Die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) als Folge einer neonatalen Asphyxie stellt eine relativ häufige Komplikation dar, belastet mit einer bedeutenden Mortalität und neurologischen Morbidität. Die Inzidenz wird in den industrialisierten Ländern auf 0.5 bis 6‰ Lebendgeburten geschätzt, die mittel bis sehr schweren Fälle stellen dabei über die Hälfte dar.
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führen, die therapeutischen Massnahmen
zugänglich sind (Latenzfenster). Die we-
sentliche Rolle der therapeutischen Hypo –
thermie besteht in der Verminderung die –
ses sekundären Energiedefizites (second
energy failure).
Klinik der hypoxisch-
ischämischen Enzephalopathie
Die Klinik der hypoxisch-ischämischen En –
zephalopathie wurde durch den Neuropa –
thologen Harvey Sarnat in den 70er Jahren
genau beschrieben
13) und wird auf dem eu –
ropäischen Kontinent noch oft benutzt.
Sarnat beschrieb drei Stadien des Hirnbe –
falls, I, II, III, vom leichteren bis hin zum
schwersten Befall. Stadium I kennzeichnet
sich durch neurologische Erregbarkeit,
reichliche Sekretproduktion und Mydriase,
dauert oft nur 24 Stunden, ist weder mit
Krämpfen noch Hirnläsionen verbunden
und hat damit eine gute Prognose. Stadi –
um III ist das schwerste; der Patient ist ko –
matös, leidet an einer Dysregulation des
Atemzentrums, selten an Krampfanfällen,
an einem Verlust der archaischen und peri –
pheren Reflexe, die elektrische Hirnaktivi –
tät ist häufig flach und die Prognose im
Allgemeinen sehr schlecht, was oft zum
Unterbruch der Intensivbehandlung führt,
mit einer Mortalität von über 90% einherge –
hend. Man schätzt die Zahl der jährlich in
der Schweiz an einem Stadium Sarnat III
infolge neonataler Asphyxie verstorbenen
Kinder auf ca. 20, wobei genaue Daten je –
Einführung
Die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie
(HIE) als Folge einer neonatalen Asphyxie
stellt eine relativ häufige Komplikation dar,
belastet mit einer bedeutenden Mortalität
und neurologischen Morbidität. Die Inzidenz
wird in den industrialisierten Ländern auf 0.5
bis 6‰ Lebendgeburten geschätzt, die mittel
bis sehr schweren Fälle stellen dabei über die
Hälfte dar
1). Obwohl die Forschung laufend
Fortschritte macht, hat sich bisher keine
einzige pharmakologische Behandlung als
erfolgreich erwiesen
2), 3) . Seit einigen Jahren
belegen mehrere Studien, für die Zielgruppe
der mittelschwer betroffenen Patienten, die
Wirksamkeit der gemässigten Hypother –
mie
4)–8) ; diese Therapie wird zurzeit in der
Mehrzahl der neonatologischen Intensivsta –
tionen der Schweiz und weltweit angewandt.
Pathophysiologie
Man unterscheidet bei der Entstehung hy –
poxisch-ischämischer Läsionen zwei kriti -sche Phasen: 1) die Hypoxie an sich, oft im
Zusammenhang mit Ereignissen wie Ute
–
rusruptur, Nabelschnurvorfall, Plazentara –
blösung u. a., was auf Zellebene zu einem
ersten Abfall der energetischen Substrate
(ATP, Phosphokreatin) führ t, gemeinhin
primäres Energiedefizit genannt, und in den
ersten Stunden nach dem kritischen Ereig –
nis eintritt und 2) die Wiederherstellung der
Perfusion durch die Reanimation des Neu –
geborenen, wodurch es auch zur Zirkulation
toxischer Elemente kommt (z. B. oxidativer
Stress durch freie Sauerstoffradikale)
2), 6) ,
die in den Zellen ein sekundäres Energiede –
fizit hervorrufen, mit einem Maximum zwi –
schen 24 und 48 Stunden nach dem ur-
sprünglichen Ereignis (siehe Schema 1). Je
nach Schwere der beiden Phasen kann es
zu verschiedenen Arten von Zelltod kom –
men
2), 9) : Rasch eintretende und irreversible
neuronale Nekrose oder sog. programmier –
te und verzögerte Formen von Zelltod
(Apoptose und autophagisch hervorgerufe –
ner Zelltod)
10), 11) , die zu langsamer verlau –
fenden, teilweise reversiblen Prozessen
Betreuung der hypoxisch-ischämischen
Enzephalopathie des Termingeborenen
Therapeutische Hypothermie und Schaffung eines nationalen
Registers für neonatale Asphyxie
Anita Truttmann, Lausanne, und Cornelia Hagmann, Zürich
Schema 1: Pathophysiologische Mechanismen der perinatalen Asphyxie und neuroprotektive Wirkung der Hypothermie. Dieses Schema
illustriert die drei wichtigsten Phasen der sekundären Mechanismen einer schweren Asphyxie: Primäres Energiedefizit, Latenzphase und
sekundäres Energiedefizit. Das therapeutische Fenster liegt vor Beginn des sekundären Energiedefizits.
