Der nachfolgende Text basiert auf den kürzlich erfolgten Empfehlungen der WHO und der Schweizerischen Lungenliga sowie auf wissenschaftlichen Publikationen und vervollständigt den Artikel über Diagnose und Behandlung der latenten Tuberkuloseinfektion beim Kind.
F o r t b i l d u n g / F o r m a t i o n c o n t i n u e
18
Vol. 18 No. 5 2007
(Der nachfolgende Text basiert auf den
kürzlich erfolgten Empfehlungen der WHO
und der Schweizerischen Lungenliga sowie
auf wissenschaftlichen Publikationen 1)–4) und
vervollständigt den Artikel über Diagnose und
Behandlung der latenten Tuberkuloseinfekti –
on beim Kind. 5))
Die Tuberkulose (aktive Krankheit) ist beim
Kind selten und manifestiert sich häufig
mit einer anderer Klinik als beim Erwach –
senen. Beim Säugling überwiegen die ex –
trapulmonalen Formen, insbesondere die
Hiluslymphknotentuberkulose und dissemi –
nierten Formen wie Miliartuberkulose und
Meningitis. Im Schulalter werden die pul –
monalen Tuberkuloseformen proportional
häufiger und die Infektion präsentiert sich
klinisch zunehmend ähnlicher wie diejenige
des Erwachsenen 4), 6) .
Ein weiteres Merkmal der kindlichen Tuber –
kulose ist, dass die Krankheit selbst beim
immunkompetenten Säugling sehr schnell
fortschreitet, was beim immunsupprimierten
Kind noch ausgeprägter ist 7).
Das dritte Merkmal der kindlichen Tuberku –
lose ist die Schwierigkeit, die Krankheit bak –
teriologisch nachzuweisen. Zum einen ist bei
extrapulmonalem Befall die Materialentnah –
me für eine bakteriologische Untersuchung
schwierig oder unmöglich, zum anderen pro –
duzieren Kinder mit pulmonaler Tuberkulose
häufig keinen Auswurf. Üblicherweise wird
bei Kindern im Vorschulalter mit verdächti –
gen, radiologischen Lungenveränderungen
der bakteriologische Erregernachweis aus
dem Magensaft versucht, wobei diese Me –
thode im Vergleich zu Bronchoskopie oder
induziertem Sputum je nach Alter mehr oder
weniger ergiebig ist 8). Beim Schulkind ist
das induzierte Sputum sicher die beste und
am wenigsten invasive Methode für einen
bakteriellen Nachweis der Tuberkulose 8), 10) .
Die Diagnose der Tuberkulose-Erkrankung
beim Kind beruht auf der Gesamtheit der
klinischen und radiologischen Indizien (Tho –
raxröntgen unerlässlich) und der positiven
Anamnese eines kürzlichen Kontaktes mit
einem ansteckenden Tuberkulosekranken 11)–
14). Studien aus Ländern mit einer hohen
Tuberkuloseprävalenz bei Kindern haben
gezeigt, dass die typischen Symptome, wie
prolongierter Husten, auch bei Kindern ohne
Tuberkulose häufig vorkommen, und dass
Kinder mit Tuberkulose oft sogar asympto –
matisch sind 11). Hingegen hat die Kombinati –
on persistierender Husten, Gewichtsverlust
und Müdigkeit eine diagnostische Bedeu –
tung, v. a. bei den immunokompetenten
und über 3-Jahre alten Kindern 13). Die Suche
nach weiteren radiologischen Hinweisen, wie
die auf dem konventionellen Thoraxröntgen
oft unsichtbaren mediastinalen und hilären
Lymphadenopathien, ist ohne kostspieliges
Thorax-CT (das zudem nicht überall zur Ver –
fügung steht) wenig ergiebig 4), 15) . Bei Kindern
unter 3 Jahren sowie bei immuninkompe –
tenten Kindern ist der diagnostische Wert
der klinischen Symptomatik gering, was
auch für den Tuberkulintest zutrifft 13). Viel
wichtiger ist hingegen die positive Anamnese
eines kürzlichen Kontaktes mit einem Tuber –
kulosekranken. Angesichts der Schnelligkeit,
mit welcher sich die Tuberkulose bei Klein –
kindern und/oder immuninkompetenten
Kindern entwickeln kann, ist die klinische
Beobachtung ohne gleichzeitige Behandlung
nicht gefahrlos. Das Alter und der Immun –
status sind von entscheidender Bedeutung
für die Interpretation der Symptomatik und
Festlegung der Diagnostik. Interferon-Gam –
ma Tests (Blutuntersuchungen auf Sensibili –
sierung der Lymphozyten gegen spezifischen
Antigene von M. tuberculosis) sind wegen
der ungenügenden Sensitivität und der ho –
hen Zahl unklarer Resultate keine sicheren
diagnostischen Tests bei der Tuberkulose-Er –
krankung, können aber einen besser Hinweis
geben, als der Tuberkulintest 16), 17) .
