Es gibt epidemiologische und experimentelle Daten, die einen Zusammenhang zwischen Eisenmangel ohne Anämie (EMA) und Konzentrationsstörungen, Müdigkeit, Muskelschwäche sowie Minderung sportlicher Leistungen, insbesondere beim älteren Jugendlichen und jungen Erwachsenen herstellen. Gewisse Studien müssen jedoch oft, auf Grund von wesentlichen confounding factors, die mit einem EM-A assoziiert sind (Evidenzgrad 1b–4), kritisch interpretiert werden. Beim Kind fallen die Daten noch heterogener aus und sind schwieriger zu interpretieren, da sie ebenfalls zahlreiche confounding factors aufweisen. Ganz allgemein dürfen demnach solche Symptome nur mit Vorsicht einem Eisenmangel (EM) zugeschrieben werden. Die Behandlung eines EM-A kann manchmal die psychomotorische Entwicklung eines Kindes verbessern, beim jungen Erwachsenen Müdigkeit vermindern und körperliche Leistungen steigern (Evidenzgrad 1b–4, Empfehlungsniveau D), obwohl zahlreiche Studien widersprüchlich sind.
32
Vol. 23 Nr. 2 2012 F o r t b i l d u n g
5. Die Behandlung soll immer per os begon –
nen werden. Es gib\b unseres Erach\bens
bei Pa\bien\ben mi\b EM-A keine einzige In-
dika\bion zur in\bravenösen Eisenbehand-
lung als Therapie ers\ber Wahl. Nur bei
Misserfolg einer korrek\b durchgeführ\ben
peroralen Behandlung (schlech\be Comp-
liance, ungenügende Absorp\bion) wird auf
eine iv-Behandlung übergegangen (Emp-
fehlungsniveau D).
1. Einführung
Die Prävalenz der Eisenmangelanämie ist in
westlichen \bändern relativ gering, etwas
häufiger diejenige des EM-A. In einer über
24 000 Personen umfassenden Studie
(NAHNES-Studie) fand sich im Kindes- und
Jugendlichenalter eine Prävalenz von 3% für
einen Eisenmangel mit Anämie (EM+A) und
von 9% für EM-A
1). Eine weitere Studie ergab
eine Prävalenz von 4.5% bei Kindern im Al –
ter von 3–5 Jahren und von 15.6% bei weib –
lichen Adoleszenten und jungen Frauen,
wobei der EM-A je nach Alter durch Ferritin –
werte zwischen 14 und 16.5 µg/l definiert
wurde
2).
Die Beurteilung der Eisenreserven kann
sich im Kindesalter machmal als schwierig
erweisen, da die \baborbefunde je nach Al –
ter, und vor allem bei Bestehen eines ent –
zündlichen Prozesses, sehr unterschiedlich
ausfallen. Die immunhistologische Eisenbe –
stimmung im Knochenmark ist die Stan –
darduntersuchung zur Diagnose eines EM-
A
3). Der Eingrif f ist jedoch invasiv,
schmerzhaft und wird deshalb nicht routi –
nemässig durchgeführt. Die übrigen \babor –
untersuchungen zur Beur teilung des
Schweregrades eines Eisenmangels sind in
Tabelle 1 dargestellt, angepasst nach Refe –
renz 25. Man muss wissen, dass die Anämie
ein schlechter Indikator eines Eisenman –
gels ist, insbesondere da sie oft spät ein –
tritt
4). Hämoglobin- und Ferritinwerte sind
Zusammenfassung
1. Es
gib\b epidemiologische und experimen –
\belle Da\ben, die einen Zusammenhang
zwischen Eisenmangel ohne Anämie (EM-
A) und Konzen\bra\bionss\börungen, Müdig-
kei\b, Muskelschwäche sowie Minderung
spor\blicher Leis\bungen, insbesondere
beim äl\beren Jugendlichen und jungen
Erwachsenen hers\bellen. Gewisse S\budi-
en müssen jedoch of\b, auf Grund von
wesen\blichen confounding fac\bors, die
mi\b einem EM-A assoziier\b sind (Evidenz –
grad 1b–4), kri\bisch in\berpre\bier\b werden.
Beim Kind fallen die Da\ben noch he\bero –
gener aus und sind schwieriger zu in\ber –
pre\bieren, da sie ebenfalls zahlreiche
confounding fac\bors aufweisen. Ganz
allgemein dürfen demnach solche Symp –
\bome nur mi\b Vorsich\b einem Eisenmangel
(EM) zugeschrieben werden.
2. Die Behandlung eines EM-A kann manch –
mal die psychomo\borische En\bwicklung
eines Kindes verbessern, beim jungen
Erwachsenen Müdigkei\b vermindern und
körperliche Leis\bungen s\beigern (Evidenz –
grad 1b–4, Empfehlungsniveau D), ob- wohl
zahlreiche S\budien widersprüchlich
sind.
3. Es gib\b keine einzige S\budie, welche bei
der spezifischen Indika\bion EM-A-Wir –
kung oder Sicherhei\b einer in\bravenösen
Eisenbehandlung im Kindesal\ber beleg\b (2
S\budien mi\b in\bramuskulärer Verabrei –
chung) (Empfehlungsniveau D).
