Langwirksame monoklonale Antikörper und maternale Impfung – ein Wendepunkt für die RSV-Prävention in der Schweiz

Epidemiologie

Die Bronchiolitis stellt eine grosse Herausforderung in der Pädiatrie dar und wird in den meisten Fällen durch das Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) hervorgerufen. Unter normalen epidemiologischen Bedingungen variiert die Intensität der RSV-Saison von Jahr zu Jahr. Die Massnahmen zur sozialen Distanzierung im Zuge der COVID-19-Pandemie führten 2020/2021 zum fast vollständigen Verschwinden des RSV, dem erneute epidemische Ausbrüche vom Doppelten bis Dreifachen des vorpandemischen Umfangs folgten, mit früherem Saisonbeginn und einer Altersverschiebung hin zu älteren Kindern⁽¹⁾. In der Schweiz wurde eine ähnlich auffällige Entwicklung beobachtet, mit allmählicher Normalisierung der Situation in der Saison 2023/2024, vor Einführung der neuen Präventionsmassnahmen bei Säuglingen⁽²⁾.

Die RSV-Infektion betrifft etwa zwei Drittel der Säuglinge im ersten Lebensjahr; fast 90 % aller Kinder infizieren sich mindestens einmal vor Vollendung des zweiten Lebensjahres⁽³⁾. Die Hospitalisierungsraten in der frühen Kindheit variieren je nach Kontext zwischen etwa 5 und 35 pro 1’000. Den Grossteil der Spitaleinweisungen machen Säuglinge unter 6 Monaten aus⁽⁴⁾. Zu den Hauptrisikofaktoren für komplizierte Verläufe gehören junges Alter, Frühgeburtlichkeit und bestimmte Komorbiditäten, wobei ein erheblicher Teil der hospitalisierten Säuglinge jedoch keine bekannten Risikofaktoren aufweist⁽³⁾.

In der Schweiz wurden zwischen 2015/2016 und 2019/2020 pro Saison zwischen 1’500 und 2’500 Kinder unter einem Jahr hospitalisiert⁽⁵⁾. Einige Komorbiditäten, beispielsweise Cystische Fibrose, angeborene Fehlbildungen der Atemwege, bestimmte neurologische Erkrankungen oder Trisomie 21, wurden mit einem erhöhten Hospitalisierungsrisiko in Verbindung gebracht⁽⁵⁾. Neben der Belastung der Spitäler ist das RSV auch für ein hohes Patientenaufkommen in der ambulanten Versorgung verantwortlich und hat erhebliche soziale Auswirkungen auf die Familien. Frühe Bronchiolitis-Episoden sind ausserdem assoziiert mit einem erhöhten Risiko für Asthma im Kindesalter⁽⁶⁾.

Die RSV-bedingte Mortalität ist nach wie vor insgesamt niedrig, schwankt jedoch populationsabhängig, wobei das Risiko bei bestimmten gefährdeten Gruppen höher ist. Zwischen 2016 und 2021 wurden in der Schweiz 70 RSV-bedingte Todesfälle im stationären Umfeld gemeldet, wobei es sich fast ausschliesslich um betagte Patienten handelte; es wurden keine Todesfälle bei Säuglingen dokumentiert⁽⁵⁾.

Vom Versagen des pädiatrischen Impfstoffs zum Erfolg der flächendeckenden Immunisierung

Das humane RSV gehört zur Familie der Paramyxoviridae mit einsträngiger RNA und tritt in den beiden antigenischen Untergruppen A und B auf, die antigenisch äusserst stabil sind. Entdeckt wurde das RSV ursprünglich bei Schimpansen⁽⁷⁾, 1957 wurde es erstmals bei Kindern mit schwerer Atemwegserkrankung isoliert^(8,9). Anfang der 1960er Jahre wurde das mit RSV einhergehende klinische Bild genauer beschrieben⁽¹⁰⁾.

