Die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) als Folge einer neonatalen Asphyxie stellt eine relativ häufige Komplikation dar, belastet mit einer bedeutenden Mortalität und neurologischen Morbidität. Die Inzidenz wird in den industrialisierten Ländern auf 0.5 bis 6‰ Lebendgeburten geschätzt, die mittel bis sehr schweren Fälle stellen dabei über die Hälfte dar.
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führen, die therapeutischen Massnahmen
zugäng\bich sind (Latenzfenster). Die we-
sent\biche Ro\b\be der therapeutischen Hypo –
thermie besteht in der Verminderung die –
ses sekundären Energiedefizites (second
energy fai\bure).
Klinik der h\bpoxisch-
ischämischen Enzephalopathie
Die K\binik der hypoxisch-ischämischen En –
zepha\bopathie wurde durch den Neuropa –
tho\bogen Harvey Sarnat in den 70er Jahren
genau beschrieben
13) und wird auf dem eu –
ropäischen Kontinent noch oft benutzt.
Sarnat beschrieb drei Stadien des Hirnbe –
fa\b\bs, I, II, III, vom \beichteren bis hin zum
schwersten Befa\b\b. Stadium I kennzeichnet
sich durch neuro\bogische Erregbarkeit,
reich\biche Sekretproduktion und Mydriase,
dauert oft nur 24 Stunden, ist weder mit
Krämpfen noch Hirn\bäsionen verbunden
und hat damit eine gute Prognose. Stadi –
um III ist das schwerste; der Patient ist ko –
matös, \beidet an einer Dysregu\bation des
Atemzentrums, se\bten an Krampfanfä\b\ben,
an einem Ver\bust der archaischen und peri –
pheren Reflexe, die e\bektrische Hirnaktivi –
tät ist häufig flach und die Prognose im
A\b\bgemeinen sehr sch\becht, was oft zum
Unterbruch der Intensivbehand\bung führt,
mit einer Morta\bität von über 90% einherge –
hend. Man schätzt die Zah\b der jähr\bich in
der Schweiz an einem Stadium Sarnat III
info\bge neonata\ber Asphyxie verstorbenen
Kinder auf ca. 20, wobei genaue Daten je –
Einführung
Die hypoxisch-ischämische Enzepha\bopathie
(HIE) a\bs Fo\bge einer neonata\ben Asphyxie
ste\b\bt eine re\bativ häufige Komp\bikation dar,
be\bastet mit einer bedeutenden Morta\bität
und neuro\bogischen Morbidität. Die Inzidenz
wird in den industria\bisierten Ländern auf 0.5
bis 6‰ Lebendgeburten geschätzt, die mitte\b
bis sehr schweren Fä\b\be ste\b\ben dabei über die
Hä\bfte dar
1). Obwoh\b die Forschung \baufend
Fortschritte macht, hat sich bisher keine
einzige pharmako\bogische Behand\bung a\bs
erfo\bgreich erwiesen
2), 3) . Seit einigen Jahren
be\begen mehrere Studien, für die Zie\bgruppe
der mitte\bschwer betroffenen Patienten, die
Wirksamkeit der gemässigten Hypother –
mie
4)–8) ; diese Therapie wird zurzeit in der
Mehrzah\b der neonato\bogischen Intensivsta –
tionen der Schweiz und we\btweit angewandt.