Prinzipien der Behandlung
Die Behandlung der Tuberkulose beim Kind
beruht primär auf den gleichen Prinzipien
wie diejenige des Erwachsenen:
1. Schnelle Eliminierung der Myobakterien,
um Morbidität, Mortalität und Übertra –
gung von ansteckenden Patienten zu
vermindern (Gebrauch von bakteriziden
Mitteln).
2. Totale Eliminierung der Myobakterien
zur Vermeidung von Rückfällen (prolon –
gierte Behandlung).
3. Prävention der Resistenzentwicklung
(Kombinierte Therapie und Vermeidung
einer Monotherapie).
Die aktuellen Empfehlungen unterscheiden
wie beim Erwachsenen die Erkrankungs –
formen mit hoher Bakterienzahl (Multiorgan –
befall, insbesondere Miliartuberkulose und
Meningitis sowie offene Lungentuberkulose)
von denjenigen mit geringer Bakterienzahl
(isolierter Lymphknotenbefall). Bei den Er –
steren ist das Risiko für Keime mit natür –
licher Resistenz gegen eines der antituber –
kulösen Medikamente erhöht. Deshalb wird
in der initialen Behandlungsphase eine Kom –
binationsbehandlung mit 4 Medikamenten
empfohlen, um die Entstehung von neuen
Resistenzen zu verhindern. Bei den zweiten
Erkrankungsformen ist das Risiko für natür –
lich resistente Myobakterien gering, weshalb
die Behandlung auf 3 Medikamente während
Diagnose und Behandlung
der Tuberkulose beim Kind
J-P. Zellweger, Lungenliga Schweiz, Bern
J. Barben, Ostschweizer Kinderspital, St. Gallen
J. Hammer, Universitätskinderklinik beider Basel, Basel
Für die deutsche Übersetzung bedanken wir uns bei Andrea Buser und Michelle Kaiser von der Universitätskinderklinik beider Basel
La version française de cet article est parue dans Paediatrica (Vol. 18 N°4. 2007, p. 22–24)
Tabelle: Dosierung von Standardmedikamenten gegen Tuberkulose
Dosierung bei täglicher Verabreichung
Verwendete Abkürzungen in mg/kg (Minimum und Maximum)
Isoniazid H, INH 5 (4–10)
Rifampizin R, RMP 10 (8–12)
Pyrazinamid Z, PZA 25 (20–30)
Ethambutol E, EMB 15 (15–20)
19
Vol. 18 No. 5 2007 F o r t b i l d u n g / F o r m a t i o n c o n t i n u e
der initialen Phase beschränkt werden kann.
Nach der initialen Behandlungsphase mit 3
oder 4 Medikamenten für 2 Monate soll die
Behandlung mit einer Zweiertherapie für
weitere 4 Monate fortgesetzt werden 2), 3) .
Behandlung bei hoher Bakterienzahl:
2 HRZE/4 HR oder 6 HE
Behandlung bei geringer Bakterien –
zahl: 2 HRZ/4 HR oder 6 HE
Die Zahl vor den Abkürzungen gibt die Behandlungsdauer in Monaten an.