4. Beim Kind/Jugendlichen mi\b EM-A und
Müdigkei\b und/oder körperlichem Leis-
\bungsabfall soll eine Eisenbehandlung nur
bei gleichzei\big \biefem Serumferri\bin er-
wogen werden. Die Grenzen der Ferri\bin –
wer\be, ab welchen ein EM in Be\brach\b
gezogen werden muss, sind nich\b mi\b Si-
cherhei\b bekann\b. Auf Grund der in den
meis\ben S\budien angegebenen Normwer –
\be und der normalen Ver\beilung der Fer-
ri\binwer\be in der Allgemeinbevölkerung
kann man wahrscheinlich ablei\ben, dass
ein Serumferri\binwer\b < 30 µ g/l bei sei\b
über 6 Mona\ben mens\bruierenden Mäd-
chen, und < 20 µ g/l bei Mädchen ohne,
oder Regelblu\bungen sei\b weniger als 6
Mona\ben sowie bei Knaben, einen gewis -
sen Eisenmangel widerspiegeln, sofern er
mi\b dieser Diagnose kompa\biblen Symp-
\bomen einhergeh\b (Empfehlungsniveau
D). Bei ausgepräg\ben Symp\bomen und
Ferri\binwer\ben im Bereich 30–50 µ g/l
wird die Si\bua\bion von Fall zu Fall beur\beil\b
werden müssen.
Eisenmangel ohne Anämie im Kindes- und
Jugendlichenalter: \bst eine intravenöse
Behandlung indiziert? Gerechtfertigt?
Systematische \biteraturübersicht, Vorschläge zu Abklärung
und Behandlung
François Cachat*, Manuel Diezi** , ***, Maja Beck Popovic** Übersetzung: Rudolf Schlaepfer, \ba Chaux- de - Fonds
* Département de pédiatrie, Hôpital du Samaritain,
Vevey
** Unité d’Hémato - Oncologie pédiatrique, Départe -
ment de pédiatrie, CHUV, \bausanne, Suisse
*** Division de pharmacologie Clinique, Département
de médecine, CHUV, \bausanne, Suisse
Hb (g/dL) Ferritin (μg/L) Erythrocyte
Porphyrin (μg/dl) Transferrin
saturation (%) MCV(fl)
Normal
≥ 11> 12 < 30 > 15≥ 70
Iron depleted ≥ 11
< 12 < 30
> 15≥ 70
Iron depleted (biological) ≥ 11
< 12 > 30 < 15≥ 70
Iron depleted (biological and cellular) ≥ 11
< 12 > 30 < 15< 70
Tabelle 1: Beurteilung des Eisenmangelschweregrades bei EM-A. Die angegebenen Grenzwerte müssen im Zusammenhang mit der Klinik
interpretiert werden (abgeändert nach Referenz 25).
33
Vol. 23 Nr. 2 2012 F o r t b i l d u n g
alters- und geschlechtsabhängig 5)–9) . Der
Medianwert liegt im Kindesalter, ausser-
halb der Neugeborenenperiode, zwischen
20 und 30 µg/l, bleibt bei der menstruie -
renden Frau konstant, nimmt hingegen
beim Mann konstant zu, bis zu Werten um
120 µg/l. Die Ferritinwerte werden im Üb-
rigen stark durch entzündliche Prozesse
beeinflusst.
Der EM-A und seine Behandlung sind in
letzter Zeit wieder populär geworden
10), 11) .
Tatsache ist, dass ein EM-A wahrscheinlich
häufig ist, oft aber nicht oder unterdiagnos -
tiziert wird, insbesondere bei Frauen im
gebärfähigen Alter. Zudem sind die dem
EM-A zugeschriebenen Symptome mannig -
faltig und wenig spezifisch. Die Versu -
chung, sie durch Eisengabe zu korrigieren
(wobei der Kausalzusammenhang von Ei -
senmangel und Symptomen damit als Tat -
sache angenommen wird) ist deshalb gross,
möglicherweise gar übertrieben und oft
nicht auf soliden Argumenten beruhend.
Dieser Artikel untersucht im Detail, anhand
zweier klinischer Fälle, die \biteratur zum
Thema EM-A beim Kind und Jugendlichen,
dessen klinische Auswirkungen und ver-
schiedene Behandlungsformen. Zwei Tabel -
len fassen alle zu diesem Thema gefunde -
nen Studien zusammen. Um eine mühsame
Übersetzung medizinischer Fachausdrücke
zu vermeiden, haben wir die beiden Tabel -
len wissentlich in der englischen Original -
sprache gelassen. Ein Teil dieser Resultate
wurde am Kongress der SGP 2010 vorge -
stellt (Swiss Med Weekly 2010; 140: S 34–S
35).
2. \blinische Fallbeispiele
Fall 1
Eine 17-jährige Adoleszentin, mit Regelblu -
tungen seit 4 Jahren, bei guter allgemeiner
Gesundheit, klagt über Müdigkeit und (sub -
jektive) Konzentrationsschwäche und Ab -
fall der körperlichen \beistungsfähigkeit.
Der klinische Status ist normal. \baborwer-
te: Hb 125 g/l, MCV 80 fl und Ferritin
16 µg/l. Es wird eine Eisenbehandlung in
Form von 100 mg/Tag (2 mg/kg/Tag)
Eisen
3+hydroxid (Maltofer ®) verschrieben.
Bei der Kontrolluntersuchung 3 Monate
später klagt die Patientin über unveränder-
te, mässige Müdigkeit. Sie nimmt ihre Ei -
senbehandlung nur unregelmässig. Ihr Hä -
moglobinwert ist weiterhin normal, das
Serumferritin 22 µg/l. Die Mutter fragt, ob
nicht eine intravenöse Behandlung möglich wäre. Bei ihr selbst wurden zwei Eisenkurz
-
infusionen wegen einer postpartalen Anä -
mie durchgeführt.