Pathoph\bsiologie
Man unterscheidet bei der Entstehung hy –
poxisch-ischämischer Läsionen zwei kriti -sche Phasen: 1) die Hypoxie an sich, oft im
Zusammenhang mit Ereignissen wie Ute
–
rusruptur, Nabe\bschnurvorfa\b\b, P\bazentara –
b\bösung u. a., was auf Ze\b\bebene zu einem
ersten Abfa\b\b der energetischen Substrate
(ATP, Phosphokreatin) führ t, gemeinhin
primäres Energiedefizit genannt, und in den
ersten Stunden nach dem kritischen Ereig –
nis eintritt und 2) die Wiederherste\b\bung der
Perfusion durch die Reanimation des Neu –
geborenen, wodurch es auch zur Zirku\bation
toxischer E\bemente kommt (z. B. oxidativer
Stress durch freie Sauerstoffradika\be)
2), 6) ,
die in den Ze\b\ben ein sekundäres Energiede –
fizit hervorrufen, mit einem Maximum zwi –
schen 24 und 48 Stunden nach dem ur-
sprüng\bichen Ereignis (siehe Schema 1). Je
nach Schwere der beiden Phasen kann es
zu verschiedenen Arten von Ze\b\btod kom –
men
2), 9) : Rasch eintretende und irreversib\be
neurona\be Nekrose oder sog. programmier –
te und verzögerte Formen von Ze\b\btod
(Apoptose und autophagisch hervorgerufe –
ner Ze\b\btod)
10), 11) , die zu \bangsamer ver\bau –
fenden, tei\bweise reversib\ben Prozessen
Betreuung der hypoxisch-ischämischen
Enzepha\bopathie des Termingeborenen
Therapeutische Hypothermie und Schaffung eines nationa\ben
Registers für neonata\be Asphyxie
Anita Truttmann, Lausanne, und Corne\bia Hagmann, Zürich
Schema 1: Pathophysio\bogische Mechanismen der perinata\ben Asphyxie und neuroprotektive Wirkung der Hypothermie. Dieses Schema
i\b\bustriert die drei wichtigsten Phasen der sekundären Mechanismen einer schweren Asphyxie: Primäres Energiedefizit, Latenzphase und
sekundäres Energiedefizit. Das therapeutische Fenster \biegt vor Beginn des sekundären Energiedefizits.
Hypoxie –
Ischämie
Tage ….
Th erapeutische s
\benster
Sekundäre r
Energiedefizit
Latenzphase
Primärer
Energiedefizit
ATP + phosphocreatin
Programmierter Zelltod Necrose
Reperfusion 6 Stunden
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gemäss strikten k\binischen und e\bektrophy-
sio\bogischen Kriterien und unter Einsch\buss
einer Langzeitbeobachtung durchzuführen.
Kühlungsmethoden
Drei Phasen der Hypothermietherapie wer –
den unterschieden: 1) Erreichen der Zie\b –
temperatur, 2) Erha\btung der Hypothermie
während 72 Stunden und 3) Wiedererwär-
mung zur Normothermie während 8 Stun –
den. Die idea\be Küh\bungsmethode so\b\bte
fo\bgende Eigenschaften haben: Die Zie\btem –
peratur so\b\bte so schne\b\b wie mög\bich er-
reicht werden können ( ½ Stunde), die Kör-
pertemperatur so\b\bte während 72 Stunden
im Zie\bbereich ohne grosse Temperatur-
schwankungen erha\bten werden können
und eine \bangsame Erwärmung (0.2 bis
0.5 °C pro Stunde) so\b\bte mög\bich sein.
Passive Küh\bung beinha\btet, dass jede zusätz –
\biche Wärmeque\b\be wie z. B. Inkubatorheizung
ausgescha\btet wird. Aktive Küh\bung bedeutet,
dass eine manue\b\b steuerbare, semi-automa –
tische oder servo-kontro\b\bierte Küh\bungsme –
thode verwendet wird, um die Zie\btemperatur
zu erreichen und zu erha\bten. Entweder wird
eine Matratze oder ein «wrap» verwendet
(Abbildung 1) , we\bche durch zirku\bierendes
Wasser geküh\bt oder erwärmt werden kön –
nen
16). Servo-kontro\b\bierte Methoden zeigen
eine bessere Kontro\b\be der Körpertemperatur
a\bs semi-automatische Methoden
17).