Vor Behandlungsbeginn muss das Kind voll –
ständig nach Zeichen einer pulmonalen und
extrapulmonalen Tuberkulose untersucht
werden. Die Laboruntersuchung muss eine
bakteriologische Untersuchung der befal –
lenen Stellen beinhalten (Untersuchung von
spontanem oder induziertem Sputum bei
pulmonalem Befall, Lymphknotenpunktion
bei Lymphknotentuberkulose, Lumbalpunk –
tion bei Meningitis). Eine Medikamentenun –
verträglichkeit ist bei Kindern sehr selten,
weshalb Blutuntersuchungen, ausser bei
Begleiterkrankungen mit möglicher Leber –
beteiligung, nicht zwingend notwendig sind.
Ein positiver Interferon-Gamma-Bluttest ist
kein Beweis für eine Tuberkuloseerkrankung
sondern lediglich ein Beweis für eine Tuber –
kuloseinfektion. 5)
Die Eltern eines an Tuberkulose erkrankten
Kindes müssen detaillierte Informationen
über die Art der Krankheit, die Art und Dauer
der Behandlung, die Nachkontrollen, den
Ablauf der Umgebungsuntersuchung (übli –
cherweise durch das Gesundheitsamt oder
die Lungenliga des betreffenden Kantons
veranlasst) und das Ansteckungsrisiko für an –
dere Familienmitglieder und der Umgebung
erhalten. Die Wichtigkeit der Umgebungs –
untersuchung mit Klärung der Ansteckungs –
quelle muss betont werden.
Bei Zweifel an der Mitarbeit der Familie oder
an der Therapieeinnahme ist es empfehlens –
wert, die Behandlung mindestens während
der initialen Phase durch eine externe Per –
son überwachen zu lassen, z. B. eine Kran –
kenschwester der kantonalen Lungenligen
oder durch eine ambulante Pflegestruktur
(Spitex etc). Die direkte Überwachung er –
laubt auch sofort auf alle möglichen Fragen
der Familie zu antworten und das seltene
Auftreten einer Medikamentenunverträg –
lichkeit zu erkennen.
Kontrolle und Meldepflicht
Bei einer Lungentuberkulose mit positiver
Sputumbakteriologie (spontan oder indu –
ziert) ist eine Sputumkontrolle am Ende
des 2. (und evtl. 5. Monats) der Behand –
lung empfehlenswert, um sich der Heilung
zu vergewissern. In den anderen Fällen
hängt die klinische Überwachung von der
Lokalisation der Tuberkuloseerkrankung
ab. Nicht selten ist eine Grössenzunahme
der zervikalen Lymphknoten im Laufe der
ersten Wochen der Tuberkulosebehandlung
zu beobachten. Zwei negative bakteriolo –
gische Untersuchungen im Laufe der Be –
handlung gelten als eindeutigen Beweis der
Heilung. Sie gilt als wahrscheinlich, wenn
die Behandlung ohne Unterbruch während
der gesamten Dauer befolgt wurde, aber
keine bakteriologische Untersuchung mög –
lich war.
Die Tuberkulosefälle müssen alle, unab –
hängig von Organbefall dem Kantonsarzt
des Wohnkantons gemeldet werden. Dieser
leitet dann die Umgebungsuntersuchung
auf der Basis der gelieferten Hinweise des
deklarierenden Arztes ein.
Spezielle Probleme
der Behandlung beim Kind
Die Medikamentenwahl beim Kind war Ge –
genstand langer Diskussionen, insbeson –
dere die Dosierung von Isoniazid und der
Gebrauch von Ethambutol.
