Die pulmonal arterielle Hypertension ist eine fortschreitende Erkrankung, charakterisiert durch einen erhöhten pulmonal arteriellen Druck und Widerstand.
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Vol. 15 No. 2 2004 Fortbildung / Formation continue
Die pulmonal arterielle Hypertension ist eine
fortschreitende Erkrankung, charakterisiert
durch einen erhöhten pulmonal arteriellen
Druck und Widerstand. Sie führt zu einer
rechtsventrikulären Dysfunktion und im All-
gemeinen zum Tod. Die idiopathische oder fa-
miliäre pulmonal arterielle Hypertension ist
eine seltene Erkrankung (1–2/1 000 000
/Jahr) und betrifft üblicherweise junge Er-
wachsene (mittleres Diagnosealter: 36 Jah-
re) mit einer Prädominanz der Frauen von
3,5:1. Sie kann aber auch im Kindesalter auf-
treten. Bis vor kurzem war die Prognose für
die pädiatrische Population genau so düster
wie diejenige der Erwachsenenpopulation.
Nach den Empfehlungen der WHO ist die pul-
monal arterielle Hypertension definiert als
eine Erhöhung des mittleren pulmonal arte-riellen Druckes in Ruhe > 25 mm Hg und un-
ter Belastung > 30 mm Hg. Die Ätiologie der
pulmonalen Hypertension ist unterschiedlich.
Am letzten Weltkongress über pulmonale
Hypertension (Venedig 2003) wurde eine
neue diagnostische Klassifikation auf Grund
klinischer Kriterien erstellt. Sie umfasst ver-
schiedene Ursachen der pulmonalen Hyper-
tension (PHT) (Tabelle 1). Im Kindesalter sind
die häufigsten Ätiologien: Pulmonal arteriel-
le Hypertension assoziiert mit angeborenen
oder erworbenen Herzfehler, persistierende
pulmonale Hypertension beim Neugebore-
nen, idiopathische oder familiäre pulmonal ar-
terielle Hypertension und pulmonale Hyper-
tension assoziiert mit chronischen pulmona-
len Erkrankungen. In diesem Artikel werden
wir uns im Wesentlichen auf die idiopathischeoder familiäre pulmonal arterielle Hyperten-
sion konzentrieren, wobei einige Punkte, die
in diesem Artikel diskutiert werden, auch auf
andere Ätiologien der PHT anwendbar sind.
Das Gebiet der pulmonal arteriellen Hyper-
tension hat in den letzten Jahren grosse Fort-
schritte gemacht, einerseits im Verständnis
pathophysiologischer Mechanismen pulmo-
nal vaskulärer Erkrankungen, andererseits
auf dem Gebiet der Therapie mit der Einfüh-
rung neuer Medikamente. Es ist heutzutage
fast sicher, dass eine der Hauptanomalien
eine Endotheldysfunktion mit einer vermin-
derten Produktion von vasodilatatorischen
Substanzen, wie Stickstoffmonoxyd (NO)
oder Prostazyklin und einer vermehrten
Produktion von Vasokonstriktoren wie End-
othelin oder Thromboxan ist. Letztere Sub-
stanzen wirken zusätzlich promitotisch und
bewirken eine Proliferation der glatten Mu-
skelzellen und der extrazellulären Matrix.
Dieses Verständnis der Mechanismen er-
laubte von einer reinen Vasodilatator-Thera-
pie (Calciumantagonisten) zu einer Therapie,
die mehr auf ein «Remodeling» des pulmo-
nalen Gefässbetts zielt, zu wechseln. Dies
führte zu einer Änderung der Prognose der
Krankheit. Die Resultate randomisierter und
kontrollierter Studien bei Erwachsenen zeig-
ten, dass gewisse Behandlungen den Krank-
heitsverlauf ändern. Dies bei einer Krankheit
mit bis anhin fehlenden Therapiemöglichkei-
ten und äusserst schlechter Kurzzeitprogno-
se. Heutzutage ist es möglich, nicht nur die
Symptome und Lebensqualität zu verbessern,
sondern auch das Überleben. Obwohl bisher
noch keine gleichwertigen Studien an pädia-
trischen Patienten durchgeführt wurden,
lassen vorläufige Resultate die Effektivität die-
ser Therapien im Kindesalter voraussagen.
