Seit der Beschreibung eines ursächlichen Zusammenhanges zwischen Aspirin® und Reye-Syndrom in den 1980er Jahren gehören Paracetamol und Ibuprofen zu den im Kindesalter am häufigsten verschriebenen Medikamenten. Pädiatrische galenische Formen sind in der Schweiz seit Jahrzehnten erhältlich. Die rezeptlose Verfügbarkeit dieser Medikamente trägt zu breitgestreuter und manchmal unberechtigter Verwendung bei. Paracetamol und Ibuprofen sind beide für ihr ausgezeichnetes Toleranzprofil und ihre grosse therapeutische Breite bekannt, sind aber trotzdem nicht ganz ohne Nebenwirkungen. Ziel dieses Artikels ist es, Indikationen, Risiken sowie weitere umstrittene Punkte im Zusammenhang mit der Verschreibung von Paracetamol und Ibuprofen durchzusehen. Es wurden in den letzten Jahren verschiedentlich mehr oder weniger umstrittene Pharmacovigilance-Signale gegeben: erhöhtes AsthmaRisiko, Kryptorchismus oder Hyperakti vität wurden mit Paracetamolexposition in utero oder im Kleinkindesalter assoziiert. Ibuprofen seinerseits wird mit einem erhöhten Risiko für invasive Infektionen durch βBeta-hämolytische Streptokokken der Gruppe A und Pleuraempyem in Zusammenhang gebracht. Diskutiert werden ebenfalls der möglicherweise negative Einfluss fiebersenken der Mittel auf die Impfantwort sowie die neu auftauchende neonatologische Indikation von Paracetamol als Behandlung des persistierenden Ductus arteriosus.
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Vol. 27 Nr. 2 2016 Fortbildung
Einführung
Seit der Beschreibung eines ursächlichen
Zusammenhanges zwischen Aspirin ® und
Reye-Syndrom in den 1980er Jahren gehören
Paracetamol und Ibuprofen zu den im Kindes –
alter am häufigsten verschriebenen Medika –
menten. Pädiatrische galenische Formen sind
in der Schweiz seit Jahrzehnten erhältlich. Die
rezeptlose Verfügbarkeit dieser Medikamente
trägt zu breitgestreuter und manchmal unbe –
rechtigter Verwendung bei. Paracetamol und
Ibuprofen sind beide für ihr ausgezeichnetes
Toleranzprofil und ihre grosse therapeutische
Breite bekannt, sind aber trotzdem nicht ganz
ohne Nebenwirkungen.
Ziel dieses Artikels ist es, Indikationen, Risi –
ken sowie weitere umstrittene Punkte im
Zusammenhang mit der Verschreibung von
Paracetamol und Ibuprofen durchzusehen. Es
wurden in den letzten Jahren verschiedentlich
mehr oder weniger umstrittene Pharmacovi –
gilance-Signale gegeben: erhöhtes Asthma-
Risiko, Kryptorchismus oder Hyperakti vität
wurden mit Paracetamolexposition in utero
oder im Kleinkindesalter assoziiert. Ibuprofen
seinerseits wird mit einem erhöhten Risiko
für invasive Infektionen durch Beta-hämoly –
tische Streptokokken der Gruppe A und Pleu –
raempyem in Zusammenhang gebracht. Dis –
kutiert werden ebenfalls der möglicherweise
negative Einfluss fiebersenken der Mittel auf
die Impfantwort sowie die neu auftauchende
neonatologische Indikation von Paracetamol
als Behandlung des persistierenden Ductus
arteriosus.
Anerkannte Indikationen
und verfügbare galenische Formen
in der Schweiz
Die in der Schweiz anerkannten Indikationen
für Paracetamol und Ibuprofen sind Fieber
und milde bis mittelschwere Schmerzen.
Paracetamol und Ibuprofen werden auch in
Kombination mit Opiaten bei schweren
Schmerzen und Ibuprofen bei rheumatischen
Erkrankungen eingesetzt.
Paracetamol gibt es auf dem schweizerischen
Markt in Form von Suspension, Tropfen, Sup –
positorien, (Brause- ) Tabletten und als iv-
Infu sionslösung. Verfügbare Marken sind Pa –
nadol, Dafalgan, Ben – U – Ron, Becetamol,
Acetalgin und andere mehr; erhältlich sind
ebenfalls zahlreiche Generika sowie Kombina –
tionsmedikamente mit anderen Wirkstoffen.