Hypoxie –
Ischämie
Tage ….
Th erapeutische s
Fenster
Sekundäre r
Energiedefizit
Latenzphase
Primärer
Energiedefizit
ATP + phosphocreatin
Programmierter Zelltod Necrose
Reperfusion 6 Stunden
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gemäss strikten klinischen und elektrophy-
siologischen Kriterien und unter Einschluss
einer Langzeitbeobachtung durchzuführen.
Kühlungsmethoden
Drei Phasen der Hypothermietherapie wer –
den unterschieden: 1) Erreichen der Ziel –
temperatur, 2) Erhaltung der Hypothermie
während 72 Stunden und 3) Wiedererwär-
mung zur Normothermie während 8 Stun –
den. Die ideale Kühlungsmethode sollte
folgende Eigenschaften haben: Die Zieltem –
peratur sollte so schnell wie möglich er-
reicht werden können ( ½ Stunde), die Kör-
pertemperatur sollte während 72 Stunden
im Zielbereich ohne grosse Temperatur-
schwankungen erhalten werden können
und eine langsame Erwärmung (0.2 bis
0.5 °C pro Stunde) sollte möglich sein.
Passive Kühlung beinhaltet, dass jede zusätz –
liche Wärmequelle wie z. B. Inkubatorheizung
ausgeschaltet wird. Aktive Kühlung bedeutet,
dass eine manuell steuerbare, semi-automa –
tische oder servo-kontrollierte Kühlungsme –
thode verwendet wird, um die Zieltemperatur
zu erreichen und zu erhalten. Entweder wird
eine Matratze oder ein «wrap» verwendet
(Abbildung 1) , welche durch zirkulierendes
Wasser gekühlt oder erwärmt werden kön –
nen
16). Servo-kontrollierte Methoden zeigen
eine bessere Kontrolle der Körpertemperatur
als semi-automatische Methoden
17).
Für die selektive Kopfkühlung wird ein
«cooling cap» verwendet
7); diese Methode
doch fehlen. Das Stadium Sarnat II ist am
problematischsten, sowohl diagnostisch
als auch prognostisch. Der Befall ist mittel
–
schwer: Erhebliche neurologische Befunde,
eher hypoton oder gar lethargisch, Tonus
vorwiegend parasympathisch, Pupillen eher
in Miosis, relative Bradycardie, wenig Se –
kretproduktion und in den meisten Fällen
elektroenzephalographisch sowie klinisch
feststellbare Krämpfe bei abnormer Grund –
aktivität mit alternierend spannungsarmen
Abschnitten; häufig endend in einem burst
suppression Muster. Die Behandlung mit –
tels Hypothermie richtet sich vor allem an
diese Patientengruppe, leiden doch ca. 50%
der Kinder mit einem Sarnat II langfristig an
mittel bis schweren neurologischen Schä –
den vom Typ motorische Zerebralparese,
und/oder Taubheit, und/oder schwerer
Entwicklungsrückstand mit oder ohne Epi –
lepsie, während 50% keine oder nur leich –
tere neurologische Ausfälle aufweisen.
Zur Beurteilung können auch klinische Sco –
res wie der Thompson Score
14) benutzt
werden, ihre Validierung ist jedoch noch
ungenügend. Die Langzeitprognose hat sich
dank neuerer Techniken der Bildgebung wie
die Spektroskopie-Magnetresonanz (MRS)
und die Diffusion-gewichtete Bildgebung
(Diffusion-weighted Imaging), die eine früh –
zeitige Darstellung der Hirnschäden erlau –
ben, verbessert, ihre Interpretation ver-
langt aber eine grosse Er fahrung und
gehört in die Hände von Experten der Neu –
geborenenbildgebung
15).