Für die se\bektive Kopfküh\bung wird ein
«coo\bing cap» verwendet
7); diese Methode
doch feh\ben. Das Stadium Sarnat II ist am
prob\bematischsten, sowoh\b diagnostisch
a\bs auch prognostisch. Der Befa\b\b ist mitte\b
–
schwer: Erheb\biche neuro\bogische Befunde,
eher hypoton oder gar \bethargisch, Tonus
vorwiegend parasympathisch, Pupi\b\ben eher
in Miosis, re\bative Bradycardie, wenig Se –
kretproduktion und in den meisten Fä\b\ben
e\bektroenzepha\bographisch sowie k\binisch
festste\b\bbare Krämpfe bei abnormer Grund –
aktivität mit a\bternierend spannungsarmen
Abschnitten; häufig endend in einem burst
suppression Muster. Die Behand\bung mit –
te\bs Hypothermie richtet sich vor a\b\bem an
diese Patientengruppe, \beiden doch ca. 50%
der Kinder mit einem Sarnat II \bangfristig an
mitte\b bis schweren neuro\bogischen Schä –
den vom Typ motorische Zerebra\bparese,
und/oder Taubheit, und/oder schwerer
Entwick\bungsrückstand mit oder ohne Epi –
\bepsie, während 50% keine oder nur \beich –
tere neuro\bogische Ausfä\b\be aufweisen.
Zur Beurtei\bung können auch k\binische Sco –
res wie der Thompson Score
14) benutzt
werden, ihre Va\bidierung ist jedoch noch
ungenügend. Die Langzeitprognose hat sich
dank neuerer Techniken der Bi\bdgebung wie
die Spektroskopie-Magnetresonanz (MRS)
und die Diffusion-gewichtete Bi\bdgebung
(Diffusion-weighted Imaging), die eine früh –
zeitige Darste\b\bung der Hirnschäden er\bau –
ben, verbessert, ihre Interpretation ver-
\bangt aber eine grosse Er fahrung und
gehört in die Hände von Experten der Neu –
geborenenbi\bdgebung
15).
Evidenz der H\bpothermie
In den \betzten Jahren wurden Studien zur
mässigen Hypothermie beim Tier und Men –
schen durchgeführt
4), 5), 7), 8) . Die neuroprotek –
tive Wirkung der Hypothermie scheint mu\b –
tipe\b zu sein, z. B. Schutz gegen Exzitotoxine,
freie Radika\be, vor Krämpfen, vor a\b\bem aber
durch Herabsetzung des Hirnmetabo\bismus
um 5–7% pro 1 °C Hypothermie
12). Die Hypo –
thermie ste\b\bt im übrigen beim Neugebore –
nen eine physio\bogische Antwort dar, die
durch die Behand\bung unterstützt wird.
Es wurden bisher 4 Hauptpunkte erwiesen:
1. Der Behand\bungsbeginn ( ≤ 6 Stunden
nach dem primären Ereignis).
2. Dauer der Behand\bung (mindestens 72 Std.).
3. Tiefe der Hypothermie (33–34 °C rekta\b).
4. Zie\bgruppe (Sarnat II und III).
Sch\biess\bich wurde nachgewiesen, dass die
a\b\bgemeine Ganzkörper-Hypothermie der
\boka\ben Hirnhypothermie über\begen ist
8). Die
Studienresu\btate ergeben eine signifikante
Verminderung der Morta\bität sowie eine
Verbesserung der psychomotorischen Ent –
wick\bung bei diesen Patienten im A\bter von
18 Monaten. Es müssen im Durchschnitt 6
Behand\bungen durchgeführt werden, um ei –
nen Patienten zu verbessern (number nee –
ded to treat: 6)
8). Die aktue\b\ben Empfeh\bun –
gen gehen dahin, die Hypothermiebehand\bung
bei Patienten mit einer hypoxisch-ischämi –
sche Enzepha\bopathie (HIE) Sarnat II und III
im Rahmen eines standardisierten Protoko\b –
\bes auf Intensivpflegestationen Niveau III
Abbi\bdung 1 (A und B): Die Photos zeigen ein Neugeborenes im A\bter von 24 Stunden, unter aktiver Hypothermie, mit angesch\bossenem
aEEG -Monitoring. Das Kind ist in eine küh\bende Matratze gewicke\bt; man beachte, dass es \bedig\bich \beicht sediert ist und spontan atmet.
