprechende Perzentilen. Hingegen wird
die Messung des Verhältnisses von Taillen-
zum Hüftumfang (Waist-to -Hip -Ratio) bei Kin
–
dern nicht empfohlen, da sich eine schlechte
Korrelation mit Körperfettmessungen mittels
DEXA gezeigt hat.
Im klinischen Alltag wird die Diagnose der
NAFLD in der Regel bei leicht erhöhte «Lebe –
renzyme» (v. a. Transaminasen) und/oder bei
einer Hyperechogenität des Lebergewebes im
Ultraschall vermutet. Die Sensitivität der ALT
ist tief; in verschiedenen Studien wurde eine
Sensitivität von nur etwa 50 % beschrieben.
Ebenso korreliert die Höhe der Transaminasen
schlecht mit der Schwere der histologischen
Veränderungen (einfache Steatose bzw. He –
patitis/Fibrose). Eine Erhöhung der Glutamyl –
transferase (GGT) gilt als Risikofaktor für eine
for t geschr it tene F ibr ose der NAFLD o der eine
andere Ätiologie der Lebersteatose (Cholan –
giopathie).
Der Hyperinsulinismus als Folge der Insulin –
resistenz gilt als wichtigster pathogenetischer
Faktor für die Entstehung einer NAFLD und
dementsprechend findet sich häufig eine Er –
höhung des Nüchterninsulins bzw. eine ge –
störte Glukosetoleranz. Beim adipösen Ju –
gendlichen lässt sich häufig eine Dyslipidämie
mit einer Hypertriglyceridämie als Teil des
metabolischen Syndroms nachweisen. In ei –
Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung
im Kindes- und Jugendalter
Alexandra Tsouka, Valérie McLin und Pascal Müller für die SGPGHEÜbersetzung: A. Corboz, La Chaux- de – Fonds
Metabolische Funktion und
LeberwerteBlutbild, ALT, AST, GGT, Bilirubin total und direkt, alkalische
Phosphatase, nüchtern Glucose und Insulin, Harnstoff, Elektro
–
lyte, Gerinnung, Lipidstatus, oraler Glukosetoleranztest, HbA1c,
TSH
Ausschluss von Differential –
diagnosen der NAFLD CK, Harnsäure, Ferritin, Transferrinsättigung, Caeruloplasmin,
Serum-Kupfer, Kupfer im 24-Std.-Urin, Autoimmunhepatitis-
Antikörper,
α1-Antitrypsin und Phaenotyp, Anti-Transglutamina –
se IgA, total IgA, Screening Hepatitis B und C
Bei Indikation: Schweisstest, Acyl Carnitin Profil, Amino – und
organische Säuren, Laktat, Pyruvat
Ta b e l l e 1: Laboruntersuchungen bei Kindern mit Verdacht auf eine NAFLD
Systemische Erkrankungen (Akute) Unterernährung, parenterale Ernährung, chronische
Alkoholkrankheit, nicht-alkoholische Fettlebererkrankung, Zö
–
liakie, Hepatitis C, chronisch entzündliche Darmerkrankungen,
Diabetes mellitus, nephrotisches Syndrom, Schilddrüsenerkran –
kungen u. a.
Genetisch/Metabolisch M. Wilson, Cystische Fibrose, α
1-Antitrypsinmangel, hereditäre
Fruktoseintoleranz, Glykogenosen, Mitochondriopathien, Turner
Syndrom, Hämochromatose, Prader-Willi Syndrom u. a.
Medikamente/Toxisch Methotrexat, Corticosteroide, Valproat, Zidovudin, Vitamin A,
Amiodaron, Östrogene, Nifedipine, Ecstasy, Kokain u.
a.
Ta b e l l e 2: Differentialdiagnose der Lebersteatose (Auswahl)
10Die neechietee -at
10Die ncht-
11
nigen Studien konnte gezeigt werden, dass
die Dyslipidämie mit der Erhöhung der ALT
und des Schweregrads des Leberschadens
korreliert.
Da kein klinischer oder biochemischer Routi-
nemarker eine genügende Sensitivität und
Spezifität zur Diagnose einer NAFLD/NASH
aufweist, handelt es sich bei der Diagnose
NAFLD im klinischen Alltag um eine Aus –
schlussdiagnose ( Ta b e l l e 2). Sie wird auf –
grund von demographischen, anthropometri –
schen, klinischen und Laborparametern nach
Ausschluss anderer Differentialdiagnosen der
Lebersteatose gestellt (Tabelle 2, Differenti-
aldiagnose der Lebersteatose) .