Ibuprofen ist als Suspension, Granulat und
Tabletten unter den Namen Brufen, Algifor
Dolo Junior, Spedifen, Ibusifar u.a.m. auf dem
Markt. Die intravenöse, manchmal in der
Neonatologie verwendete Form ist in der
Schweiz nicht erhältlich.
In der Schweiz sind folgende NSAR in pädiat –
rischer Form auf dem Markt: Mefenaminsäure
als Suppositorien und Suspension (Ponstan,
Mefenacid u.a.m.), Diclofenac als Supposito –
rien und Tropfen (Voltaren u.a.m.), und Cele –
coxib, ein selektives anti- COX2, bei rheuma-
tischen Erkrankungen indiziertes NSAR, für
Kinder über 25 kg anerkannt und einzig in
Form von Tabletten verfügbar. Acetylsalicyl –
säure (Aspirin) ist bei Kindern unter 12 Jahren
auf Grund der Assoziation mit dem Reye-
Syndrom nicht indiziert. Hingegen wird das
Medikament off-label (d. h. a usserhalb der
offiziellen, von den Zulassungsbehörden an –
erkannten Indikationen) als Thrombozytenag –
gregationshemmer beim Kawasaki-Syndrom
oder Schlaganfall verwendet.
Wirkungsmechanismen von
Paracetamol und Ibuprofen
Der Wirkungsmechanismus von Paracetamol
ist nicht vollständig geklärt. Es wurde gezeigt,
dass es seine analgetische Wirkung vor –
wie gend im Zentralnervensystem und in ge –
ringerem Masse in der Peripherie ausübt. Es
werden derzeit mehrere Hypothesen zur
pharmakologischen Wirkung von Paracetamol
geäussert. Man weiss, dass sie in einer, den
NSAR ähnlichen Hemmung der Cyclooxygena-
sen (COX-1 und COX-2) besteht. Diese Enzy-
me wirken auf die von Arachidonsäure ausge –
hende Prostaglandin H2 (PGH2) -Synthese
ein. PGH2 wird anschliessend in weitere
Prostaglandine und in Thromboxan überge –
führt, die als Mediatoren von Schmerz, Ent –
zündung und Fieber sowie, für Thromboxan,
der Plättchenaggregation wirken. Es wurde
die Existenz einer dritten Form dieses Enzyms
(COX-3) im Bereiche des ZNS und spezifisch
Pracetamol-sensibel diskutiert, diese Annah –
me wird heute aber bezweifelt. Eine weitere
Hypothese geht davon aus, dass die Parace –
tamolwirkung, jedoch nur bei fehlender peri –
pherer Entzündung, von schwachen, lokalen
Peroxyd- und Arachidonatkonzentrationen,
wie sie im ZNS feststellbar sind, abhängig ist.
Schliesslich würden modulierende Aktivitäten
im Bereiche der zentralen Cannabinoid-Re –
zeptoren, des opioidergischen Systems und
der absteigenden, hemmenden serotoniner –
gen Fasern ebenfalls zur pharmakologischen
Wirkung von Paracetamol beitragen 1).
Paracetamol hat eine im Wesentlichen analge –
tische und fiebersenkende und eine leicht
entzündungshemmende Wirkung, wie dies
z. B. n ach Zahnextraktion gezeigt wurde 2). Im
Gegensatz zu Ibuprofen hat es praktisch keine
aggregationshemmende Wirkung und keine
Magendarm- und Nierentoxizität.
Ibuprofen ist ein nicht-selektiver nicht-ste –
roi daler Entzündungshemmer. Es hemmt
nicht-selektiv die Cycloxygenasen (COX-1 und
COX-2). Seine entzündungs- und schmerz –
hemmende sowie fiebersenkende Wirkung
wird im Wesentlichen der COX-2-Hemmung,
die Nebenwirkungen im Verdauugnstrakt eher
der COX-1-Hemmung zugeschrieben 3).