Evidenz der Hypothermie
In den letzten Jahren wurden Studien zur
mässigen Hypothermie beim Tier und Men –
schen durchgeführt
4), 5), 7), 8) . Die neuroprotek –
tive Wirkung der Hypothermie scheint mul –
tipel zu sein, z. B. Schutz gegen Exzitotoxine,
freie Radikale, vor Krämpfen, vor allem aber
durch Herabsetzung des Hirnmetabolismus
um 5–7% pro 1 °C Hypothermie
12). Die Hypo –
thermie stellt im übrigen beim Neugebore –
nen eine physiologische Antwort dar, die
durch die Behandlung unterstützt wird.
Es wurden bisher 4 Hauptpunkte erwiesen:
1. Der Behandlungsbeginn ( ≤ 6 Stunden
nach dem primären Ereignis).
2. Dauer der Behandlung (mindestens 72 Std.).
3. Tiefe der Hypothermie (33–34 °C rektal).
4. Zielgruppe (Sarnat II und III).
Schliesslich wurde nachgewiesen, dass die
allgemeine Ganzkörper-Hypothermie der
lokalen Hirnhypothermie überlegen ist
8). Die
Studienresultate ergeben eine signifikante
Verminderung der Mortalität sowie eine
Verbesserung der psychomotorischen Ent –
wicklung bei diesen Patienten im Alter von
18 Monaten. Es müssen im Durchschnitt 6
Behandlungen durchgeführt werden, um ei –
nen Patienten zu verbessern (number nee –
ded to treat: 6)
8). Die aktuellen Empfehlun –
gen gehen dahin, die Hypothermiebehandlung
bei Patienten mit einer hypoxisch-ischämi –
sche Enzephalopathie (HIE) Sarnat II und III
im Rahmen eines standardisierten Protokol –
les auf Intensivpflegestationen Niveau III
Abbildung 1 (A und B): Die Photos zeigen ein Neugeborenes im Alter von 24 Stunden, unter aktiver Hypothermie, mit angeschlossenem
aEEG -Monitoring. Das Kind ist in eine kühlende Matratze gewickelt; man beachte, dass es lediglich leicht sediert ist und spontan atmet.
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Abbildung 2: Karte der Schweiz mit den 9 Zentren mit Niveau III, welche die Hypothermie-
therapie beim Neugeborenen im Rahmen des nationalen Registers durchführen.
und langzeit zu verfolgen. Ein Hypothermie –
protokoll, Elterninformationsblätter und
Datenerfassungsblätter wurden verfasst
und sind online erhältlich ( http://www.ne-
onet.unibe.ch/forms_full_asp.html ). Ter-
mingeborene und «near term infants», wel –
che weniger als 6 Stunden alt sind und
welche Behandlungskriterien (A und B) er-
füllen, sollten für eine Hypothermiebehand –
lung beurteilt werden.
A. Neugeborene ≥ 36 SSW, welche auf ei –
ner neonatologischen Abteilung aufge –
nommen wurden und mindestens 2 der
folgenden Kriterien erfüllen:
1. Apgar ≤ 5 um (5)10 Minuten.
2. Reanimationsmassnahmen im Alter
von 10 Minuten nach Geburt: Intuba –
tion- oder Maskenbeatmung (Zeichen
einer sekundärer Apnoe).
3. Azidose innert 60 Minuten nach Ge –
burt definiert als Nabelschnurblut-pH,
arterieller oder kapillärer pH < 7.00.
4. Basendefizit ≥ 16 mmol/l im Nabel -
schnurblut oder in arteriellem, venö -
sem oder kapillärem Blut innert den
ersten 60 Minuten nach Geburt.
5. Laktat ≥ 12 mmol/l im Nabelschnur-
blut oder in arteriellem, venösem
oder kapillärem Blut innert den ers -
ten 60 Minuten nach Geburt.
B. Krampfanfälle oder moderate/schwere
Enzephalopathie definiert als Sarnat (Sta -
dium II oder III) oder Thompson Score ≥ 7.
Neugeborene, welche diese Kriterien erfül -
len, sollten nach Absprache mit diesem in
ein tertiäres neonatologisches Zentrum
verlegt werden zur weiteren Hypothermie -
behandlung. Wichtig ist auch, dass die Hy -
pothermie so schnell wie möglich begon -
nen wird, und deshalb ab Entschluss eines
Transfers, eine passive Kühlung vor Ort in -
itiiert werden soll unter kontinuierlicher
Temperaturmonitorisierung (siehe Website).