Diagnostische
Zusatzuntersuchungen
Stellenwert der Leberbiopsie: Die Leberbiop-
sie ist der Goldstandard zur Diagnosesiche –
rung einer Steatohepatitis. Sie identifiziert
zudem koexistierende oder assoziierte, poten –
tiell behandelbare Krankheiten. Die Histologie ist derzeit die einzige Methode, welche die
benigne NAFLD von einer NASH abgrenzen
kann.
Zur Steatohepatitis (NASH) gehören folgende
histologische Merkmale: Makrovesikuläre
Steatose, lobuläre Entzündung, hepatozellu
–
läre Ballonierung sowie, in fortgeschrittenen
Fällen, Fibrose.
Die Leberbiopsie wird als Screening-Methode
nicht empfohlen, da es sich um eine invasive
Methode mit potentiell schwerwiegenden
Komplikationen handelt. Ebenfalls kann die
Aussagekraft durch einen «sampling error»
bei der Entnahme eingeschränkt sein.
A k tuell b esteht we der ein Konsens zur Indika –
tion der Leberbiopsie, noch zur Notwendigkeit
und zum Intervall allfälliger histologischer
Nachkontrollen. Eine Leberbiopsie wird aber
in folgenden Situationen empfohlen: Zum
Ausschluss anderer behandelbarer Krankhei –
ten, bei Zweifel an der klinischen Diagnose
einer NAFLD, bei erheblichem Verdacht auf eine schwere Lebererkrankung, sowie im
Rahmen klinischer Studien.
Wann soll ein Patient konsiliarisch
zur Beurteilung oder Leberbiopsie
zugewiesen werden?
Bei Verdacht auf eine NAFLD oder NASH soll
der Patient primär anthropometrisch, meta
–
bolisch und mittels eines Basislabors und ei –
nem Leberultraschall abgeklärt werden. Falls
nach 6–12 Monaten Therapiebemühungen zur
Gewichtsreduktion (Ernährung, Bewegung
etc.) keine Verbesserung der Laborwerte oder
des Ultraschallbefundes erreicht wird, er –
scheint die Zu weisung des K indes zur sp ezial –
ärztlichen Abklärung und allenfalls Leberbiop –
sie empfehlenswert.
Stellenwert bildgebender Verfahren: Mehr-
heitlich w ur den die Daten zum Nut zen bildge –
bender Verfahren bei der Evaluation der
NAFLD o der NASH aus Studien zur Er wachse –
nenmedizin abgeleitet.
Algorithmus bei Verdacht auf NAFLD
Kind mit Verdacht auf NAFLD
Leberwerte * und Ultraschall (US) durchführen
Falls unauffällig
Verlaufskontrolle, z. B. der Adipositas
Kind < 10 Jahre
Verdachtsdiagnose
NAFLD erst nach
Ausschluss von Differ -
entialdiagnosen ** Falls Risikofaktoren für
NAFLD vorhanden
(Elemente des metab. Syndrom)
Kind > 10 Jahre
Therapie Adipositas
Hepatopathie nach 6–12 Monaten persistent
Differentialdiagnostische Aufarbeitung ** Leberbiopsie
evaluieren
Falls erhöhte Transaminasen u./o. Hyperechogenität in US
** siehe Tabelle 2
* ALT, GGT
10Die neechietee -at
10Die ncht-
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• Die Ultraschalluntersuchung (US) erlaubt
die Identifizierung einer Steatose mit der –
selben Sensitivität und Spezifizität einer
Biopsie. Die Ultraschalluntersuchung er –
laubt aber weder die Quantifizierung der
Steatose, noch die Abgrenzung der Steato –
se von einer Fibrose und einer NASH.
• Die Computertomographie (CT) ermöglicht
die Quantifizierung der Steatose, wird aber
im Kindesalter wegen der Strahlenbelas –
tung nicht empfohlen.
• Die Magnetresonanzuntersuchung (MRI)
erbringt gleichwertige, vom Untersucher
unabhängige Resultate und kann zur Ver –
laufskontrolle nützlich sein. Das Kosten-
Nutzen-Verhältnis ist jedoch ungünstig und
schränkt die Verwendung ein.