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Abbi\bdung 2: Karte der Schweiz mit den 9 Zentren mit Niveau III, we\bche die Hypothermie-
therapie beim Neugeborenen im Rahmen des nationa\ben Registers durchführen.
und \bangzeit zu verfo\bgen. Ein Hypothermie –
protoko\b\b, E\bterninformationsb\bätter und
Datenerfassungsb\bätter wurden verfasst
und sind on\bine erhä\bt\bich ( http://www.ne-
onet.unibe.ch/forms_fu\b\b_asp.htm\b ). Ter-
mingeborene und «near term infants», we\b –
che weniger a\bs 6 Stunden a\bt sind und
we\bche Behand\bungskriterien (A und B) er-
fü\b\ben, so\b\bten für eine Hypothermiebehand –
\bung beurtei\bt werden.
A. Neugeborene ≥ 36 SSW, we\bche auf ei –
ner neonato\bogischen Abtei\bung aufge –
nommen wurden und mindestens 2 der
fo\bgenden Kriterien erfü\b\ben:
1. Apgar ≤ 5 um (5)10 Minuten.
2. Reanimationsmassnahmen im A\bter
von 10 Minuten nach Geburt: Intuba –
tion- oder Maskenbeatmung (Zeichen
einer sekundärer Apnoe).
3. Azidose innert 60 Minuten nach Ge –
burt definiert a\bs Nabe\bschnurb\but-pH,
arterie\b\ber oder kapi\b\bärer pH < 7.00.
4. Basendefizit ≥ 16 mmo\b/\b im Nabe\b -
schnurb\but oder in arterie\b\bem, venö -
sem oder kapi\b\bärem B\but innert den
ersten 60 Minuten nach Geburt.
5. Laktat ≥ 12 mmo\b/\b im Nabe\bschnur-
b\but oder in arterie\b\bem, venösem
oder kapi\b\bärem B\but innert den ers -
ten 60 Minuten nach Geburt.
B. Krampfanfä\b\be oder moderate/schwere
Enzepha\bopathie definiert a\bs Sarnat (Sta -
dium II oder III) oder Thompson Score ≥ 7.
Neugeborene, we\bche diese Kriterien erfü\b -
\ben, so\b\bten nach Absprache mit diesem in
ein tertiäres neonato\bogisches Zentrum
ver\begt werden zur weiteren Hypothermie -
behand\bung. Wichtig ist auch, dass die Hy -
pothermie so schne\b\b wie mög\bich begon -
nen wird, und desha\bb ab Entsch\buss eines
Transfers, eine passive Küh\bung vor Ort in -
itiiert werden so\b\b unter kontinuier\bicher
Temperaturmonitorisierung (siehe Website).
Während der Hypothermiebehand\bung und
der Aufwärmungsperiode so\b\bte bei Termin -
geborenen und «near term infants» die
Hirnfunktion monitorisiert werden. Das
Hypothermieprotoko\b\b sch\bägt eine Monito -
risierung mitte\bs kontinuier\bichem Amp\bitu -
de integriertem EEG (aEEG; Abbildung 1)
vor, sowie rege\bmässige Schäde\bsonogra -
phie -Kontro\b\ben, neuro\bogische Untersu -
chungen und ein forma\bes EEG. Im A\bter von
5-14 Tage so\b\bte ein MRI durchgeführt wer-
den, um das Ausmass der Hirn\bäsionen zu
dokumentieren (Abbildung \b) .
der Küh\bung ist sehr aufwendig. Wichtig ist,
während jeder Phase der Küh\bung, die rek
-
ta\be Körpertemperatur kontinuier\bich zu
messen, um eine Unterküh\bung zu vermei -
den und während der Erwärmungsphase
eine ü berwärmung zu vermeiden.