Paracetamol: Pharmakokinetische
und -dynamische Aspekte
Die perorale Absorption von Paracetamol
geschieht rasch und beinahe vollständig. Sie
ist abhängig von der verwendeten Galenik:
Der maximale Plasmaspiegel wird bei flüssi-
Paracetamol und Ibuprofen
in der Pädiatrie
Kritischer Überblick über Indikationen, Risiken und weitere
umstrittene Punkte
Kim Dao 1), Lausanne, Bernard Laubscher 2), Neuchâtel, Thierry Buclin 3), Lausanne
Übersetzung: Rudolf Schlaepfer La Chaux- de – Fonds
1) Division de Pharmacologie clinique, Ser vice de Biomédecine, Rue du Bugnon 17, 1011 Lausanne – CHUV 2) Ser vice de Pédiatrie, Hôpital Neuchâtelois, Rue de la Maladière 45, 2000 Neuchâtel 3) Division de Pharmacologie clinique, Ser vice de Biomédecine, Rue du Bugnon 17, 1011 Lausanne – CHUV
H O
Vol. 27 Nr. 2 2016 Fortbildung
konzentration und stärkstem Temperaturab –
fall 6).
Die Plasmahalbwertszeit von Ibuprofen ist
kurz (ca. 2 Std.). Es wird hauptsächlich in der
Leber durch Oxydation und Glucuronidierung
metabolisiert und die inaktiven Metaboliten
anschliessend über die Niere ausgeschieden.
Fiebertherapie im Kindesalter
Fieber ist eine physiologische Antwort des
Organismus, mit dem Ziel, die Immunantwort
auf einen Infekt zu optimieren. Die aktuellen
Empfehlungen gehen dahin, Fieber nicht sys –
tematisch, sondern mit Blick auf das Wohl –
befi nden des Kindes zu behandeln 4) , 7) . Im
Allgemeinen wird die perorale Verabreichung
empfohlen, wegen der besser voraussehbaren
Absorption und Wirksamkeit. Es sei daran
erinnert, dass kein Einfluss fiebersenkender
Mittel auf das Wiederholungsrisiko von Fie –
berkrämpfen bewiesen wurde 8).
Das alternierende Verschreiben von Ibuprofen
und Paracetamol ist in der Pädiatrie ein gän-
giges Vorgehen. Eine kürzlich publizierte Co –
chra ne Review der diesbezüglichen Literatur
schliesst auf eine leicht bessere fiebersen –
kende Wirkung durch das kombinierte oder
alternierende Verschreiben der beiden Me –
dik amente. In Bezug auf Wohlbefinden des
Kindes sind die Resultate jedoch wenig über –
zeugend 9). Die aktuellen Empfehlungen gehen
dahin, diese Praxis nur bei Versagen der Mo –
notherapie anzuwenden, da Zweifel in Bezug
auf Sicherheit dieser Kombination beste –
hen 10 ).
Schmerzbehandlung im Kindesalter
Es gibt bis heute keine Studie, die einen Un-
terschied zwischen der Wirksamkeit von Pa –
racetamol und Ibuprofen bei der Schmerz –
beh andlung zeigen konnte. Eine Metaanalyse,
deren statistische Methodik jedoch angezwei –
felt wird, kam zum Schluss, dass im Kindesal –
ter die antalgische Wirkung einer einzigen
Dosis Paracetamol (7–15 mg/kg) oder Ibu-
profen (4–10 mg/kg) nach Zahnextraktion
oder bei Halsschmerzen vergleichbar sind,
wobei eine tendenziell etwas bessere Wirkung
von Ibuprofen erwähnt wird 11 ). Diese Resulta –
te müssen mit Vorsicht interpretiert werden,
insbesondere weil die klinischen Beobachtun –
gen von sehr unterschiedlichen Dosierungen
abhängig waren. Es sei daran erinnert, dass
bei antalgischer Indikation die perorale Ver –
abreichung vorgezogen werden sollte.
wortlich, ein mit der Hepatotoxizität assoziier –
ter Metabolit, der anschliessend durch Gluta –
thionkonjugierung inaktiviert werden muss,
um eine Leberschädigung zu vermeiden.