Fall 2
Ein junger, 17-jähriger Hochleistungssport -
ler klagt über verminder te körperliche
\beistungsfähigkeit. Der klinische Status ist
normal und die \baborwerte ergeben ein Hb
von 140 g/l, MCV 85 fl und Ferritin 20 µg/l.
Er stellt die Frage nach dem Nutzen einer
peroralen oder iv-Eisenbehandlung.
3. Methodik
Literatursuche
Die systematische \biteratursuche wurde in
den Datenbanken von Medline, Cochrane,
Best Evidence, Clinical Evidence, BestBets,
NICE, AHRQ und ClinicalTrials.gov von 1966
bis 2011, mit dem Hauptthema «iron defici -
ency» durchgeführt, als Zweitangaben wur -
den «therapy» oder «drug therapy» oder
«iron» oder «ferritin» eingegeben. Medline
wurde mittels der Funktion Mesh und frei -
em Text, alle anderen Datenbanken mittels
freiem Text angefragt. Die Artikelsuche
erfolgte durch zwei Autoren (FC und MD)
unabhängig voneinander. Die in den Arbei -
ten angegebenen Referenzen wurden eben -
falls durchgesehen. Es wurden keine Auto -
ren persönlich kontaktiert. Es wurde bei
der Artikelsuche keine Altersgrenze festge -
legt, noch wurden sprachliche Einschrän -
kungen gemacht. Die Artikelsuche erfolgte
von März bis September 2009 und noch -
mals Oktober-November 2011.
Artikelauswahl
Folgende Einschlusskriterien wurden vor
Beginn der Artikelsuche festgelegt: Nur am
Menschen durchgeführte Studien, Alter 0
bis 18 Jahre inbegriffen, es besteht ein Ei -
senmangel (Definition dem Autor überlas -
sen) und es gibt eine Kontrollgruppe (ohne
Eisenmangel). Um Resultate epidemiologi -
scher Studien miterfassen zu können, haben
wir die Eisentherapie nicht als unbedingtes
Einschlusskriterium betrachtet. \beserbriefe,
Kommentare oder nicht systematische (nar -
rative) Übersichten wurden nicht berück -
sichtigt. Es wurden 831 Artikel gefunden und
deren Zusammenfassungen durchgesehen.
Auf Grund von Titel und Abstract wurden
692 Artikel ausgeschieden, 139 behielten
und analysierten wir genauer, um schliess -
lich 30, die Einschlusskriterien erfüllende
Arbeiten zu berücksichtigen. Diese Studien sind in
Tabelle 2 und 3 wie-
dergegeben.
Evidenzgrad und Empfehlungsniveau ge -
mäss Oxford Centre for Evidence-based
Medicine (Referenz: Straus SE, Richardson
WS, Glaziou P, Haynes RB. Evidence-Based
Medicine. Elsevier Churchill \bivingston,
Edinburg, 2005).
Die Studien wurden nach folgenden
Evidenzgraden (levels of evidence)
beurteilt
1a–1c: Systematische Übersichten von
kontrollierten Studien oder ran -
domisierte kontrollierte Studien.
2a–2b: Systematische Übersichten von
Kohortenstudien oder individuel -
le Kohortenstudien.
3a–3b: Systematische Übersichten von
Case- Control-Studien oder indi -
viduelle Case- Control-Studien.
4: Case-Serie-Studien.
5: Expertenmeinung.
Es gelten folgende Empfehlungs -
niveaus (grades of recommendation)
A: Empfehlung basierend auf Studien
des Evidenzgrades 1.
B: Empfehlung basierend auf Studien
Grad 2 oder 3 oder extrapoliert aus -
gehend von Studien Grad 1.
C: Empfehlung basierend auf Studien
Grad 4 oder extrapoliert ausgehend
von Studien Grad 2 oder 3.
D: Empfehlung basierend auf Studien
Grad 5, auf nicht schlüssigen Studien
oder solchen mit gehaltlosen Resul -
taten.
4. Resultate
Analyse der relevanten Literatur
zum EM-A, dessen Symptome und zur
Wirkung einer Eisenbehandlung
A. Kognitive und neurologische
Leistungsfähigkeit
In mehrere Studien wird bei Kindern mit
EM± A , im Vergleich zu gleichaltrigen Kin -
dern mit adäquaten Eisenreser ven, eine
signifikant verzögerte Entwicklung festge -
stellt, meist mittels der Bayley Scale of
Infant Development (BSID) beur teilt
12).
Dieser Unterschied wird manchmal schon
vor jeglicher Inter vention beobachtet (epi -
demiologische Transversalstudien)
13), 14) .
Andere Arbeiten er wähnen eine Besse -
rung oder gar vollständiges Aufholen des
34
Vol. 23 Nr. 2 2012 F o r t b i l d u n g
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Vol. 23 Nr. 2 2012 F o r t b i l d u n g
Legends: BSID: Bayley Scale of Infant Development, C: controls, Hb: hemoglobin, IDA: iron deficient anemia, ID -A: iron deficiency without
anemia, IQ: intelligence quotient, IS: iron supplementation, m: month, MCV: mean corpuscular volume, MDI: mental development index,
NA: not applicable, NS: not specified, P: placebo, PDI: psychomotor development index, RCT: randomized controlled trial, RDW: red blood
cell distribution width, SF: serum ferritin, SFe: serum iron, TF: transferrin, TFS: transferrin saturation, y: year, ZPP/H: zinc protoporphy -
rine/hemoglobin.