In kurzer Zeit wurde ein Formalin-inaktivierter Impfstoff entwickelt und an einer Population RSV-naiver Kinder im Alter von 2 bis 7 Monaten getestet, hauptsächlich in Form eines Drei-Dosen-Impfschemas⁽¹¹⁾. Von den 31 geimpften Kindern erkrankten 20 an RSV. Davon wiederum wurden 16 hospitalisiert und 2 verstarben. In der Kontrollgruppe (N = 40) infizierten sich 21 Kinder, von denen jedoch nur eines hospitalisiert wurde; Todesfälle wurden in dieser Gruppe nicht gemeldet. Die Studie wurde selbstverständlich abgebrochen. In den darauffolgenden Jahrzehnten wurde intensiv erforscht, weshalb geimpfte Personen einen derart schweren Krankheitsverlauf entwickelten. Im Wesentlichen wurden zwei Hypothesen aufgestellt. Zum einen könnten die durch den inaktivierten Impfstoff induzierten Antikörper eine unzureichende Neutralisationskapazität aufweisen und so die Ablagerung von Immunkomplexen in den Atemwegen begünstigen. Zum anderen könnte eine unausgewogene Reaktion der T-Helferzellen (TH-Zellen), mit eher allergiedominanter (TH2) als antiviraler (TH1) Immunantwort, zu dieser Verschlechterung beitragen⁽¹²⁾. Von den beiden Oberflächenantigenen des RSV sorgt das Fusionsprotein (F-Protein) für die Anlagerung an die Zielzelle und ermöglicht so deren anschliessende Infektion. Das F-Protein war im Übrigen die Zielstruktur von Palivizumab, dem ersten humanisierten monoklonalen Antikörper, der Ende der 90er Jahre auf den Markt kam^(13,14). Lange Zeit stützte sich die Prophylaxe ausschliesslich auf Palivizumab, einen kurzwirksamen monoklonalen Antikörper, der Kindern mit sehr hohem Risiko vorbehalten ist, hauptsächlich bei Vorliegen einer bronchopulmonalen Dysplasie oder eines schweren angeborenen Herzfehlers⁽¹⁵⁾. Der Grossteil der hospitalisierten Säuglinge weist jedoch keine Komorbiditäten auf und blieb bei diesem gezielten Ansatz daher ungeschützt.

Eine wichtige Entdeckung in den 2010er Jahren war der Nachweis der Konformationsänderung des F-Proteins zwischen einem präfusionalen (preF) und einem postfusionalen Zustand sowie die Identifizierung der Präfusionskonformation als Hauptzielstruktur neutralisierender Antikörper^(16,17). Dies führte zu der Erkenntnis, dass der durch Formalin inaktivierte Impfstoff das F-Protein vor allem in dessen postfusionaler Form auf seiner Oberfläche präsentierte und auf diese Weise Antikörper mit geringer Neutralisationskapazität induzierte⁽¹²⁾. Die Produktion des PreF-Antigens in stabilisierter Form bildete den anderen entscheidenden Durchbruch bei den RSV-Impfstoffen, die zunächst für Erwachsene bestimmt waren. Aktuell sind in der Schweiz drei Impfstoffe – zwei Proteinimpfstoffe (auf Basis des preF-Proteins) und ein mRNA-Impfstoff (für preF kodierend) – zugelassen, in erster Linie für ältere Personen. Einer der Proteinimpfstoffe, Abrysvo®, ist auch für die Impfung von Schwangeren zugelassen und kassenzulässig, zum Schutz der Neugeborenen durch die Übertragung neutralisierender mütterlicher Antikörper⁽¹⁸⁾.

Das bessere Verständnis des Fusionsproteins und die Fortschritte im Design monoklonaler Antikörper, insbesondere zur Verlängerung ihrer Halbwertszeit, ermöglichten gleichzeitig eine Optimierung der passiven Immunisierung für jeden Säugling. Nirsevimab, ein humanisierter IgG1-Antikörper, erkennt ein Epitop, das nur in der Präfusionskonformation zugänglich ist, während das Epitop, das die Zielstruktur von Palivizumab bildet, in beiden Konformationen vorhanden ist. Nirsevimab weist nicht nur eine höhere Neutralisationskapazität auf als Palivizumab⁽¹⁹⁾, sondern auch eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit (aufgrund einer Modifikation am Fc-Fragment des Antikörpers)⁽²⁰⁾, was einen hohen Schutz während der gesamten RSV-Saison ermöglicht.

Mit der Einführung langwirksamer monoklonaler Antikörper und der maternalen Impfung konnte die Prävention auf alle Säuglinge im ersten Lebensjahr ausgedehnt werden⁽²¹⁾. Entsprechende Modelle deuten darauf hin, dass solche Universalstrategien, insbesondere wenn sie sich in Form der mütterlichen Impfung oder durch passive Immunisierung auf die ersten Lebensmonate konzentrieren, einen wesentlichen Teil der RSV-bedingten Hospitalisierungen verhindern könnten⁽²²⁾.

Einsatz von Nirsevimab in der Schweiz

Nirsevimab, der erste in der Schweiz eingesetzte langwirksame monoklonale RSV-Antikörper, wurde im Dezember 2023 zugelassen. Von einer Expertengruppe erarbeitete nationale Empfehlungen sowie die Kostenübernahme durch die Grundversicherung und die Aufnahme in die Spezialitätenliste im Jahr 2024 ermöglichten seine Verabreichung in der Geburtsklinik und in der ambulanten Praxis. Zu welchem Grad die Immunisierung in Anspruch genommen wird, lässt sich leider nicht genau ermitteln, jedoch könnte sie für die Saison 2024/2025 in den grossen Geburtskliniken der Schweiz bei rund 80 % gelegen haben.