Die Hepatotoxizität von Paracetamol beruht
auf dem durch diesen NAPQI-Metaboliten
hervorgerufenen oxydativen Stress. Diese
To xizität tritt bei Einnahme einer einzigen
massiven Dosis von über 150 mg/kg oder
wiederholten Dosen von 150–175 mg/kg/d
während mehr als 2–4 Tagen ein, als Folge der
Sättigung des Glutathion-Entgiftungsmecha –
nismus. Das Toxizitätsrisiko nimmt im Übri –
gen zu in Gegegnwart von Enzyminduktoren
(Phenobarbital, Rifampicin usw.), die die CY –
P2E1-Aktivität erhöhen, bei Mangelernährung
(oder längerem Fasten), bei chronischen Le –
berkrankheiten oder dem Vorhandensein von
genetischen Faktoren, die zu einer verminder –
ten Verfügbarkeit von Glutathion führen.
Ibuprofen: Pharmakokinetische
und -dynamische Aspekte
Die perorale Absorption von Ibuprufen ge –
schieht rasch. Sie ist ebenfalls von der ver –
wendeten Galenik abhängig: Der maximale
Plasmaspiegel wird mit der Suspension nach
30 bis 45 Minuten und mit den Tabletten nach
1–2 Stunden erreicht. Ibuprofen als Arginat –
salz (Spedifen ®, Ibusifar ® u.a.m.) oder -lysin
(Algifor-L ®, Ibufen-L u.a.m.) zeichnet sich
durch eine bessere Wasserlöslichkeit, und
damit schnellere Absorption aus. Die pharma –
kologischen Eigenschaften dieser beiden For –
men sind vergleichbar.
Ibuprofen dringt rasch in das Zentralnerven –
system ein und übt seine antipyretische
Wirkung wie Paracetamol im Bereiche des
Hypothalamus aus. Ein Intervall von ca. 3
Stunden besteht zwischen maximaler Plasma –
gen Formen oder Brausetabletten nach 30,
bei Tabletten nach 45–60 Minuten erreicht.
Beim Säugling unter 6–8 Monaten ist die Ab –
sorption wegen der verlangsamten Magenent –
leerung verzögert. Die rektale Absorption ist
viel unsteter, die Biodisponibilität variabel, die
Zeit bis zum maximalen Plasmaspiegel liegt
zwischen 100 und 300 Minuten.
Die Beziehung zwischen Plasmakonzentration
und Wirkung von Paracetamol ist nicht un –
mit telbar. Es wurde ein Intervall von 1 bis 2
Stunden zwischen maximaler Plasmakonzen –
tration und analgetischer Wirkung beobach –
tet4). Dieses Intervall erklärt sich durch die
Tatsache, dass Paracetamol zuerst in den
Wirkungsraum, das Zentralnervensystem, ein-
dringen muss, wo seine pharmakologische
Wirkung dann erst eintritt. Der Wirkungsein-
tritt ist bei iv- Gabe rascher, da die maximale
Konzentration im Liquor schneller erreicht
wird.
Die Wirkung von Paracetamol ist konzentrati –
onsabhängig: Für eine antalgische Wirkung
sind Konzentrationen von 10 mg/l notwendig,
während 5 mg/l für die fiebersenkende Wir-
kung ausreichen. Da rektal Plasmakonzen –
tra tionen über 5 mg/l nicht immer erreicht
werden, sollte diese Verabreichungsart bei
antalgischer Indikation nicht angewendet
werden 5).
Die Halbwertszeit von Paracetamol ist kurz
(ca. 2.7 Std.) und der Abbau im Wesentlich –
en metabolisch, wobei die Metaboliten an –
schliessend über die Nieren ausgeschieden
werden. Der Abbau erfolgt in der Leber,
hauptsächlich durch Glucuronidierung und
Sulfonierung, während eine kleiner Bruchteil
der Dosis (< 5 %) e ine Oxydation via Cyto -
chrom P450 CYP2E1 erleidet. Dieser metabo -
lische Weg ist jedoch für die Bildung von
N-acetyl-p -benzochinonimin (NAPQI) verant -
Paracetamol
Dosierungen: Per os: 5–15 mg/kg Rektal: 15– 20 mg/kg alle 4–6 Stunden
Maximale Dosen: Neugeborene: 75 mg/kg/dKinder und Jugendliche: 100 mg/kg/d oder 4 g/d
Anpassen der Dosierung: Schwere Niereninsuf fizienz Inter valle auf 8 Std. verlängern
Schwere Leberinsuf fizienz: Kontraindiziert
Ibutropfen (ab dem Alter von 6 Mt.)