M A
A
c r e i A i r A d - D l A # v A
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A
36
Vol. 23 Nr. 2 2012 F o r t b i l d u n g
feld, Gebur tsgewicht, Z-score für Gewicht
und \bänge, Alter usw.) nicht berücksichtigt
wurden und dass die Eisentherapie über
eine nur sehr kurze Zeit (10 Tage) verab-
reicht wurde.
Es scheint demnach, dass Schwere und
Dauer des Eisenmangels einen wesent -
lichen Einfluss darauf haben, ob die Ei -
sensupplementation positive Auswir -
kungen hat. Zu dieser Erkenntnis
kommen mehrere Studien.
In einer randomisierten Studie berichten
Oski et al.
25) über 38 Kinder mit EM-A
( ≥ 2 abnorme Werte von Ferritin, erythro -
zytärem Porphyrin oder MCV) oder ohne
EM-A (isoliert tiefes Ferritin), die mit 50 mg
Eisen intramuskulär behandelt und nach 7
Tagen erneut mittels BSID getestet wurden.
Zwischen den beiden Gruppen bestand vor
Behandlung kein Unterschied. Nach 7 Ta -
gen trat lediglich bei Kindern mit > 2 abnor –
men \baborwerten eine Besserung ein. Bei
der Gruppe mit lediglich tiefem Ferritin
wurde keinerlei Besserung festgestellt. Die
Eisendosis ist relativ gering und das Inter-
vall zwischen den beiden Tests kurz.
\bozoff et al.
19) evaluieren in einer Kohorten –
studie die Wirksamkeit einer 3-monatigen
Eisenbehandlung auf das Verhalten von
9–10 -monatigen Kindern (Emotionality, Ac –
tivity and Sociability Temperament Survey
and Behavior Rating Scale (BRS)). Die Auto –
ren stellen keinerlei Wirkung der Eisenbe –
handlung fest. Das zu Beginn festgestellte
Defizit im BRS besteht in der EM±A-Gruppe,
im Vergleich zur Kontrollgruppe, nach 12
Monaten weiterhin. Die Autoren machen
eine ausgezeichnete Analyse möglicher
confounding factors, die als Kovariablen
benutzt werden.
Die randomisierte Studie von Deinard et
al.
17) umfasst über 100 in drei Gruppen
aufgeteilte 18–60 -monatige Kinder (EM±A
und Kontrollgruppe). Sie wurden mittels
BSID vor und nach 6-monatiger Eisenbeh –
anlung vs Placebo evaluiert. Zu Beginn der
Studie besteht kein Unterschied zwischen
den Gruppen, sofern das Ausbildungsni –
veau der Mutter berücksichtigt wird. Ob –
wohl sich in der EM-A- Gruppe das Serum –
ferritin vollständig korrigiert, wird keinerlei
Besserung des BSID beobachtet. Nach 6
Monaten besteht zwischen den drei Grup –
pen kein Unterschied im BSID.
In der randomisierten, doppelblind geführ –
ten Studie von Idjradinata et al.
26) wurden
psychomotorischen Ent wicklungsr ück
–
standes nach Eisensubstitution (Studien
mit pharmakologischer Inter vention)
15), 16) .
In weiteren Studien schliesslich wird kein
Unterschied festgestellt z wischen den
Gruppen vor Inter vention und/oder kein
Aufholen des Ent wicklungsrückstandes
nach Eisengabe und hämatologischer Kor –
rektur des EM (im Allgemeinen definier t
als Normalisierung der Hämoglobin – und
Ferritinwer te)
17)–22) . Die grosse Mehrzahl
der Studien zum EM-A, dessen eventueller
Korrektur und Auswirkung auf die psycho –
motorische Ent wicklung betref fen Kinder
im Alter von 6 bis 30 Monaten. Diese Stu –
dien werden hier zusammengefasst. Fünf
Arbeiten untersuchen die Schulleistungen
und das Gedächtnis bei Jugendlichen mit
EM -A.
In der ersten, randomisierten, in Baltimore
(USA) durchgeführ ten Studie, wurden
13–18-jährige Mädchen mit EM-A mittels
einer Testbatterie auf Aufmerksamkeit und
Gedächtnis untersucht
23). Es gibt keine
Kontrollgruppe. Nach Eisengabe während 8
Wochen und Korrektur der Ferritinwerte
stellen die Autoren eine signifikante Besse –
rung lediglich für einen einzelnen Gedächt –
nistest fest (total recall). Confounding fac –
tors werden nicht erwähnt.
Die zweite randomisierte, doppelblind kont –
rollierte, an 9–11-jährigen Kindern durchge –
führte Studie stammt von Pollitt et al.
14). Zu
Beginn, vor jeglicher Intervention, sind die
\beistungen der Kinder mit EM±A in Thai-
Sprache signifikant schlechter, nicht aber
in Mathematik. Durch 14-wöchige Eisenga –
be konnte der Eisenmangel behoben wer-
den. Es wird ein signifikanter Zusammen –
hang zwischen Eisenstatus einerseits und
Sprache und IQ andererseits, sowohl vor
als auch nach Intervention, aber keinerlei
Besserung durch die Behandlung, d. h. die
Eisengabe, festgestellt.
Otero et al.
