Morbus Crohn (MC) und Colitis Ulcerosa (CU) sind chronische, idiopathische Krankheiten, welche den Magen-Darm-Trakt betreffen und gemeinsam zu den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) gezählt werden. Bis zu 25% der Patienten mit einer CED werden vor dem 20. Lebensjahr diagnostiziert. Während den letzten Jahren haben Inzidenz und Prävalenz dieser Krankheiten weltweit deutlich zugenommen. Entsprechend zeigen epidemiologische Studien auch einen Anstieg der Inzidenz von CED bei Kindern und Jugendlichen, wobei die Zunahme von MC wesentlich ausgeprägter ist.
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Vol. 18 No. 5 2007 F o r t b i l d u n g / F o r m a t i o n c o n t i n u e
Einführung
Morbus Crohn (MC) und Colitis Ulcerosa (CU)
sind chronische, idiopathische Krankheiten,
welche den Magen-Darm-Trakt betreffen und
gemeinsam zu den chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen (CED) gezählt werden.
Bis zu 25% der Patienten mit einer CED wer –
den vor dem 20. Lebensjahr diagnostiziert 1).
Während den letzten Jahren haben Inzidenz
und Prävalenz dieser Krankheiten weltweit
deutlich zugenommen 2). Entsprechend zei –
gen epidemiologische Studien auch einen
Anstieg der Inzidenz von CED bei Kindern
und Jugendlichen 3), wobei die Zunahme von
MC wesentlich ausgeprägter ist 4).
Pathogenese
Obwohl während den letzten Jahren grosse
Fortschritte im Verständnis der CED erzielt
wurden, bleibt die Aetiologie dieser Krank –
heiten unklar. Man geht heute davon aus,
dass in einem genetisch prädisponierten
Individuum aus unbekannten Gründen eine
Dysregulation des Immunsystems stattfin –
det und damit eine abnorme Immunantwort
auf üblicherweise tolerierte Antigene (gas –
trointestinale Mikroorganismen) ausgelöst
wird ( Abbildung 1 ).
Genetische Faktoren spielen eine wesent –
liche Rolle bei der Entwicklung einer CED.
So ist eine positive Familienanamnese mög –
licherweise der wichtigste Risikofaktor an
einer CED zu erkranken 5). Das Risiko bei
Verwandten ersten Grades eine CU oder
MC zu entwickeln liegt bei 1.6% bzw. 5.2%.
In gewissen jüdischen Familien (Askenazi)
beträgt das Risiko für einen Nachkommen
sogar 10-12.6% 6).
Mit der Entdeckung des NOD2/CARD15
Gen auf Chromosom 16 (NOD: nucleotide
oligomerization domain; CARD: caspase ac –
tivation and recruitment domain) wurden die
ersten mit MC assoziierten Genmutationen
beschrieben 7). Verschiedene Studien zeigen
einen engen Zusammenhang dieses Genlo –
cus mit bestimmten Phänotypen von MC.
Zudem konnte eine Assoziation von NOD2/
CARD15-Varianten mit dem Schweregrad von
MC in pädiatrischen Patienten beschrieben
werden, insbesondere was die Notwendigkeit
für eine chirurgische Behandlung betrifft 8).
Klinik
Bauchschmerzen, Diarrhoe, Appetitlosigkeit
und Gewichtsverlust sind die klassischen
Symptome von MC in jeder Altersgruppe 3).
Beim MC manifestieren sich entzündliche
Veränderungen entlang des gesamten Ma –
gen-Darm-Traktes («von der Lippe bis zum
Anus»). So können rezidivierende enorale
Aphthen klinische Manifestationen eines
MC darstellen. Immer muss anamnestisch
und klinisch nach extraintestinalen Mani –
festationen, wie subfebrilen Temperaturen,
Gelenkbeschwerden (Arthritis), Hauterschei –
nungen (Erythema nodosa) sowie Uveitis
gesucht werden. Bei der CU, wo sich per
definitionem die meist kontinuierliche Ent –
zündungsaktivität ausschliesslich auf das
Kolon beschränkt, ist die blutige Diarrhoe
das klassische Leitsymptom.