Die Sentinelerhebung RSV EpiCH deutet in allen Altersgruppen auf einen Rückgang der Fallzahlen hin, der stärker ausfällt bei Kindern, die für Nirsevimab infrage kommen. Im Waadtländer Universitätsspital (CHUV) zeigt sich der unmittelbar Effekt dieser Strategie durch einen starken Rückgang der positiven Tests zwischen den Saisons 2023/2024 und 2024/2025 in Verbindung mit einer Verschiebung des Altersmedians auf ältere Säuglinge (unveröffentlichte Daten). Die Beobachtungen stehen im Einklang mit den Ergebnissen in den Ländern, die Nirsevimab bereits 2023/2024 eingeführt haben (Frankreich, Spanien, USA, Luxemburg). Dort wurde seine hohe Effizienz unter realen Bedingungen bestätigt^(23,24).

Wirksamkeit und Sicherheit von Nirsevimab

Klinische Studien der Phase III zeigten eine signifikante Reduktion des Risikos einer RSV-bedingten Hospitalisierung nach einer Einzeldosis Nirsevimab um 78 % bei Frühgeborenen unter 35 SSW (Studie MEDI-8897) und um 77 % bei reifen Neugeborenen oder späten Frühgeborenen mit 34 bis 36 6/7 SSW (MELODY-Studie)^(25,26). Aus der HARMONIE-Studie, einer randomisierten Phase-IIIb-Studie, die mit mehr als 8000 Säuglingen in Frankreich, im Vereinigten Königreich und in Deutschland durchgeführt wurde, wurde eine Verringerung der Hospitalisierungen wegen RSV-bedingter Infektionen der unteren Atemwege um 83 % berichtet⁽²⁷⁾.

Eine systematische Übersicht mit Metaanalyse der Daten aus der Saison 2023/2024 zeigte, dass Nirsevimab mit einer Abnahme der Wahrscheinlichkeit einer RSV-bedingten Hospitalisierung um 83 %, einer Abnahme der Wahrscheinlichkeit einer intensivstationären Behandlung um 81 % sowie einer Abnahme der Wahrscheinlichkeit einer Infektion der unteren Atemwege um 75 % bei Säuglingen im Alter von 0 bis 12 Monaten assoziiert war⁽²³⁾. In Spanien ging die Umsetzung des Programms bei einer Immunisierungsrate von etwa 80 % mit einem Rückgang der in pädiatrischen Notfalleinrichtungen diagnostizierten Bronchiolitisfälle um fast 60 % in 2023/2024 im Vergleich zu den vorangegangenen Saisons einher⁽²⁴⁾.

Insgesamt deuten sowohl die klinischen Daten als auch die Daten aus der Praxis auf eine gute Verträglichkeit von Nirsevimab hin und lassen bislang kein beunruhigendes Signal für das Auftreten klinisch relevanter Resistenzen erkennen.

Maternale Impfung in der Schweiz

Die maternale Impfung ist eine Möglichkeit, die Menge der über die Plazenta auf das Ungeborene übertragenen Antikörper zu erhöhen und ihm einen passiven Schutz gegen die Erreger verschiedener Krankheiten wie Keuchhusten, Grippe und Tetanus zu verschaffen. Die Strategie beruht darauf, dass die Impfung bei der schwangeren Frau die Bildung von Antikörpern induziert, die anschliessend aktiv über die Plazenta auf den Fötus übertragen werden^(28,29). Die Übertragung beginnt im zweiten Trimenon, nimmt mit zunehmendem Gestationsalter zu und erreicht die höchsten Werte um den Geburtszeitpunkt herum. Eine Frühgeburt geht daher mit einem geringeren Anteil an übertragenen Antikörpern und folglich einem potenziell verminderten Schutz einher.

In Ermangelung eines RSV-Impfstoffs für die aktive Immunisierung stellt die maternale RSV-Impfung in der Schwangerschaft eine sinnvolle Alternative zu monoklonalen Antikörpern dar, um Säuglinge unter 6 Monaten, bei denen die Gefahr eines komplizierten Verlaufs am grössten ist, zu schützen. Abrysvo®, ein bivalenter Proteinimpfstoff der aus PreF von RSV-A und RSV-B, ist seit Oktober 2024 in der Schweiz auf dem Markt. Seit Juli 2025 wird er von der Grundversicherung übernommen.

Wirksamkeit und Sicherheit von Abrysvo®

In der Phase-III-Studie MATISSE führte die maternale Impfung mit Abrysvo® zwischen der 24. und der 36. Schwangerschaftswoche (SSW) bei Kindern geimpfter Mütter zu einer Reduktion schwerer Bronchiolitiden um 82 % bis zum 3. bzw. um 69 % bis zum 6. Lebensmonat. Die Wirksamkeit hinsichtlich der Verhinderung RSV-bedingter Spitalaufenthalte betrug nach drei Monaten 67 %⁽³⁰⁾.