15) beurteilten die elektrophysio –
logischen Antworten (Gedächtnis, EEG) von
43 8–10 -jährigen Kindern mit EM-A (defi –
niert als Serumeisenspiegel < 60 µg/dl). Es
handelt sich um eine Case-Serie-Studie,
ohne Placebogruppe. Zu Beginn fällt es der
Gruppe mit EM-A signifikant schwerer, sich
eine 5-stellige Zahl (aber nicht eine 3-stel -
lige) einzuprägen. Nach Eisengabe ver -
schwindet der Unterschied zwischen der
EM-A und der Kontrollgruppe. Der Unter-
schied zwischen den elektrophysiologi -
schen Antworten der beiden Gruppen ver-
schwindet ebenfalls. In einer zweiten, transversalen Studie,
evaluiert das gleiche Team
13) die Folgen ei
-
nes EM-A auf Intelligenz und \bernfähigkeit
von 6–12-jährigen Kindern. Die Kinder er-
hielten keinerlei Behandlung. Die Kinder mit
EM-A hatten ein signifikant tieferes Ferritin
und signifikant schlechtere \beistungen be -
züglich aller getesteten Items (Wais Intelli -
gence Scale for Children) als die Kontroll -
gruppe. Es wird nicht er wähnt, ob
confounding factors überprüft wurden.
In der letzten, transversalen Studie ohne
jegliche Intervention, analysieren Halter-
man et al.
24) Daten von über 5000, zu einer
grossen NHANES III (National Health and
Nutritional Examination Survey III) Kohorte
gehörenden Kindern. Die Kinder wurden in
normale und EM±A eingeteilt; die Kinder
mit EM±A hatten etwas schlechtere \beis -
tungen in Mathematik (p < 0.05). Der Unter -
schied ist gering und betrifft keines der
übrigen geprüften Items.
Zusammenfassend weisen diese epide -
miologischen oder \bnterventionsstudien
bei älteren Kindern mit EM-A auf eine
etwas schlechtere Lernfähigkeit hin,
ohne dass in allen Fällen eine Besserung
der untersuchten \btems nach Eisengabe
(wo eine solche stattfand) beobachtet
worden wäre. Mit EM±A assoziierte con -
founding factors werden nur selten er -
wähnt!
Alle übrigen Studien betreffen jüngere Kin -
der. In der randomisierten, kontrollierten
Studie von Akman et al.
12) haben die Kinder
mit EM+A einen signifikant tieferen BSID als
die Kontrollen (p = 0.02). Eisengabe erlaubt
eine teilweise Besserung des BSID (MDI:
mental development index score) in der
EM±A- Gruppe.
Walter et al.
22) untersuchten 51 15 -mona -
tige Kinder, vor und nach Eisengabe. Es
handelt sich um eine for tlaufende Case -
Serie -Studie, ohne Placebogruppe. Es be -
stehen vor Inter vention keine Unterschie -
de z wischen der Kontroll - und der
EM -A- Gruppe. Die Auswirkung der Eisen -
therapie auf die Blutwer te wird nicht er -
wähnt. Am Ende der Behandlung zeigt die
EM -A- Gruppe keine signifikante Besse -
rung, mit Ausnahme einer Untergruppe,
deren Eisenmangel durch > 2 pathologi –
sche hämatologische Wer te definier t wor –
den war. Es ist zu bemerken, dass eventu –
elle confounding factors (soziales und
Bildungsniveau der Mutter, soziales Um –
37
Vol. 23 Nr. 2 2012 F o r t b i l d u n g
prägtesten bei den Probanden mit einem
Rezeptor für lösliches Transferrin > 8 mg/l
war, d. h. bei jenen mit dem schwersten
Eisenmangel.
Diese beiden bemerkenswerten Studien
unterstreichen, dass das Ausmass des
EM für die Antwort auf die Eisenbehand –
lung von Bedeutung ist. Es scheint, dass
die am schwersten betroffenen Patien –
ten auch am besten reagieren, sofern
ihr Eisenmangel gut korrigiert wird (do –
kumentiert durch eine signifikante Er –
höhung des Serumferritins, ohne Ände –
rung des Hämoglobins).
In den fünf letzten Studien mit positivem
Resultat
33)–37) stellen die Autoren zwar vor
Substitution keine Unterschiede zwischen
den Gruppen fest, jedoch in drei Studi –
en
33)–35) eine Zunahme des VO 2max, bei
Rowland 36) eine Zunahme der Ausdauerleis –
tung und schliesslich, in einer transversa –
len Studie, eine positive Korrelation zwi –
schen Ferritinspiegel und VO
2max 37).
In drei weiteren, randomisierten Studien
wurde keine Wirkung durch die Eisensup –
plementation beobachtet. Fogelholm et
al.
38) vergleichen zwei Patientengruppen
mit EM-A, die während 8 Wochen entweder
mit Eisen behandelt wurden oder nicht.
Trotz signifikanter Zunahme des Serumfer-
ritins in der behandelten Gruppe massen
die Autoren keine Besserung des VO
2max,
in ml/kg/min. ausgedrückt (progressiver
ergometrischer Test).
Peeling et al.
39) und Schoene et al. 40) stellen
ebenfalls keine Wirkung der Eisengabe auf
das VO
2max fest.
Eine Case-Serie-Studie schliesslich, auf
einem Fragebogen beruhend, ohne physio –
logische Evaluierung, ergab keine subjek\bi-
ve Besserung nach Eisengabe. Auch die
Studie von Risser et al.
41), ebenfalls vom Typ
Case-Serie, kommt zum Schluss, dass eine
dreimonatige Eisentherapie, mittels einer
subjektiven Skala evaluiert, keinen Vorteil
brachte.