Zusätzlich zu der klassischen Präsentation
treten bei Kindern und Jugendlichen alters –
spezifische Probleme auf. Diese betreffen
das Wachstum, die Pubertätsentwicklung
und nicht zuletzt altersspezifische psycholo –
gische Faktoren 9). Über 35% der Kinder mit
MC und 6–10% mit CU zeigen eine Verzöge –
rung des Wachstums. Häufig manifestiert
sich diese Jahre vor der Diagnosestellung 1).
Erfassen von Grösse, Gewicht und Body-
Mass-Index sind unerlässlich im Monitoring
von Krankheitsaktivität und Therapieerfolg.
Seltener besteht eine Beeinträchtigung des
Längenwachstums bei CU, wahrscheinlich
aufgrund der in der Regel frühzeitig ein –
geleiteten Diagnostik beim Auftreten der
typischen Beschwerden.
Anhaltende Beeinträchtigung des Wachs –
tums ist oft mit verzögertem Pubertätsein –
tritt und allgemeiner Entwicklungsverzöge –
rung assoziiert.
Niedrige Knochendichte als Folge einer
vermehrten Demineralisation durch Malnu –
trition, chronische Entzündung und Kortikos –
teroidtherapie ist eine häufige Komplikation.
Besonders bei Patienten mit MC muss
deshalb auf eine ausreichende Zufuhr von
Vitamin D und Kalzium geachtet werden.
Wie bei allen chronischen Krankheiten,
welche Kinder und Jugendliche betreffen,
spielen psychosoziale Faktoren eine wich –
tige Rolle und können die Lebensqualität der
einzelnen Individuen stark beeinträchtigen.
Häufige Probleme sind vermindertes Selbst –
wertgefühl, soziale Isolation und fehlende
Compliance 9).
Diagnostik
Anamnese (Leitsymptome, extraintestinale
Manifestationen, Wachstum und Entwick –
lung), und klinische Untersuchung bilden
wichtige Eckpfeiler in der Diagnostik der
CED. In den letzten Jahren wurden die bis –
herigen diagnostischen Möglichkeiten durch
verschiedene neuere Untersuchungsmetho –
den (u. a. Bildgebung mit MRT, Video-Kap –
sel-Endoskopie, fäkale Entzündungsmarker)
ergänzt.
Die laborchemischen Basisuntersuchungen
umfassen die Bestimmung von unspezi –
Chronisch entzündliche Darm-
erkrankungen aus Sicht des Pädiaters
Marc A. Sidler 1, Dominque C. Belli 2, Christian P. Braegger 3
1 Abteilung für pädiatrische Gastroenterologie, Universitäts-Kinderspital beider Basel2 Service de Gastroentérologie et Transplantation pédiatriques, Hôpital des Enfants, Genève3 Abteilung Gastroenterologie und Ernährung, Kinderspital Zürich
Abbildung 1: Pathogenese der CED
(nach Griffiths A M, Hugot J-P, Inflammatory Bowel Disease. In: Walker A W, Goulet O J, Kleinman R E, Sherman P M, Sanderson I R, Shneider B L, Eds. Pedi – atric Gastrointestinal Disease, 4th edn. BC Decker Inc, 2004: 791).
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fischen Entzündungsparametern wie C-
reaktives Protein (CRP), Blutsenkungsge –
schwindigkeit (BSR) sowie ein Blutbild mit
Hämoglobin und Thrombozyten. Erhöhte
Entzündungsparameter sowie Thrombozyto –
se können auf eine CED hinweisen.
Vielversprechend scheint die Untersuchung
von fäkalen Entzündungsmarkern zu sein.
Das fäkale Calprotectin, ein Protein, welches
bis zu 60% der zytosolischen Proteine von
Neutrophilen und Makrophagen ausmacht,
zeigt eine ausgezeichnete Spezifität und
Sensitivität bei Patienten mit einem ent –
zündlichen Prozess im Magen-Darm-Trakt 10),
11), 12) . Die Rolle der Calprotectinbestimmung
für die Diagnose und das Monitoring bei
CED ist jedoch noch nicht klar definiert.
Serologische Marker wie antineutrophile
zytoplasmatische Antikörper (pANCA) sowie
anti-Saccharomyces cerevisiae Antikörper
(ASCA) sind wenig spezifisch und sensitiv.
Sie spielen deshalb in der Routinediagnostik
kaum eine Rolle.