Screening der
pulmonalen Hypertension
Speziell bei einer prognostisch so ungünsti-
gen Krankheit, ist es äusserst wichtig, die
Diagnose schnell zu etablieren. Es zeigt sich
leider, dass die Diagnose häufig verzögert ge-
stellt wird und die pädiatrischen Patienten
mit einer PHT sehr spät dem Spezialisten
überwiesen werden. Um eine frühzeitige Dia-
gnose stellen zu können, muss man
1. an die Krankheit denken,
2. bei unerklärter Dyspnoe, ob in Ruhe oder
unter Belastung, ein EKG und/oder
Echokardiogramm zum Ausschluss einer
pulmonal arteriellen Hypertension durch-
führen.
Pulmonal arterielle Hypertension im
Kindesalter: Screening und Behandlung
Maurice Beghetti, Genf
Margrit Fasnacht, Zürich
•Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)
•Idiopathic (IPAH)
•Familial (FPAH)
•Related to:
•Collagen Vascular Disease
•Congenital systemic to pulmonary shunts
•Portal hypertension
•HIV infection
•Drugs and toxins
•Other (Thyroid disorders, Glycogen Storage Disease, Gaucher’s Disease, Hereditary
Hemorrhagic Telangiectasia, Hemoglobinopathies, Myeloproliferative Disorders,
Splenectomy)
•Associated with significant venous or capillary involvement
•Pulmonary veno-occlusive disease
•Pulmonary capillary hemangiomatosis
•Persistent pulmonary hypertension of the Newborn
•Pulmonary Venous Hypertension
•Left-sided atrial or ventricular heart disease
•Left-sided valvular heart disease
•Pulmonary Hypertension associated with hypoxemia
•Chronic obstructive pulmonary disease
•Interstitial lung disease
•Sleep disordered breathing
•Alveolar hypoventilation disorders
•Chronic exposure to high altitude
•Developmental abnormalities
•Pulmonary Hypertension due to chronic thrombotic and/or embolic disease
•Thromboembolic obstruction of proximal pulmonary arteries
•Thromboembolic obstruction of distal pulmonary arteries
•Pulmonary embolism (tumor, parasites, foreign material)
•Miscellaneous
•Sarcoidosis, Histiocytosis X, Lymphangiomatosis, Compression of pulmonary vessels
(adenopathy, tumor, fibrosing mediastinitis)
Tabelle 1: Revised Clinical and Classification of Pulmonary Hypertension (Venice 2003).
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Die Symptome beim Säugling sind oft un-
spezifisch wie Appetitverminderung, Wachs-
tumsretardierung, Lethargie, Tachypnoe, Ta-
chykardie und Irritabilität. Kinder mit einem
offenen Foramen ovale oder mit einem Vor-
hofseptumdefekt können mit einer Zyanose,
bedingt durch den Rechts-links-Shunt auf
Vorhofsniveau, auffallen. Bei älteren Kindern
ist die Anstrengungsdyspnoe ein frühes
Symptom. An die Möglichkeit einer PHT
muss gedacht und die Abklärung vorange-
trieben werden. Es ist nicht aussergewöhn-
lich, dass Kinder mit einer schweren pulmo-
nal arteriellen Hypertension während meh-
rerer Jahre als Asthmatiker behandelt
werden, bevor die Diagnose gestellt wird.
Ein weiteres Symptom speziell im Kindesalter
ist die Synkope, die während oder unmittel-
bar nach Belastung auftreten kann. Wiederum
ist es nicht ungewöhnlich Kinder zu sehen, die
wegen Krampfanfällen oder Epilepsie behan-
delt werden, obwohl es sich um eine pulmo-
nal arterielle Hypertension handelt. Physikalische Untersuchung
Die kardiovaskuläre Untersuchung zeigt im
Allgemeinen einen verstärkten Rechtsherz-
impuls und einen lauten, knallenden zweiten
Herzton. Manchmal lässt sich ein Tricuspi-
dalinsuffizienz- oder Pulmonalinsuffizienz-
geräusch auskultieren. Kinder können sich
auch mit einer Thoraxdeformität, einem so
genannten Herzbuckel oder «Voussure car-
diaque» auf Grund der rechtsventrikulären
Hypertrophie, präsentieren. Zeichen der
Rechtsherzinsuffizienz wie Hepatomegalie
und periphere Ödeme sind Zeichen einer weit
fortgeschrittenen Erkrankung.