Isoniazid wird bei Kindern deutlich schnel –
ler metabolisiert als beim Erwachsenen,
insbesondere, wenn diese zu den schnellen
Acetylierern gehören (die Hälfte der Kinder
im Vorschulalter) 18). Deshalb ist beim Kind
für vergleichbare Serumkonzentrationen
eine höhere Dosis notwendig 19). Bei einem
Teil der Kinder werden unter der antitu –
berkulösen Behandlung keine wirksamen
Serumspiegel erreicht, was bei Mykobakte –
rien mit partieller Resistenz Konsequenzen
haben kann 20), 21) . Trotz diesen Fakten macht
die WHO in ihren offiziellen Empfehlungen
keinen Unterschied in der Dosierung von
Isoniazid bei Kindern und Erwachsenen
(5 mg/kg), obwohl in der Praxis weder
Überdosierung noch unerwünschte Neben –
wirkungen befürchtet werden müssen. Eini –
ge Experten empfehlen deshalb, Isoniazid
beim Kleinkind höher (10 mg/kg) als beim
Jugendlichen und Erwachsenen (5 mg/kg)
zu dosieren 4). Dieser Standpunkt wird auch
von den Autoren geteilt.
Von der Anwendung von Ethambutol beim
Kleinkind ist lange Zeit abgeraten worden, da
allfällige ophthalmologische Nebenwirkungen
(Optikusneuritis mit Farbsehstörung) nicht
rechtzeitig erkannt werden können. Neue
Daten haben aber gezeigt, dass wegen der
Rarität dieser Nebenwirkungen Ethambutol
Tabelle: Nebenwirkungen und Interaktionen von Antituberkulotika gemäss WHO * Häufiger bei intermittierender Therapie als bei täglicher Anwendung.
Medikament häufig gelegentlich selten
Isoniazid (H) Hepatitis, kutane Hyper- Schwindel, Krämpfe, Opti-
sensibilitätsreaktionen, kusneuritis, psychische
periphere Neuropathie Störungen, hämolytische,
aplastische oder sidero-
blastische Anämie, Agra-
nulozytose, lupusartige
Reaktion, Arthralgie, Gynä-
komastie
Rifampicin (R) Hepatitis, Hautreaktionen, Dyspnoe, Schock,
Verdauungsstörungen, hämolytische Anämie,
Thrombozytopenie, Purpura, Niereninsuffizienz*
Fieber, grippeartiges
Syndrom*
Pyrazinamid (Z) Anorexie, Hepatitis, Erbrechen, Gicht, Fotosensibilisierung
Nausea, Flush Gelenkschmerzen, Hyper-
urikämie, Hautreaktionen
Ethambutol (E) Retrobulbärneuritis, Hepatitis, Hautreaktionen,
Arthralgie periphere Neuropathie
F o r t b i l d u n g / F o r m a t i o n c o n t i n u e
20
Vol. 18 No. 5 2007
bei korrekter Indikation bedenkenlos bis zu
einer Dosis von 20 mg/kg in allen Altersgrup –
pen angewendet werden darf 3), 22), 23) .
Bei der Behandlung der tuberkulösen Me –
ningitis und der Miliartuberkulose , die
häufig von einer Meningitis begleitet ist, ist
die ungenügende Penetration in den Suba-
rachnoidalraum bei einigen Medikamen –
ten zu berücksichtigen. Während Isoniazid,
Pyrazinamid und Streptomycin gut in den
Subarachnoidalraum gelangen, penetriert
Rifampicin die Blut-Hirnschranke nur bei
entzündeten Meningen, Ethambutol hin –
gegen praktisch nicht. Da der Einsatz von
Ethambutol in diesen Situationen nutzlos
ist, muss die Behandlung in der initialen
Phase durch die gut liquorgängigen Strep –
tomycin (S) (Vorschlag der WHO) oder
Ethionamid (Eth) (Vorschlag der American
Academy of Pediatrics) ergänzt werden 3).
Bei beiden Medikamenten muss aber eine
Zunahme unerwünschter Nebenwirkungen
in Kauf genommen werden (Schädigung der
Hirnnerven bei Streptomycin, Erbrechen
bei Ethionamid). Die WHO empfiehlt eine
Behandlungsdauer von 6 Monaten (2 HRZS,
4 HR) und die American Academy of Pedi –
atrics eine von 9 bis 12 Monaten (2 HRZEth,
7–10 HR). Ebenfalls vorgeschlagen wurde
eine Behandlung mit 4 Medikamenten wäh –
rend 6 Monaten (6 HRZEth) 24).