Hilfreich sowohl für Diagnostik wie auch
Monitoring sind bildgebende Verfahren wie
Ultraschall und Magnetresonanztomogra –
phie (MRT). Die klassische Magen-Darm-
Passage hat deshalb in der Diagnostik von
CED deutlich an Stellenwert verloren 13).
Der Ultraschall als nicht-invasive Untersu –
chungsmethode ohne Strahlenbelastung
erlaubt eine verlässliche Aussage über die
Darmwanddicke als Ausdruck der intesti –
nalen Entzündungsaktivität 14). Auch das MRT
ist eine sehr sensitive Untersuchung zur
Darstellung der Darmwanddicke sowie Kom –
plikationen wie Stenosen und Fisteln. Die
Durchführung erfordert eine Vorbereitung
mit oral verabreichtem Kontrastmittel wie
zum Beispiel Mannitol oder Polyethylengly –
kol zur Füllung des Darms 15), 16) . Häufig benö –
tigt ein MRT im Kindesalter eine Narkose.
Eine neue Untersuchung ist die Video-
Kapsel-Endoskopie. Kleinere Studien bei
Kindern zeigten, dass diese Untersuchung
durchaus auch in dieser Altersgruppe durch –
führbar ist. Der Vorteil der Kapsel-Endo –
skopie besteht in der Visualisierung des
gesamten Dünndarmes mit Darstellung von
kleinsten Läsionen, die auch im MRT nicht
entdeckt werden können 17). Inwieweit die
Video-Kapsel-Endoskopie in der Routine-
Diagnostik der CED eine Rolle spielt, ist
jedoch noch unklar.
Goldstandard und wichtigster Eckpfeiler in
der Abklärung von CED bleiben jedoch nach
wie vor Endoskopie und Biopsie. Dabei muss
im Rahmen der initialen Diagnostik neben
einer Koloskopie mit Ileoskopie auch eine
Oeso-Gastro-Duodenoskopie durchgeführt
werden, da beim MC häufig auch der obere
Gastrointestinaltrakt betroffen ist 18). Neben
der direkten Visualisierung der Schleimhaut
erlaubt die Endoskopie die Entnahme von
Stufenbiopsien. Die histologischen Befunde
sind ein unverzichtbarer Bestandteil in der
Diagnostik von CED, insbesondere in der
Differenzierung zwischen MC und CU.
Trotz den oben beschriebenen Untersu –
chungsmodalitäten ist eine eindeutige Klas –
sifizierung der CED in MC und CU nicht
immer möglich. Diese Fälle werden als Co –
litis indeterminata (CI) bezeichnet. Je nach
Studie werden jedoch oft sehr unterschied –
liche Kriterien für diese Klassifizierung ver –
wendet, was zu grossen Unterschieden
in der Prävalenz von CI in verschiedenen
epidemiologischen Studien führt. In pädiat –
rischen Arbeiten wird eine Prävalenz von CI
von bis zu 30% beschrieben; adulte Studien
erreichen eine Prävalenz von 5–10%. Eine
möglichst genaue Einteilung in MC oder UC
ist jedoch für eine optimale Therapieplanung
mitentscheidend. Der kürzlich publizierte
Clinical Report der North American Society
for Pediatric Gastroenterology, Hepatolo –
gy and Nutrition (NASPGHAN) versucht
dieses Dilemma mit Hilfe von Empfehlung
zur Differenzierung zwischen CU und MC
anzugehen 13).
Therapie
Die optimale Betreuung von Patienten mit
CED erfordert eine multidisziplinäre Zusam –
menarbeit von pädiatrischen Gastroentero –
logen mit Allgemeinpädiatern, Kinderchi –
rurgen, Ernährungsberaterinnen, Pflegenden
und Psychologen.
Bei der medikamentösen Behandlung muss
einerseits zwischen der Therapie zur Re –
missionsinduktion und andererseits der
Behandlung zur Remissionserhaltung unter –
schieden werden. Entsprechend den unter –
schiedlichen klinischen Verläufen von MC
und CU ergeben sich auch verschiedene
Therapieoptionen 19), 9) .
Therapie des Morbus Crohn
Milde Verläufe von MC sprechen mögli –
cherweise auf Aminosalycilate an. Gluko –
kortikosteroide (Prednison, Prednisolon)
sind jedoch nach wie vor die am häufigsten
erfolgreich eingesetzten Medikamente für
die Behandlung eines mässig bis schweren
aktiven MC. Insbesondere bei pädiatrischen
Patienten ist die enterale Ernährungsthera –
pie eine Erfolgversprechende Alternative.