EKG und Echokardiogramm erlauben häufig
eine Diagnosestellung vor dem Auftreten von
Symptomen und klinischen Zeichen. Es ist
wichtig, die Patienten frühzeitig an ein auf pul-
monal arterielle Hypertension spezialisiertes
Zentrum zu überweisen, damit die komplet-
te Abklärung mit Ausschluss assoziierter Er-
krankungen durchgeführt werden kann und
die definitive Diagnose einer idiopathischenpulmonal arteriellen Hypertension gestellt
werden kann. Der Spezialist wird auch einen
Herzkatheteruntersuchung durchführen, wel-
che unerlässlich ist für die Wahl der Therapie.
Behandlung
Die Durchführung eines Herzkatheters ist
wichtig, einerseits um die kompletten hä-
modynamischen Messungen des Patienten
zu erhalten, andererseits um die Vasoreak-
tivität des pulmonalen Gefässbettes zu tes-
ten. Diese Tests werden mit Stickstoffmo-
noxyd (NO) oder Prostazyklinderivaten (in-
haliert oder intravenös) durchgeführt und
erlauben die Beurteilung, ob das pulmonale
Gefässbett «reaktiv» ist. Von einem reaktiven
Gefässbett spricht man, wenn beim Verab-
reichen einer dieser Substanzen der pulmo-
nale Druck praktisch auf normale Werte ab-
fällt bei gleichzeitig normalem bis erhöhtem
Herzzeitvolumen. Kinder mit einem reaktiven
pulmonalen Gefässbett können von einer The-
rapie mit Calciumantagonisten (Nifedipin, Am-
lodipin oder Felodipin) profitieren, zusammen
mit allgemein gültigen Massnahmen wie Ein-
schränkung der körperlichen Belastung und
Vermeidung von Aufenthalten in grossen Hö-
hen sowie frühzeitige Behandlung aller Infek-
tionen. Bei Erwachsenen gehört eine orale
Antikoagulation mit Coumarinpräparaten zur
Basistherapie. Mit einer Antikoagulation konn-
te ein positiver Effekt auf den Krankheits-
verlauf der pulmonal arteriellen Hypertension
gezeigt werden. Arbeiten, die dies auch im
Kindesalter zeigen, fehlen bisher. Im Allge-
meinen werden auch pädiatrische Patienten
antikoaguliert, obwohl das Einstellen des INR
Wertes häufig schwierig ist, insbesondere bei
Kleinkindern. Im Falle einer Hypoxie wird eine
Sauerstofftherapie eingeleitet. Bei eindeuti-
ger Flüssigkeitsretention und Rechtsherzin-
suffizienz werden Diuretika verabreicht.
Abbildung 1beschreibt einen Behandlungs-
algorithmus, welcher für Erwachsene wäh-
rend des vor kurzem in Venedig 2003 stattge-
fundenen Weltkongresses über pulmonale
Hypertension verabschiedet wurde. Obwohl
wir nicht in der Lage sind, Studien durchzu-
führen, die die Richtigkeit dieses Behandlungs-
schemas beim Kind bestätigen, zeigen vor-
läufige Resultate, dass ein ähnlicher thera-
peutischer Ansatz angewendet werden kann.
Für die meisten dieser Medikamente sind die
pädiatrischen Dosierungen noch nicht als üb-
liche Therapie anerkannt. In der Praxis wird
jedoch sehr oft eine Adaptation der Erwach-
senenbehandlung auf Grund von vorläufigen
Abbildung 1: Algorithmus der Behandlung. A: Clear efficacy evidence from at least 2 randomized controlled trials (RCTs) with no heterogeneity in results.
B: Efficacy evidence from one single RCT or 2 RCT with heterogeneity.
C: Efficacy evidence from observational studies.
CCB: Calcium channel blockers; PAH: pulmonary hypertension; PDE: phosphodiesterase inhibitors.