• Die transiente Elastographie (Fibroscan),
eine Methode zur Messung der Leberstei –
figkeit mittels spezieller Ultraschallköpfe,
ist eine vielversprechende Methode, die
jedoch noch nicht flächendeckend zur Ver –
fügung steht.
• Eine weitere neuere ultraschallbasierte
Methode, die ARFI (Acoustic Radiation
Force Imaging) stellt dem Arzt einen virtu –
ellen «Finger» zur Verfügung, mit welchem
die Elastizität innerer Organe ertastet wer –
den kann. Die vorübergehende Auslenkung
des Lebergewebes um einige Mikrometer,
hervorgerufen durch die Schallwellen, be –
wirkt Scherskräfte, welche zur Messung
der Elastizität und somit der Fibrose ver –
wendet werden. Diese Technik steht nur in
hochspezialisierten Zentren zur Verfügung.
Welches bildgebende Verfahren
empfiehlt sich als Erstes vor einer
konsiliarischen Zuweisung?
Eine US der Leber mit der Frage nach Hy –
perechogenität, vereinbar mit einer Steat –
ose.
Neuere Laboruntersuchungen: Wegen des
potentiell progressiven Verlaufes der NASH
und der Risiken der Leberbiopsie ist die Ent –
wicklung nicht-invasiver Methoden zur Ab –
grenzung der NASH von der nicht-alkoholi –
schen Lebersteatose unerlässlich. Unter den
laborchemischen Kandidaten finden sich Mo –
leküle, welche bei folgenden Stoffwechselpro –
zes sen invol v ier t sind : Ent zündung , ox idati ver
Stress, Apoptose bzw. Fibrose. Derzeit ist
jedoch für keinen der bisher untersuchten
Biomarker ein Nutzen schlüssig nachgewie –
sen, weder beim Erwachsenen noch beim
Kind. Behandlung
Derzeit gibt es keine spezifisch krankheitsbe –
zogene Behandlung, weder für die NAFLD
noch für die NASH. Die Prävention hat einen
zentralen Stellenwert. Übergewichtige Patien –
ten sollen in spezifische Behandlungspro –
gramme zur Gewichtsreduktion aufgenom –
men werden ( www.akj-ch.ch/fachpersonen/
angebote.html ).
Einzelne Studien weisen auf die günstigen
Effekte von Probiotika oder mehrfach unge –
s ät tig ten O mega – 3 – Fet t s äur en hin. A ls mögli –
che weitere Therapieoptionen werden Insulin-
sensibilisierende, zellschützende Wirkstoffe
sowie Antioxidantien diskutiert. Beim Kind
wurde bislang nur für das Vitamin E eine Ver –
besserung der Leberwerte und des Kohlehy –
dratstoffwechsels gefunden. Die Behandlung
mit diesen Wirkstoffen ist nicht etabliert und
es sind weitere Studien notwendig.
Natürlicher Verlauf
Der natürliche Krankheitsverlauf ist weder
b eim K ind noch b eim Er wachsenen genügend
bekannt. Bei einzelnen Patienten kann die
Fibrose in eine Zirrhose übergehen und sich
sekundär ein hepatozelluläres Karzinom ent –
wickeln, sodass eine Lebertransplantation
notwendig wird. Die Risikofaktoren für eine
solche Entwicklung sind unbekannt. Die ein –
zige Studie mit einer grösseren Zahl von Er –
wachsenen mit NAFLD hat eine, im Vergleich
zur Durchschnittsbevölkerung, verminderte
Lebenserwartung gezeigt. Zirrhose, Glucose –
intoleranz und das Alter wurden als Risikofak –
toren für eine erhöhte Mortalität identifiziert.
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Korrespondenzadressen
Dr. med. Pascal Müller
Pädiatrische Gastroenterologie
Ostschweizer Kinderspital
9006 St. Gallen
pascal.mueller@ kispisg.ch
PD Dr. med. Valérie McLin
Unité de gastroentérologie
Dpt Enfant et Adolescents
HUG
1211 Genève
valerie.mclin @ hcuge.ch
Die Autoren haben keine finanzielle Unter –
stützung und keine anderen Interessenkon –
flikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag.
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Autoren/Autorinnen
Alexandra Tsouka Valérie McLin Dr. med. Pascal Müller , Ostschweizer Kinderspital, St. Gallen Andreas Nydegger