Dabei wird während 6–8 Wochen aus –
schliesslich eine elementare oder semie –
lementare Nahrung eingenommen. Eine
Metaanalyse von pädiatrischen Studien
zeigte, dass diese Therapieform ebenso
erfolgreich für die Induktion einer Remissi –
on bei Kindern mit aktivem MC war wie die
Steroidbehandlung 20), 21) . Vorteile der Ernäh –
rungstherapie sind das Vermeiden der Ste –
roidnebenwirkungen sowie Verbesserung
des Ernährungsstatus und Wachstums 22).
Die enterale Ernährungstherapie beim MC
kann deshalb als erste Therapieoption emp –
fohlen werden.
In der Erhaltungstherapie des MC wird pri –
mär Azathioprin eingesetzt. Alternativ wird
auch Methotrexat verwendet, wobei es bei
Kindern und Jugendlichen dazu bisher nur
eine kontrollierte Studie gibt 23).
In den letzten Jahren wurden verschiedene
biologische Therapien für die Behandlung
des MC entwickelt. Die am besten unter –
suchte Substanz ist Infliximab – ein chimä –
rer, monoklonaler Antikörper gegen Tumor-
Nekrose-Faktor (TNF)- α. Die Behandlung
mit Infliximab bei Erwachsenen mit MC ist
inzwischen eine etablierte Standard-Thera –
pie. Auch bei Kindern konnte mittlerweile
in verschiedenen Studien eine rasche und
klinisch signifikante Entzündungshemmung
nachgewiesen werden, insbesondere bei
steroid-resistentem und steroid-abhän –
gigem Verlauf sowie bei Fistelbildungen 24–25) .
Offen bleibt nach wie vor die Frage von
möglichen Langzeitkomplikationen unter
Therapie mit Infliximab, insbesondere das
Auftreten von malignen Erkrankungen wie
Lymphomen bei kombinierter Therapie mit
anderen Immunmodulatoren.
Neuere TNF- α-Blocker wie etwa Adalimumab
und Certolizumab werden ebenfalls zuneh –
mend bei Patienten mit MC eingesetzt.
Eine chirurgische Therapiemöglichkeit beim
MC ist Patienten mit lokalen Komplikationen
(Strikturen, Fistelbildung) sowie Patienten mit
therapierefraktärem Verlauf und lokalisiertem
kurzsegmentigem Befall vorbehalten.
Therapie der Colitis ulcerosa
Bei Patienten mit CU werden seit vielen Jahr –
zehnten primär Aminosalicylate (milder Ver –
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lauf) und Steroide (moderater bis schwerer
Verlauf) eingesetzt. Zur Erhaltungstherapie
wird zudem Azathioprin oder 6-Mercap –
topurin verwendet. Neuere Studien bei
Erwachsenen zeigen, dass auch Infliximab
bei moderatem bis schwerem Verlauf Erfolg
versprechend sein kann 26). Eine totale Ko –
lektomie muss bei Patienten mit schwerer
und therapierefraktärer Kolitis in Erwägung
gezogen werden.
In den letzten Jahren haben Erkenntnisse in
der Pathogenese zur Entwicklung von ge –
zielteren Strategien zur Behandlung der CED
geführt. Damit kann eine Optimierung von
Lebensqualität und Langzeitprognose für
Patienten mit diesen chronischen und nach
wie vor unheilbaren Krankheiten erreicht
werden. Auch in Zukunft müssen jedoch
mögliche Langzeitfolgen dieser immunmo –
dulierenden Therapien kritisch evaluiert
werden.
Korrespondenzadresse:
Dr. Marc A. Sidler
Abteilung für pädiatrische
Gastroenterologie
Universitäts-Kinderspital
beider Basel (UKBB)
Postfach
4005 Basel
Tel. 061 685 65 65
Fax 061 685 60 09
marc.sidler@ukbb.ch
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Weitere Informationen
Autoren/Autorinnen
Dr. med. Marc Sidler , Abteilung für pädiatrische Gastroenterologie, Universitäts-Kinderspital beider Basel (UKBB)