*Functional Classification NYHA
Class I: Patients with pulmonary hypertension but without resulting limitation of physical activity.
Ordinary physical activity does not cause undue dyspnea or fatigue, chest pain or near syncope.
Class II: Patients with pulmonary hypertension resulting in slight limitation of physical activity. They are comfor-
table at rest. Ordinary physical activity causes undue dyspnea or fatigue, chest pain or near syncope.
Class III: Patients with pulmonary hypertension resulting in marked limitation of physical activity. They are comfor-
table at rest. Less than ordinary activity causes undue dyspnea or fatigue, chest pain or near syncope.
Class IV: Patients with pulmonary hypertension with inability to carry out any physical activity without symptoms.
These patients manifest signs of right heart failure. Dyspnea and/or fatigue may even be present at
rest. Discomfort is increased by any physical activity.
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Studien verwendet. Es ist deshalb zurzeit zu
früh, definitive Empfehlungen abzugeben.
Derzeit ist die kontinuierliche intravenöse In-
fusion von Epoprostenol (Prostazyklinanalog)
die einzige in der Schweiz offiziell anerkannte
Therapie beim Kind. Diese Anerkennung er-
folgte auf Grund von Studien, die eine Ver-
besserung des klinischen Verlaufes und des
Überlebens der Patienten zeigten. Die opti-
male Dosierung des Medikamentes ist unter-
schiedlich. Die Behandlung wird mit einer Do-
sis von 2 ng/kg/min begonnen und dann lang-
sam während der ersten Wochen gesteigert
bis zu Dosen zwischen 10 und 40 ng/kg/min.
Die Behandlung ist zwar effektiv, Medikamen-
tennebenwirkungen wie Hauteruptionen, Kopf-
schmerzen, Diarrhoe und Arthralgien sind mög-
lich. Komplikationen werden vor allem durch
die Notwendigkeit eines zentralvenösen Ka-
theters bei kontinuierlicher intravenöser Me-
dikamentenverabreichung mittels einer Pum-
pe verursacht. Es können Infektionen (Kathe-
tersepsis), Thromben und manchmal Pump-
dysfunktionen mit dem Risiko einer Rebound-
Reaktion der PHT auftreten.
Beim Erwachsenen wurden noch drei ande-
re Prostazyklinanaloga in Studien getestet:
Es handelt sich dabei um Iloprost, das inha-
liert wird, Beraprost (in der Schweiz nicht er-
hältlich), das oral verabreicht wird, und Tre-
postinil, das über kontinuerliche subkutane
Infusionen verabreicht wird. Das Iloprost und
Trepostinil sollten noch dieses Jahr in der
Schweiz zur Behandlung der pulmonal arte-
riellen Hypertension beim Erwachsenen zu-
gelassen werden. Trepostinil ist für pädiatri-
sche Patienten ungeeignet, da kontinuier-
liche subkutane Infusionen oft lokale Re-
aktionen auslösen und deshalb unange-
nehm sind. Vorläufige Resultate bei der Ilo-
prost-Inhalationstherapie beim Kind zeigen
ähnliche Resultate wie bei den Erwachsenen
(persönliche Erfahrungen der Autoren), aber
leider auch gleiche Probleme. Es ist not-
wendig, die Inhalationen 6–8-mal täglich
durchzuführen, was bei Kindern manchmal
schwierig ist. Auch gibt es bis heute keine
klaren Richtlinien bezüglich Dosierung des
Iloprosts beim Kind. Bei einzelnen Kindern,
die zu jung für eine Iloprost-Inhalationsthe-
rapie sind, werden in der Schweiz auch kon-
tinuierliche intravenöse Iloprosttherapien
durchgeführt. Der Vorteil des Iloprost im Ver-
gleich zu Epoprostenol ist eine längere
Halbwertszeit und die etwas tieferen Kosten.