Dosierung: Per os: 5– 10 mg/kg alle 6– 8 Stunden
Maximale Dosen: 40–50 mg/kg/j
Kein Anpassen der Dosierung bei Nieren- oder Leberinsuf fizienz, jedoch Vorsicht bei schwerer Insuf fizienz
Tabelle 1: Übliche Dosierungen
I F
Vol. 27 Nr. 2 2016 Fortbildung
Möglichkeit einer dosisabhängigen Wirkung
nicht beurteilt werden können. In einer 1987
publizierten prospektiven Studie wurden
4-jährige Kinder beobachtet, die während der
Schwangerschaft Paracetamol ausgesetzt
waren, und kein erhöhtes Risiko für Aufmerk -
samkeitsstörungen festgestellt 19 ). Die Exper-
ten des Swiss Teratogen Information Service
(STIS) kommen zum Schluss, dass die aktuell
verfügbaren Daten zu beschränkt sind, um die
derzeitigen Empfehlungen zu ändern, und
dass Paracetamol bei der Schwangeren das
Schmerzmittel der Wahl bleibt, dass mit
medikamentöser Behandlung während der
Schwangerschft jedoch prinzipiell sparsam
umgegangen werden muss 20 ).
Erhöhtes Kryptorchismus-Risiko
nach Paracetamolexposition während
der Schwangerschaft
Drei Studien berichten über ein erhöhtes
Kryptorchismusrisiko nach Analgetikaexpo -
sitio n (Paracetamol, Ibuprofen, Acetylsalicyl -
säure) in utero 21 ) –23 ) . Eine dänische Studie
zeigte 2010 eine Assoziation zwischen Kryp -
torchismus und Einnahme von Paracetamol
während dem 1. und 2. Trimenon, mit einem
leicht höheren Risiko bei Paracetamolexposi -
tion während mehr als 4 Wochen 22). Die Ana-
lyse der dänischen und finnischen Geburten -
register ergab ein leicht erhöhtes Risiko nach
Paracetamoleinnahme während mehr als 2
Wochen in der dänischen Kohorte, hingegen
kein erhöhtes Risiko in der finnischen Kohor -
te21 ). In einer dritten, holländische Studie
wurde ein leicht erhöhtes Risiko nach Parace -
tamoleinnahme währen dem 2. Trimenon
festgestellt 23 ). Im Sinne dieser Beobachtun -
gen ist auch die im Tierversuch festgestellte
anti-androgene Wirkung von Paracetamol 21 ).
Die Beobachtungen eines erhöhten Risikos für
Kryptorchismus sind demnach unterschied -
lich, die Resultate an der Grenze statistischer
Signifikanz. Diese Daten müssen deshalb mit
Vorsicht interpretiert werden.
Erhöhtes Asthmarisiko nach
Para cetamolexposition während
der Schwangerschaft oder im
Säuglingsalter
Mehrere Studien weisen auf eine Assozia -
tion zwischen Paracetamolexposition in utero
oder im Säuglingsalter und einem erhöhten
Risiko für Asthma, allergische Rhinitis, Ekzem
und/oder «wheezing» hin 24 ) –27) . Eine kürzlich
publizierte Metaanalyse gibt für die Zunahme
des Asthmarisikos nach Paracetamolexpo -
sitio n in utero eine Odds Ratio von 1.39
Erythem, sowie allergische Reaktionen verur -
sachen. Ibuprofen ist für seine toxische Wir-
kung auf die Magenschleimhaut bekannt, von
erosiver Gastritis bis zu Ulcera reichend. Im
Kindesalter kann eine Nierentoxizität beob -
achtet werden, insbesondere bei vorbeste -
hendem Nirenschaden (z. B. bei Deshydrata -
tion oder Niereninsuffizienz).
Die Acetylsalicylsäure- und NSAR-Intoleranz
ist in der Erwachsenenmedizin gut bekannt,
und zwar in Form von Atembeschwerden, die
auf die Einnahme dieser Medikamente folgen,
insbesondere bei Patienten mit der Trias
Asthma, chronische Sinusitis und Nasenpoly -
pen. Im Kindesalter ist diese Trias selten und
das Risiko eines Brochspasmus nach Einnah -
me dieser Medikamente wenig belegt. Eine
Studie schätzt die Bronchospasmusprävalenz
(nach Spirometrie aufgedeckt) nach Einnah -
me einer einzigen Dosis Ibuprofen (10 mg/kg)
in einer Population von 6–18-jährigen Kindern
mit Asthma auf 2 %15 ). Es besteht somit bei
diesen Patienten das Risiko einer akuten
Asthmaexazerbation im Verlaufe einer Be -
handlung mit Ibuprofen.