Eine zusätzliche Behandlung mit Kortiko –
steroiden wird während der initialen Phase
bei schweren Tuberkuloseformen empfoh –
len, insbesondere bei Meningitis und bei
Bronchuskompression durch vergrösserte
Hiluslymphknoten. Die empfohlene Dosie –
rung beträgt 2 mg/kg während 4 Wochen
gefolgt von Ausschleichen der Dosis über
weitere 2 Wochen 25), 26) .
Im Prinzip gibt es keinen Unterschied in der
Behandlung der Tuberkulose beim Kind mit
einer zusätzlichen HIV-Infektion (selten
in westlichen, aber häufig in afrikanischen
Ländern mit erhöhter Inzidenz der beiden
Krankheiten) 2). Eine prophylaktische Thera –
pie mit Co-Trimoxazol wird empfohlen. Mit
dem Beginn einer antiretroviralen Therapie
sollte ausser bei schwerwiegender Immuno –
suppression bis zum Absetzen von Rifampi –
cin zugewartet werden. Bei gleichzeitiger
Anwendung müssen die medikamentösen
Interaktionen zwischen Rifampicin und den
antiretroviralen Medikamenten berücksich –
tigt werden. Dies betrifft insbesondere die
Antiproteasen und die nicht-nukleosida –
len reversen Transkriptasehemmer. 27) Zur
Behandlung ist unbedingt ein Spezialist
beizuziehen.
Unerwünschte Nebenwirkungen der Tu –
berkulosetherapie sind beim Kind viel sel –
tener als beim Erwachsenen, jedoch können
Zeichen einer medikamentösen Hepatitis
auftreten. Eine asymptomatische Erhöhung
der Transaminasen darf bis zum 5-fachen
der oberen Norm toleriert werden. Bei Auf –
treten hepatischer Symptome müssen die
Medikamente bis zum Verschwinden der
Symptome und Normalisierung des Leber –
wertes sistiert werden. Anschliessend sollen
zuerst die weniger hepatotoxischen (E + R)
und abschliessend die hepatotoxischeren
Medikamente (H + Z) wieder eingeschlichen
werden, wobei auch ein Wechsel auf weniger
hepatotoxische Medikamente (Quinolon) in
Betracht gezogen werden kann. Die Gabe
von Pyridoxin (Vitamin B6) ist beim Kind
empfehlenswert (5 bis 10 mg/Tag) 3).
Die multiresistente Tuberkulose (H und R)
wird wie beim Erwachsenen behandelt und
erfordert die Mithilfe eines Spezialisten 1), 28) .
Referenzen1) Lungenliga Schweiz.Handbuch Tuberkulose. 2. aktu – aliserte Ausgabe. www.tbinfo.ch ; 2007
2) World Health Organization. Guidance for national
tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in chldren. Geneva: 2006.
3) Stop TB partnership childhood TB subgroup.
Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. Chap – ter 2: anti-tuberculosis treatment in children. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10(11): 1205–1211.
4) Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Beyers N, Donald PR,
Starke JR. Childhood pulmonary tuberculosis: old wisdom and new challenges. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173(10): 1078–1090.
5) Barben J, Hammer J. Diagnostik und Therapie der
latenten Tuberkuloseinfektion beim Kind. Paediatrica 2007; 18 (3): 46–51
6) Feja K, Saiman L. Tuberculosis in children. Clin Chest
Med 2005; 26(2): 295–312, vii.
7) Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS et al. The natural
history of childhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of literature from the pre-che – motherapy era. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8(4): 392–402.
8) Rizvi N, Rao NA, Hussain M. Yield of gastric lavage
and bronchial wash in pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4(2): 147–151.
9) Zellweger JP. Diagnostic de la tuberculose: comment
confirmer une suspicion clinique ou radiologique? Med Hyg 2002; 60: 2222–4.