Ein selektiv auf das pulmonale Gefässbett wir-
kender Vasodilatator ist das Stickstoffmo-
noxyd (NO). Die Wirksamkeit in der Testungder Reaktivität der pulmonalen Gefässe ist
gut dokumentiert. Es ist auch zur Behandlung
der persistierenden pulmonalen Hypertension
des Neugeborenen akzeptiert. Der Gebrauch
von NO zur ambulanten kontinuierlichen
Langzeitbehandlung der pulmonal arteriellen
Hypertension ist vorstellbar. Derzeit gibt es
aber noch einige Probleme, insbesondere be-
stehen keine Vorrichtungen, um das Gas an
Haushalte zu liefern. Daran wird zurzeit ge-
arbeitet und es ist möglich, dass diese Vor-
richtungen bald zur Verfügung stehen.
Endothelinrezeptorenblocker, vor allem das
Bosentan (Tracleer
®), ein Medikament, wel-
ches in der Schweiz zur Behandlung der pul-
monal arteriellen Hypertension zugelassen
ist, öffnen interessante Perspektiven dank
der oralen Applikationsmöglichkeit. Die Re-
sultate bei Erwachsenen sind sehr ermuti-
gend. Eine publizierte Studie bei Kindern hat
die Behandlungsdosierung bei Kindern über
10 kg Körpergewicht evaluiert und ebenfalls
einen positiven Effekt gezeigt. Die Behand-
lung mit Bosentan erfordert eine monatliche
Kontrolle der Transaminasen, da Bosentan in
5–10% der Fälle hepatotoxisch sein kann. Die
Resultate einer nicht kontrollierten pädiatri-
schen Studie werden 2004 publiziert werden.
Andere Substanzen werden zurzeit geprüft.
Eine der interessantesten ist das Sildenafil
(Viagra
®). Sildenafil ist ein spezifischer Phos-
phodiesterasehemmer und wird in der Ab-
sicht verwendet, die CGMP-Menge zu erhö-
hen. CGMP ist der zelluläre Bote des NO und
induziert die Vasorelaxation. Aktuell gibt es
ein paar kleine publizierte Studien, die die
Wirksamkeit des Sildenafils demonstrieren.
Die Resultate der ersten kontrollierten ran-
domisierten Studie werden 2004 erwartet.
Die Entwicklung verschiedener Therapiean-
sätze ist extrem schnell. Auf Grund ihrer
unterschiedlichen Wirkungsweisen wurden
Prostazykline, Endothelinrezeptorantagonis-
ten und sogar das Sildenafil bereits kombi-
niert. Dies könnte sich sogar als wirkungs-
voller erweisen als eine Monotherapie. Un-
sere Erfahrungen in der Schweiz mit einer
Kombinationstherapie mit Iloprost und Bosen-
tan sind positiv (nicht publizierte Resultate)
und eröffnen interessante Möglichkeiten.
Die Medikamente, die zur Behandlung der
PHT verwendet werden, sind extrem teuer. So
können sich die reinen Medikamentenkosten
bei der Iloprost-Inhalationstherapie auf bis zu
Fr. 110 000/Jahr belaufen, die Kosten für das
Bosentan auf etwa Fr. 63 000/Jahr. Eine Kom-
binationstherapie (reine Medikamentenkos-
ten) beläuft sich auf Fr. 120 000 bis 170 000.Da – bis auf das Bosentan – bisher keines der
Medikamente in der Schweiz für die Therapie
der PHT zugelassen ist, müssen vor Thera-
piebeginn Kostengutsprachen durch die Ver-
sicherer eingeholt werden.
Zusammenfassend handelt es sich bei der
pulmonal arteriellen Hypertension um eine
seltene und prognostisch ungünstige Erkran-
kung. Die kürzlichen Errungenschaften zei-
gen, dass eine frühzeitige Diagnose und Start
der neuen Therapien zu einer signifikanten
Verbesserung führen. Es ist deshalb äusserst
wichtig, an die Diagnose zu denken und den
Patienten dem Spezialisten zu überweisen.
Um die Behandlung zu optimieren und die
Prognose zu verbessern, muss die Betreuung
der Patienten in Zusammenarbeit zwischen
Spezialisten und betreuenden Ärzten in der
Praxis erfolgen.
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Korrespondenzadresse:
Dr. med. Margrit Fasnacht
Oberärztin Kinderkardiologie
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Autoren/Autorinnen
Prof. Dr. Maurice Beghetti , Unité de cardiologie pédiatrique, département de Pédiatrie, Hôpital des Enfants, Genève