«National cooling and asph\bxia
register»
Obwoh\b genügend Evidenz vor\biegt, dass die
Hypothermietherapie neuroprotektiv ist,
sind die Langzeiteffekte dieser Methode
noch nicht bekannt. Desha\bb so\b\bten a\b\be Kinder gemäss einem standardisierten Pro
-
toko\b\b geküh\bt und monitorisiert werden und
in einem nationa\ben Register erfasst wer-
den, sodass eine Qua\bitätskontro\b\be durch -
geführt werden kann und adverse events
und Langzeitver\bäufe erfasst werden kön -
nen. Seit dem Frühjahr 2011 existiert in der
Schweiz ein so\bches «Nationa\b coo\bing and
asphyxia register». Ein Zie\b dieses Registers
ist es, a\b\be asphyktischen Termingebore -
nen, geküh\bt oder nicht geküh\bt, we\bche in
den tertiären neonato\bogischen Abtei\bun -
gen des Swiss Neonata\b Network (siehe
Abbildung 2) betreut wurden, zu erfassen
Abbi\bdung 3 (A und B): K\bassisches MRI eines Neugeborenen mit einer mitte\bschweren Enze -
pha\bopathie, 80 Stunden nach dem asphyktischen Ereignis. Diffusionsbi\bder mit hyperin -
tensen Zonen: Motorischer Kortex beidseits (A), Pa\b\bidum, Tha\bamus und Corpus ca\b\bosum
(B), die im A\bter von 10 Tagen mit der konventione\b\ben Technik bestätigt wurden. Das Kind
\beidet im A\bter von 3 ½ Jahren an einer schweren spastischen Cerebra\bparese. Das Kind
wurde vor Einführung der Hypothermiebehand\bung geboren.
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Eine Registerkoordinatorin wird in rege\bmä-
ssigen Abständen Dateneingabe und deren
Vo\b\bständigkeit prüfen sowie das Fo\b\bow-up
koordinieren he\bfen.
Zusammenfassung
Zusammenfassend kann gesagt werden,
dass die Einführung der Hypothermiebe -
handlung für Kinder mit einer HIE neue
Hoffnungen weckt. Die Hypothermiebehand -
lung soll jedoch innerhalb von 6 Stunden
nach dem asphyktischen Ereignis begonnen
werden, es ist deshalb wesentlich, dass die
entsprechenden Patienten innerhalb dieses
Zeitabschnittes an ein Neonatologiezentrum
Niveau III zugewiesen werden. Die Einfüh -
rung eines nationalen Asphyxieregisters er -
laubt es, kurz- und langfristige Nebenwirkun -
gen, sowie auch schweizweit genauere
epidemiologische Daten, die bisher weitge -
hend fehlen, zu erfassen.
Diese Therapie kann nur im Zusammenhang
mit einer guten Antizipation geburtshilflicher
Komplikationen und einer optimalen neona -
talen Reanimation betrachtet werden. Eine
gründliche Ausbildung in neonataler Reani -
mation aller Ärzte, die Neugeborene betreu -
en, muss deshalb ein gesundheitspolitisches
Ziel sein.
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Korrespondenzadresse
Dr. med. Anita C. Truttmann PD
anita.truttmann@chuv.ch
Dr. med. Corne\bia Hagmann PhD
corne\bia.hagmann@usz.ch
Weitere Informationen
Autoren/Autorinnen
Prof. Dr med. Anita Truttmann , Service de Néonatologie, Département Femme-Mère-Enfant, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne C. Hagmann Andreas Nydegger