Es sollen in der Folge weitere Nebenwirkungen,
seien sie angezweifelt oder nicht, von Parace -
tamol und Ibuprofen besprochen werden.
Aktuelle Kontroversen
Erhöhtes Hyperaktivitätsrisiko
nach Paracetamolexposition während
der Schwangerschaft
Drei kürzlich publizierte Studien haben einen
Zusammenhang zwischen Paracetamolexpo -
sition in utero und erhöhtem Risiko für Störun -
gen der psychomotorischen Entwicklung und
Aufmerksamkeitsdefizit mit und ohne Hyper -
aktivität beobachtet 16 ) –18 ) . Diese Assoziation
scheint ausgeprägter zu sein nach einer län -
ger als 28 Tage dauernden Exposition. Eine
der Studien schätzt die Zunahme des Risikos
auf 4 %16 ). Diese Daten müssen jedoch mit
Vorsicht interpretiert werden. Die beobachte -
ten Zusammenhänge sind an der Grenze zur
statistischen Signifikanz, obwohl Tausende
von Patienten eingeschlossen waren. Eben -
falls müssen zahlreiche Bias erwähnt werden.
Erstens stützen sich die Daten auf die Beur-
teilung der Verhaltensänderung ihres Kindes
durch die Eltern, ohne diagnostische ärztliche
Bestätigung. Zweitens ist eine langfristige
Behandlung durch Paracetamol während der
Schwangerschaft ungewöhnlich, und mütter -
liche Krankheiten könnten Drittvariablen sein.
Drittens fehlen Dosisangaben, womit das
Ausmass der mütterlichen Exposition und die
Fiebersenkende Mittel
und Impfantwort
Fieber nach einer Impfung ist Teil einer phy -
siologischen Entzündungsreaktion, hervor -
ger ufen durch die endogene Produktion von
pyrogenen Stoffen. Obwohl diese Reaktion im
Allgemeinen gutartig und zeitlich begrenzt ist,
ist die prophylaktische Gabe fiebersenkender
Mittel in der Pädiatrie ein gängiges Vorgehen;
in gewissen Ländern werden vor dem Impfen
systematisch Antipyretika verschrieben. Eine
2009 in Lancet publizierte Studie untersuchte
die Wirkung von 3 prophylaktisch verabreich -
ten Dosen Paracetamol auf Fieber und Impf -
reaktion im Anschluss an eine Impfung. Es
wurden im Vergleich zur Placebogruppe nach
der Erstimpfung statistisch signifikant tiefere
Antikörperspiegel und postvaccinales Fieber
festgestellt. Der Antikörperspiegel lag jedoch
oberhalb der Impfschutzlimite und die klini -
sche Bedeutung dieser Beobachtung verbleibt
ungewiss 12 ). Der immunologische Mechanis -
mus, der diese Beobachtung erklären kann,
ist unbekannt.
Da es bis heute weder Beweise für den Nutzen
von Antipyretika vor der Impfung, noch für
eine negative Auswirkung auf die Immunant -
wort gibt, wird empfohlen, post-vaccinale
Raktionen nur dann zu behandeln, wenn sich
dies als notwendig erweist 13 ).
Paracetamol und Verschluss des
persistierenden Ductus arteriosus
Indometacin und Ibuprofen sind die Referenz -
medikamente zur Behandlung eines persistie -
renden Ductus arteriosus beim Frühgebo -
ren en. Seit einigen Jahren zeichnet sich ein
steigendes Interesse für Paracetamol ab, das
im Vergleich zu den NSAR eine ähnlich hem-
mende Wirkung auf die Prostaglandinsynthe -
se ausübt (gleicher Wirkungsmechanismus),
jedoch eine bessere Nierentoleranz aufweist.
Die bisher publizierten Studien zeigen ein mit
den Referenzmedikamenten vergleichbares
Wirkungs- und Toleranzprofil von Paraceta -
mol 14 ). Diese Resultate müssen aber durch
aussagekräftigere Studien bestätigt werden,
bevor die gültige Praxis geändert wird.