Während der Hypothermiebehandlung und
der Aufwärmungsperiode sollte bei Termin -
geborenen und «near term infants» die
Hirnfunktion monitorisiert werden. Das
Hypothermieprotokoll schlägt eine Monito -
risierung mittels kontinuierlichem Amplitu -
de integriertem EEG (aEEG; Abbildung 1)
vor, sowie regelmässige Schädelsonogra -
phie -Kontrollen, neurologische Untersu -
chungen und ein formales EEG. Im Alter von
5-14 Tage sollte ein MRI durchgeführt wer-
den, um das Ausmass der Hirnläsionen zu
dokumentieren (Abbildung 3) .
der Kühlung ist sehr aufwendig. Wichtig ist,
während jeder Phase der Kühlung, die rek
-
tale Körpertemperatur kontinuierlich zu
messen, um eine Unterkühlung zu vermei -
den und während der Erwärmungsphase
eine ü berwärmung zu vermeiden.
«National cooling and asphyxia
register»
Obwohl genügend Evidenz vorliegt, dass die
Hypothermietherapie neuroprotektiv ist,
sind die Langzeiteffekte dieser Methode
noch nicht bekannt. Deshalb sollten alle Kinder gemäss einem standardisierten Pro
-
tokoll gekühlt und monitorisiert werden und
in einem nationalen Register erfasst wer-
den, sodass eine Qualitätskontrolle durch -
geführt werden kann und adverse events
und Langzeitverläufe erfasst werden kön -
nen. Seit dem Frühjahr 2011 existiert in der
Schweiz ein solches «National cooling and
asphyxia register». Ein Ziel dieses Registers
ist es, alle asphyktischen Termingebore -
nen, gekühlt oder nicht gekühlt, welche in
den tertiären neonatologischen Abteilun -
gen des Swiss Neonatal Network (siehe
Abbildung 2) betreut wurden, zu erfassen
Abbildung 3 (A und B): Klassisches MRI eines Neugeborenen mit einer mittelschweren Enze -
phalopathie, 80 Stunden nach dem asphyktischen Ereignis. Diffusionsbilder mit hyperin -
tensen Zonen: Motorischer Kortex beidseits (A), Pallidum, Thalamus und Corpus callosum
(B), die im Alter von 10 Tagen mit der konventionellen Technik bestätigt wurden. Das Kind
leidet im Alter von 3 ½ Jahren an einer schweren spastischen Cerebralparese. Das Kind
wurde vor Einführung der Hypothermiebehandlung geboren.
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Eine Registerkoordinatorin wird in regelmä-
ssigen Abständen Dateneingabe und deren
Vollständigkeit prüfen sowie das Follow-up
koordinieren helfen.
Zusammenfassung
Zusammenfassend kann gesagt werden,
dass die Einführung der Hypothermiebe -
handlung für Kinder mit einer HIE neue
Hoffnungen weckt. Die Hypothermiebehand -
lung soll jedoch innerhalb von 6 Stunden
nach dem asphyktischen Ereignis begonnen
werden, es ist deshalb wesentlich, dass die
entsprechenden Patienten innerhalb dieses
Zeitabschnittes an ein Neonatologiezentrum
Niveau III zugewiesen werden. Die Einfüh -
rung eines nationalen Asphyxieregisters er -
laubt es, kurz- und langfristige Nebenwirkun -
gen, sowie auch schweizweit genauere
epidemiologische Daten, die bisher weitge -
hend fehlen, zu erfassen.
Diese Therapie kann nur im Zusammenhang
mit einer guten Antizipation geburtshilflicher
Komplikationen und einer optimalen neona -
talen Reanimation betrachtet werden. Eine
gründliche Ausbildung in neonataler Reani -
mation aller Ärzte, die Neugeborene betreu -
en, muss deshalb ein gesundheitspolitisches
Ziel sein.
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Korrespondenzadresse
Dr. med. Anita C. Truttmann PD
anita.truttmann@chuv.ch
Dr. med. Cornelia Hagmann PhD
cornelia.hagmann@usz.ch
Weitere Informationen
Autoren/Autorinnen
Prof. Dr med. Anita Truttmann , Service de Néonatologie, Département Femme-Mère-Enfant, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne C. Hagmann Andreas Nydegger