Auf Grund dieser \biteraturübersicht kann
man wahrscheinlich folgern, dass im Fall 2
der Eisenmangel zu verminderter körperli –
cher \beistungsfähigkeit (insbesondere VO
2 – max) beiträgt, und dass eine Eisentherapie
mit Korrektur des Ferritinspiegels gewisse
Aspekte auf bescheidene Weise bessern
kann. Eine iv-Verabreichung rechtfertigt
sich ebenfalls nur im Falle eines Misserfol –
ges der peroralen Behandlung.
die Patienten in 3 Gruppen (kein EM, EM-A,
EM+A) eingeteilt. Die Autoren stellen im
BSID keinen Unterschied z wischen der
Gruppe ohne EM und der Gruppe EM -A
fest, weder vor noch nach Eisenbehand
–
lung, trotz signifikanter Erhöhung des Hä –
moglobins in den Gruppen EM±A und einer
signifikanten Ferritinerhöhung in allen
Gruppen.
\bozof f et al.
27) kommen zum selben
Schluss. Die Autoren untersuchten 195
12–23 -monatige Kinder, mit verschieden
ausgeprägtem Eisenmangel, vor und nach
Randomisierung (elementäres Eisen per os
und i m vs Placebo). Es handelt sich um
eine gute Studie, trotz der grossen Anzahl
Therapiekombinationen, was eine etwas
konfuse Darstellung und vor allem kleine
Gruppen zur Folge hat. Vor Eisenbehand –
lung haben die anämischen Kinder eine
signifikant verzöger te Entwicklung (MDI:
mental development index und PDI: psy –
chomotor development index) im Ver –
gleich zur Kontrollgruppe und auch zur
EM-A- Gruppe. Die Eisentherapie korrigiert
gesamthaf t gesehen den Eisenmangel,
obwohl er bei einem gewissen Prozentsatz
anämischer Kinder teilweise bestehen
bleibt. Nur in der Gruppe mit dem ausge –
prägtesten Eisenmangel (EM+A) kommt es
zur einer Besserung des PDI -Scores nach
Korrektur des Eisenmangels.
In einer Follow-up -Studie dieser Kinder, im
Alter von 5 und 11–14 Jahren
16), beobachte –
ten die Autoren bei Kindern mit chroni –
schem Eisenmangel (EM+A oder EM-A ohne
Korrektur der Eisenreserven) keine Besse –
rung der Entwicklungsscores, während Kin –
der mit normalen Eisenreserven (Kontroll –
gruppe oder EM± A mit vollständiger
Behebung des Eisenmangels) eine normale
Entwicklung aufwiesen.
In den drei letzten, ausschliesslich pädiat –
rischen Studien beobachteten die Autoren
ebenfalls keinen Unterschied zwischen den
EM-A- und den Kontrollgruppen, weder vor
noch nach Behandlung
18), 20), 21) .
Tabelle 2 fasst alle Merkmale der berück –
sichtigten Studien und ihre Bewertung zu –
sammen.
Auf Grund dieser \biteraturübersicht kann
man bei Fall 1 wahrscheinlich davon aus –
gehen, dass der Eisenmangel zu schlech –
teren Schulleistungen (Gedächtnis, Spra –
che, Mathematik) beitragen kann und dass
eine Eisenbehandlung und Korrektur des
Serumferritins gewisse Aspekte be –
schränkt verbessern könnte. Die intrave -nöse Verabreichung rechtfer tigt sich nur
im Falle eines Misser folges der peroralen
Gabe, nach Ausschluss aller übrigen Ursa
–
chen eines tiefen Serumferritins, was bei
Fall 1 zutrif ft.
Es ist wichtig, die Ausprägung des Ei –
senmangels zu berücksichtigen, da an –
ämische Kinder oft signifikant schlech –
tere Entwicklungsscores aufweisen als
Kinder mit einem Eisenmangel ohne
Anämie oder Kontrollpatienten.
B. Körperliche/sportliche Leistungs –
fähigkeit
Wir haben keine Studie gefunden, welche
den Zusammenhang zwischen EM-A und
körperlicher \beistungsfähigkeit aus –
schliesslich bei Kindern unter 18 Jahren
untersucht. Wir beschreiben hier Studien,
die Adoleszente/junge Erwachsene (d. h.
≥ 18 Jahre) einbeziehen.
Hinton et al.
28) untersuchten 49 junge Frau –
en, vor und nach Einnahme einer (geringen)
Dosis Eisen (20 mg/Tag) während 6 Wo –
chen vs Placebo. Zwischen den beiden
Gruppen besteht vor Behandlungsbeginn
kein Unterschied. Nach 6 Wochen benötigt
die behandelte Gruppe signifikant weniger
Zeit zur Beendigung einer Übung, und der
Energieverbrauch ist deutlich höher als in
der Placebogruppe, positiv korreliert mit
einem Hämoglobinanstieg.
In einer zweiten Studie
29) untersuchte die
gleiche Gruppe 20 Individuen mit EM-A vor
und nach Eisengabe vs Placebo. Erneut
bestehen zu Beginn keine Unterschiede.
Die Eisengabe verhindert bei den supple –
mentierten Patienten die in der Placebo –
gruppe beobachtete Senkung der ventilato –
rischen Schwelle, und erhöht die globale
energetische Effizienz.
In einer weiteren Studie
30) wurden 20 junge
Frauen mit EM-A vor und nach Eisenbe –
handlung untersucht. Die Eisengabe führte
zu erhöhter körperlicher \beistungsfähigkeit
und verminder te die Ermüdbarkeit der
Muskulatur. Auch hier ist die verabreichte
Eisendosis bescheiden (20 mg/Tag) und die
statistische Aussagekraf t relativ be –
schränkt, was es nicht erlaubt, die Besse –
rung der Ermüdbarkeit eindeutig dem Ei –
senstatus zuzuschreiben.