10) McWilliams T, Wells AU, Harrison AC, Lindstrom S,
Cameron RJ, Foskin E. Induced sputum and bron – choscopy in the diagnosis of pulmonary tuberculosis. Thorax 2002; 57(12): 1010–1014.
11) Marais BJ, Obihara CC, Gie RP et al. The prevalence
of symptoms associated with pulmonary tuber – culosis in randomly selected children from a high
burden community. Arch Dis Child 2005; 90(11): 1166–1170.
12) Marais BJ, Gie RP, Obihara CC, Hesseling AC, Schaaf
HS, Beyers N. Well defined symptoms are of value in the diagnosis of childhood pulmonary tuberculosis. Arch Dis Child 2005; 90(11): 1162–1165.
13) Marais BJ, Gie RP, Hesseling AC et al. A refined
symptom-based approach to diagnose pulmonary tuberculosis in children. Pediatrics 2006; 118(5):e1350-e1359.
14) Marais BJ, Pai M. Recent advances in the diagnosis of
childhood tuberculosis. Arch Dis Child 2007; 92(5): 446–452.
15) Swingler GH, du TG, Andronikou S, van der ML, Zar
HJ. Diagnostic accuracy of chest radiography in de – tecting mediastinal lymphadenopathy in suspected pulmonary tuberculosis. Arch Dis Child 2005; 90(11): 1153–1156.
16) Liebeschuetz S, Bamber S, Ewer K, Deeks J, Pathan
AA, Lalvani A. Diagnosis of tuberculosis in South African children with a T-cell-based assay: a pro – spective cohort study. Lancet 2004; 364(9452): 2196–2203.
17) Richeldi L, Ewer K, Losi M et al. T-cell-based diagno – sis of neonatal multidrug-resistant latent tuberculo – sis infection. Pediatrics 2007; 119(1): e1–e5.
18) Donald PR, Sirgel FA, Venter A et al. The influence of
human N-acetyltransferase genotype on the early bactericidal activity of isoniazid. Clin Infect Dis 2004; 39(10): 1425–1430.
19) Schaaf HS, Parkin DP, Seifart HI et al. Isoniazid
pharmacokinetics in children treated for respiratory tuberculosis. Arch Dis Child 2005; 90(6): 614–618.
20) Cranswick N, Mulholland K. Isoniazid treatment of
children: can genetics help guide treatment? Arch Dis Child 2005; 90(6): 551–553.
21) Gillespie SH. Studies of early bactericidal activity:
new insights into isoniazid pharmacokinetics. Clin Infect Dis 2004; 39(10): 1431–1432.
22) Donald PR, Maher D, Maritz JS, Qazi S. Ethambutol
dosage for the treatment of children: literature review and recommendations. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10(12): 1318–1330.
23) Trébucq A. Should ethambutol be recommended
for routine treatment of tuberculosis in children? A rewiew of the literature. Int J Tuberc Lung Dis 1997; 1: 12–15.
24) Donald PR, Schoeman JF, Van Zyl LE, De Villiers JN,
Pretorius M, Springer P. Intensive short course che – motherapy in the management of tuberculous me – ningitis. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2(9): 704–711.
25) Alzeer AH, FitzGerald JM. Corticosteroids and tuber – culosis: risks and use as adjunct therapy. Tuber Lung Dis 1993; 74:6-11.
26) Thwaites GE, Nguyen DB, Nguyen HD et al. Dexa – methasone for the treatment of tuberculous menin – gitis in adolescents and adults. N Engl J Med 2004; 351(17): 1741–1751.
27) Harries A, Maher D, Graham S. TB/HIV: a clinical
manual. 2 ed. Geneva: WHO/HTM/TB/2004.329; 2004.
28) Furin J. The clinical management of drug-resistant
tuberculosis. Curr Opin Pulm Med 2007; 13(3): 212–217.
Weitere Informationen
Übersetzer:
Autoren/Autorinnen
J-P. Zellweger , Lungenliga Bern