Nebenwirkungen
Die Inzidenz der Nebenwirkungen von Parace -
tamol und Ibuprofen ist gering, das Toleranz -
profil der beiden Substanzen ist vergleich -
bar . Paracetamol wie Ibuprofen können selten
Hautausschläge, in Form von Urticaria oder
I G
Vol. 27 Nr. 2 2016 Fortbildung
Schlussfolgerung
Der Gebrauch von Paracetamol und Ibuprofen
ist sehr freiheitlich und entgeht zum Teil der
kinderärztlichen Kontrolle. Es muss jedoch an
das Vorsichtsprinzip erinnert werden, dass
diese, wie auch alle anderen Medikamente,
nur verschrieben werden sollten, wenn eine
klare Indikation besteht. Um eine unnötige
Exposition zu vermeiden, sollten auch die El -
tern darauf aufmerksam gemacht werden.
Bei der pharmakologischen Fieberbehandlung
soll das Wohlbefinden des Kindes im Vorder -
grund stehen, und nicht das Erreichen einer
normalen Körpertemperatur um jeden Preis.
Die Kombination Paracetamol und Ibuprofen
soll auf Situationen beschränkt werden, in
welchen kein befriedigendes Ansprechen auf
die Monotherapie stattfindet. Die systemati -
sche Fieberprophylaxe bei Impfungen ist nicht
indiziert.
Die einzige Empfehlung, die in Bezug auf die
verschiedenen besprochenen Kontroversen
berücksichtigt werden sollte, besteht wahr -
scheinlich im Vermeiden von NSAR wie Ibu -
profen bei Varizellen oder Infektionen der
Weichteile. Hingegen besteht derzeit kein
Grund zu einer Änderung der Behandlung von
Kindern in Bezug auf ein mögliches Hyperak -
tivitäts-, Kryptorchismus- oder Asthmarisiko
im Zusammenhang mit Paracetamol, noch
dem Pleuraempyemrisiko durch Ibuprofen.
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Ibuprofen und
Pleuraempyem-Risiko
Seit Ende des 20. Jh. wird eine Zunahme der
Inzidenz von Pleuraempyemen im Kindesalter
beobachtet, unabhängig von der Pneumo -
nieinzidenz. Eine schottische Studie hat die
Inzidenz von Pleuraempyemen im Jahr 2005
auf 37 Fälle/1 Million Kinder-Jahre geschätzt,
während sie 1998 < 10/Million Kinder-Jahre
war. Diese Zunahme betraf vor allem 1–4-jäh -
rige Kinder 35). Die Ursachen dieser Zunahme
sind bisher nicht geklärt, es wird eine ver -
ände rte Pathogenese oder veränderte Ver -
wundbarkeit des Wirtes vermutet. Zu den
Risiko fak toren des Pleuraempyems gehören:
Streptococcus pneumoniae Serotyp 1 (derzeit
im Impfstoff Prevenar13 ® enthalten), kürzlich
durchgemachte Varizellen (< 1 Monat), Ein -
nanhm e von Antibiotika wie Ceftriaxon oder
von Ibuprofen 36). Ibuprofen wurde deshalb als
möglicherweise auslösender Faktor des Pleu -
rempyems betrachtet. In einer prospektiven
Studie wird eine schwache Assoziation zwi-
schen Auftreten eines Pleuraempyems und
vor Spitalaufnahme verabreichtem Ibuprofen
nachgewiesen, mit einer Odds Ratio von 1.94
[CI(97.5 %) 0 .80–3.18]. Die vermehrte Ibu-
profengabe in der Empyemgruppe kann durch
das höhere Fieber erklärt werden. Die Auto -
ren der Studie vermuten, dass die zu strikte
Fieberkontrolle die Immunantwort des Orga -
nismus auf die Infektion negativ beeinflusst 37).
Seit zwei Jahrzehnten wird ebenfalls eine Zu-
nahme nekrosierender Pneumonien beobach -
tet. Ein Zusammenhang mit Ibuprofen wurde
bisher nicht festgestellt; hingegen scheint die
Zunahme der Virulenz von Streptococcus
pneumonie dazu beizutragen 38).
Diese Elemente erlauben keine Schlussfolge -
rungen und erfordern auch keine Änderung
der Pneumoniebehandlung im Kindesalter.