Brownlie et al. beschreiben in zwei aufein –
anderfolgenden Studien
31), 32) ebenfalls ei –
nen günstigen Effekt der Eisentherapie auf
die körperliche Ausdauer (time trial), wobei
die Wirkung in beiden Studien am ausge –
38
Vol. 23 Nr. 2 2012 F o r t b i l d u n g
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39
Vol. 23 Nr. 2 2012 F o r t b i l d u n g
ter um 30 µg/l (Median, 50. Perzentile), um
dann, abhängig vom Geschlecht, auf über
100 µg/l beim Mann und auf 30–40 µg/l bei
der jungen Frau zuzunehmen.
Die Mehrzahl der hier besprochenen
Arbeiten legten die untere Grenze für
Serumferritin im Kindesalter bei 10–
12 μ g/l (im Wesentlichen Studien zur
psychomotorischen Entwicklung), und
beim jungen Erwachsenen bei 16–
20 μ g/l (vor allem Studien zur körperli -
chen Leistungsfähigkeit) fest. Diese
Werte scheinen uns angebracht, da sie den
Perzentilen 5–25 der untersuchten Popula -
tionen entsprechen.
Evaluationskriterien zur Wirkung
der Eisenbehandlung
In fast allen besprochenen Studien wurde
die psychomotorische Entwicklung mittels
der Bayley Scale of Infant Development
evaluiert. Diese Methode wird zur Beurtei -
lung der geistigen und motorischen \beistun - 5. Diskussion
Die \biteraturübersicht führt zu folgenden
Überlegungen:
Heterogeneität der Behandlung
Zur Auswirkung eines EM -A auf die kindli-
che Entwicklung (körperlich und geistig)
findet man ebensoviele positive wie nega -
tive Studien, sowohl vor als auch nach
Behandlung. Mit Ausnahme einer Studie
25),
wurde Eisen immer per os verabreicht.
Dosis und Dauer der Eisenbehandlung
sind jedoch sehr unterschiedlich, was
die divergierenden Ergebinisse teilwei -
se erklären kann und eine Gesamtbeur -
teilung der Resultate erschwert. Die
Anzahl Probanden variier t ebenfalls stark
von einer Studie zur anderen. Im Gegen -
satz zu den Arbeiten zum Einfluss des EM
auf die frühkindliche Entwicklung, sind die
Resultate zur körperlichen \beistungsfähig -
keit weniger heterogen. Wir fanden mehr
positive (10) als negative (4) Studien. Ausprägung des Eisenmangels
Der Einfluss auf die Entwicklung hängt
wesentlich von der Ausprägung des Eisen
-
mangels (Schwere, Dauer) ab. Die Antwort
auf die Eisentherapie scheint oft ausge -
prägter bei Probanden mit einem
schweren Eisenmangel. Es handelt sich
jedoch auch um die Gruppe, die oft ei -
nen zeitlich «fixierten», langfristig nicht
korrigierbaren Entwicklungsrückstand
aufweist. Wie dies für die kognitiven As -
pekte der Fall ist, werden die körperliche
\beistungsfähigkeit, und wahrscheinlich
auch deren Besserungspotential durch die
Eisentherapie und Korrektur des EM, we -
sentlich durch Schwere und Dauer des EM
beeinflusst.
Berücksichtigte Serumferritin-
Grenzwerte
Die Serumferritinwerte sind, normalerweise,
altersabhängig. Serumferritin ist während
den ersten 3 \bebensmonaten sehr hoch,
stabilisiert sich dann bis ins Erwachsenenal -
Legends: C: control, Hb: hemoglobin, HR: heart rate, ID -A: iron deficiency without anemia, im: intramuscular, IS: iron supplementation,
NA: not applicable, NS: not specified, P: placebo, RCT: randomized controlled trial, RER: respiratory exchange ratio, SF: serum ferritin,
SFe: serum iron, STFR: soluble transferrin receptor, TIBC: total iron binding capacity, TF: transferrin, TFS: transferrin saturation, TT: time
to complete the trial, VEmax: maximum respiratory minute volume, VO2max: maximal oxygen debt, VT: ventilation threshold, y: year,
ZPP/H: zinc protoporphyrine/hemoglobin.
M A
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Vol. 23 Nr. 2 2012 F o r t b i l d u n g
müssen die Diagnose EM und dessen Ursa-
chen vor einer iv-Therapie nochmals abge -
klärt werden. Bei Patienten mit sehr tiefer
Eisenreserve (Ferritin < 10 µg/l) muss eine
kumulative Dosis von 1000 mg erwogen
werden (auf mindestens 2 Dosen aufge -
teilt). Bei einem Serumferritin von 10–
30 µg/l wird eine Gesamtdosis von 500 mg
vorgeschlagen (beim älteren Kind/Jugend -
lichen in einer einmaligen Dosis).
Bei Patienten, die peroral behandelt wer-
den, soll nach 3–4 Monaten das Serumfer-
ritin kontrolliert werden. Zuvor muss die
Behandlung während mindestens 2 Wo -
chen unterbrochen worden sein. Bei iv-
behandelten Patienten soll das Serumferri -
tin erst 8–12 Wochen nach der letzten
Injektion kontrolliert werden.
Zusammenfassend kann gesagt werden,
dass alle diese Studien, seien sie epide -
miologischer oder interventioneller Na -
tur, oft sehr gegensätzliche Resultate
aufweisen und dass viel weitergreifen -
de Ansätze, zahlenmässig und zeitlich,
notwendig sind, um diese besondere,
schwer zu untersuchende Population,
die zahlreiche biologische, psychologi -
sche und soziale confounding factors
aufweist, zu erfassen.
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gen beim 12–30 -monatigen Kleinkind be -
nutzt. Es handelt sich um einen Score von
50 bis 150 Punkten, mit einem Mittelwert
bei 100 und einer Standardabweichung von
16. Mehrere spezifische Aspekte dieser
Skala und ihrer Anwendung können die
Beurteilung der Auswirkungen eines EM-A
(und ihrer eventuellen Behandlung) er -
schweren:
• Die Skala ist für Kinder über 30 Monaten
nicht anwendbar. Sie kann also für ältere
Kinder nicht benutzt werden, was den
Vergleich zwischen Kindern unter und
über 30 Monaten erschwert.
• Die Unterschiede zwischen den vor
und nach Behandlung festgestellten
Daten sind oft gering. Man muss wis -
sen, dass viele Kinderpsychologen einen
Unterschied im BSID von unter 10 Punk -
ten (in der Skala von 50–150) als nicht
signifikant ansehen. Die Ergebnisse müs -
sen deshalb im \bichte dieser Einschrän -
kungen betrachtet werden.
Confounding factors
Das Auftreten eines EM-A ist eng mit den
sozioökonomischen \bebensbedingungen
des Kindes und seiner Familie verbunden.
Die Prävalenz des EM-A, umso mehr der
EM+A, ist deutlich ausgeprägter in der
ärmeren Population, in den sozial und
wirtschaftlich schlechter gestellten Ge -
sellschaftsklassen
42), 43) . Die Auswirkung
dieser confounding factors auf die kind -
liche Entwicklung ist erheblich, unab -
hängig vom Bestehen eines EM. In zahl -
reichen Studien wurden diese confounding
factors bei der Interpretation der Resultate
nicht oder nur teilweise miteinbezogen.
Dies muss bei der Interpretation langfristi -
ger Auswirkungen der verschiedenen Be -
handlungen berücksichtigt werden.
Weitere Aspekte
In mehreren Studien werden signifikante
Resultate nur in Untergruppen oder nach
post-hoc-Analysen gefunden, was die Aus -
sagekraft dieser Resultate mindert. Ganz
allgemein muss man sich post-hoc-Analy -
sen oder Studien gegenüber kritisch verhal -
ten, die multiple Untergruppen mit oft
kleinen Probandenzahlen analysieren, was
deren Aussagekraft drastisch vermindert
(«Alpha inflation»).
Obwohl wir mehr positive als negative Stu -
dien gefunden haben, ist es wie immer
schwierig zu wissen, wieviele negative Stu -
dien nicht publiziert wurden, ganz einfach wegen der erhobenen Resultate («File -
drawer effect»).
6. Behandlung
Auf Grund dieser gründlichen \biteraturana
-
lyse empfehlen wir derzeit folgende Vorge -
hensweise bei Kindern und Jugendlichen
mit einem EM-A.
Ausschluss einer schweren Krankheit
als Ursache des EM-A
Vor Beginn einer Behandlung müssen unbe -
dingt mögliche Ursachen des Eisenmangels
gesucht und, soweit möglich, behandelt
werden, wie eine Malabsorption oder er-
höhte gastrointestinale (Zoeliakie, Gastri -
tis, entzündliche Krankheiten [Crohn, Rek -
tocolitis ulcerosa], H. P ylori- Infektion,
intestinale Parasiten) oder gynäkologische
(Menometrorrhagien) Eisenverluste. Eben -
falls müssen die Essgewohnheiten genau
erhoben werden.
Perorale Behandlung
Mit Ausnahme von Sonderfällen wird die
Behandlung immer per os begonnen. Die
empfohlene Dosis beträgt 3–6 mg Eisen/
kg/Tag, vorzugsweise in Form von Fe
2+
(z. B. Aktiferrin ®), aufgeteilt auf mehrere
Dosen. Die gleichzeitige Einnahme von Vit -
amin C, Zitronen- oder Orangensaft, ver-
bessert die Resorption. Die intestinale To -
leranz ist im Allgemeinen gut. Bei schlechter
Verträglichkeit kann die Dosis vermindert
oder es kann auf ein Fe
3+-Produkt (z. B.
Maltofer ®) übergegangen werden, das bes -
ser vertragen, aber weniger gut resorbiert
wird. Die Behandlungsdauer eines EM-A
beträgt mindestens 4–6 Monate, und soll
von einer klinischen und \babornachunter-
suchung gefolgt werden.
\bntravenöse Behandlung
Aus unserer Sicht besteht zurzeit, ange -
sichts des Fehlens von Beweisen zur Über-
legenheit der intravenösen gegenüber der
peroralen Behandlung, keinerlei Indikation
zur intravenösen Verabreichung als Be -
handlung erster Wahl bei eines EM-A im
Kindes- und Jugendlichenalter.
In den seltenen Fällen, da die perorale Be -
handlung nicht die erwartete Wirkung zeigt
oder vom Patienten nicht ertragen wird,
kann eine iv- Behandlung gerechtfertigt
sein. Reagiert der Patient trotz guter Com -
pliance nicht auf die perorale Behandlung,
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Korrespondenzadresse
Dr Manuel Diezi
Hémato- Oncologie Pédiatrique DMCP &
Pharmacologie clinique DMI
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
Rue du Bugnon 46
1011 \bausanne
Weitere Informationen
Autoren/Autorinnen
Francois Cachat , Département médico-chirurgical de pédiatrie Hôpital Universitaire Manuel Diezi , Département médico-chirurgical de pédiatrie Hôpital Universitaire Maja BeckPopovic Andreas Nydegger