Hingegen sollten aus prinzipieller Vorsicht die
Empfehlung zur Fieberbehandlung befolgt und
als Erstbehandlung eine Monotherapie durch
Paracetamol vorgezogen werden.
Schliesslich wird in der Literatur ebenfalls
erwähnt, dass Paracetamol und Ibuprofen im
Kindesalter möglicherweise das Immungleich -
gewicht beeinflussen können, durch Störung
der Immunreifung und der Toleranz gegenüber
Nahrungsmittelantigenen 39) , 40 ) . Wie für die
bereits erwähnten Kontroversen, gibt es auch
diesbezüglich zu wenige Daten, um Schluss-
folgerungen ziehen zu können.
[CI(95 %) 1 .01–1.91] und bei Exposition im
Säuglingsalter (< 6 Mte.) von 1.15 [CI (95 %)
1.00–1.31] an. Je nach Studie ist die Assozia -
tion zwischen Paracetamolexposition wäh -
rend der frühen Schwangerschaft und Asth -
marisiko sehr variabel. Atemwegsinfekte sind
im Übrigen ein nicht zu venachlässigender
confounding Factor bei Exposition im Säug -
lingsalter, die Odds Ratio nimmt nach Berück -
sichtigung dieses Faktors auf 1.06 [CI (95 %)
0.92–1.22] ab. Die Autoren schliessen, dass
die derzeit verfügbaren Resultate nicht erlau -
ben, auf ein erhöhtes Asthmarisiko nach Pa -
racetamolexposition in utero oder während
dem frühen Säuglingsalter zu schliessen 28 ).
Ibuprofen und erhöhtes Risiko für in -
vas ive Infektionen durch hämolytische
Streptokokken der Gruppe A
Die nekrosierende Fasziitis ist eine schwere
Form der hämolytische-Streptokokken-Grup -
pe- A-Infektion. Kürzlich durchgemachte Vari -
zellen sind beim unter 10 -jährigen Kind ein
nekrosierender Fasziitis-Risikofaktor. Der Ver -
dac ht einer Assoziation von NSAR und Risiko
invasiver Infektionen durch Gruppe A-Strep -
tokokken wurde in der Folge einer 1966 er-
schienenen Publikation über 3 Fälle erwach -
sener, mit Indometacin behandelten Patienten
geäussert, die an einer invasiven Infektion
litten (septische Arthritis durch Staphylo -
coccus aureus oder Mycobakterien) 29). 1995
wurde die Polemik durch 14 pädiatrische
Fälle nekrotisierender Fasziitis im Verlaufe
von Varizellen neu angefacht, wobei ein Drittel
dieser Kinder Ibuprofen erhalten hatten 30).
Die aussagekräftigste Studie zu diesem The -
ma vergleicht 19 Kinder mit nekrotisierender
Fasziitis mit einer Gruppe von 29 Kindern
mit Weichteilinfektionen anderer Art; dabei
wurde eine vermehrte Ibuprofeneinnahme in
der Fasziitis- Gruppe festgestellt 31 ).
Als pathophysiologische Hypothesen werden
ein Verschleiern der anfänglichen Symptome
und damit verbunden eine verspätete Dia -
gnose , und möglicherweise eine Verschlim -
merung der Zellschädigung entweder durch
Hemmung der Leukozytenfunktion oder durch
erhöhte Produktion an entzündlichen Zytoki -
nen erwogen 31 ). Tiermodelle der nekrotisie -
renden Fasziitis zeigen verschiedennartige
Verläufe unter NSAR und tragen nicht zur
Klärung des Phänomens bei 32) –34) . Die aktuell
verfügbaren Daten erlauben keine endgültige
Entscheidung, allgemein wird jedoch em p-
foh len, NSAR bei Varizellen sowie anderen
Weichteilinfektionen zu vermeiden.
I H
Vol. 27 Nr. 2 2016 Fortbildung
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Korrespondenzadresse
Kim Dao
Division de Pharmacologie clinique
Service de Biomédecine
Rue du Bugnon 17
1011 Lausanne – CHUV
kim.dao @ chuv.ch
Die Autoren haben keine finanzielle Unterstüt -
zung und keine anderen Interessenkonflikte
im Zusammenhang mit diesem Beitrag dekla-
riert.
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Autoren/Autorinnen
Kim Dao , Division de Pharmacologie clinique Service de Biomédecine, CHUV Andreas Nydegger