Die Ergebnisse der klinischen Studie scheinen sich unter Praxisbedingungen zu bestätigen. So finden wir bei der Impfung unter realen Bedingungen eine Wirksamkeit von 82 % nach 3 Lebensmonaten in Schottland sowie von 78 % und 71 % nach 3 bzw. 6 Lebensmonaten in Argentinien, hier ist die maternale Impfung alleinige Präventionsstragtegie mit einer Durchimpfungsrate von 62%.^(31–33) Auch wurde eine Abnahme der Spitaltage (von 8 auf 5 Tage) und der Tage unter Sauerstofftherapie (von 7 auf 4 Tage) festgestellt⁽³²⁾.

Zu den grössten Sicherheitsbedenken bei dem Impfstoff gehört das Eintreten einer Frühgeburt. Zeitgleich mit der MATISSE-Studie musste die Phase III eines anderen, ausschliesslich für die maternale Impfung entwickelten monovalenten Impfstoffs (RSVPreF3-Mat) aufgrund eines Sicherheitssignals, das auf eine Häufung von Frühgeburten in der Interventionsgruppe hinwies, vorzeitig abgebrochen werden⁽³⁴⁾. Dieses Signal war zwischen April und Dezember 2021 zeitgleich mit dem Peak der Delta-Variante von SARS-CoV-2 in Ländern mit niedrigem bis mittlerem Einkommen aufgetreten, jedoch ohne dass eine entsprechende Assoziation oder eine andere Erklärung dafür festgestellt werden konnte⁽³⁵⁾.

In der MATISSE-Studie zum Abrysvo®-Impfstoff traten zwar im Interventionsarm mehr Frühgeburten auf, jedoch erwies sich dieser Unterschied insgesamt als statistisch nicht signifikant. Allerdings führte dies dazu, dass der Grossteil der Länder die Verabreichung erst ab der 32. SSW empfahl, obwohl der Impfstoff von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) bereits ab der 24. SSW zugelassen ist. Die später publizierten Sicherheitsdaten der Untergruppen nach Land zeigen einen statistisch signifikanten Unterschied hinsichtlich der Frühgeburten im Interventionsarm nur für die Länder mit niedrigem bis mittlerem Einkommen, nicht aber für die Länder mit hohem Einkommen⁽³⁶⁾. Der Grossteil der Frühgeburten ereignete sich mehr als 30 Tage nach der Impfung und zwischen der 32. und 37. SSW, allerdings fiel der Unterschied ausgeprägter aus zwischen der 28. und der 32. SSW (6,8 % gegenüber 4,8 % mit RR 1,43; 95%-KI 1,02–2,02). Die Häufungen von Frühgeburten traten wie schon beim Impfstoff RSVPreF3-Mat im Zeitraum von Juli bis Ende 2021 auf. Ein weiteres wichtiges Element waren häufigere anamnestisch bekannte Frühgeburten in der Interventionsgruppe (4,9 % vs. 1,2 %); nach entsprechender statistischer Anpassung war der Unterschied bei den Frühgeburten nicht mehr signifikant. Allerdings liess sich diese Signalhäufung nicht plausibel erklären.

Mehrere retrospektive Studien nach Markteinführung fanden keinen Zusammenhang zwischen RSV-Impfung und Frühgeburtlichkeit, insbesondere in Argentinien, das in der Post-hoc-Analyse von MATISSE, der Phase-III-Studie zu Abrysvo®, zu den Ländern mit einer Häufung des Sicherheitssignals gehörte^(37–39).

Weiter ungeklärt ist die Frage, ob die diaplazentare Übertragung von Anti-PreF-Antikörpern nach der Impfung ausreicht, um Frühgeborene zu schützen. In Ermangelung von Daten wird gemäss dem Schweizerischen Impfplan bei Frühgeborenen auch im Falle einer maternalen Impfung die Verabreichung des monoklonalen Antikörpers empfohlen. Mehrheitlich hatten die Teilnehmerinnen nämlich den Impfstoff in der 31. SSW (medianes und mittleres Gestationsalter zum Impfzeitpunkt) erhalten, und die veröffentlichten Daten von MATISSE führen keine Outcomes der Untergruppen nach Gestationsalter auf⁽⁴⁰⁾. Die Frühgeburtlichkeit an sich scheint einen weniger ungünstigen Einfluss auf den diaplazentaren Antikörpertransfer zu haben als ein zeitlicher Abstand von weniger als 14 Tagen zwischen Impfung und Geburt⁽⁴⁰⁾. Eine Ausnahme bildet Grossbritannien; dort wird die maternale Impfung ab der 28. SSW empfohlen, und die Daten aus Schottland zeigen unter Praxisbedingungen und bei einem Median von 29 SSW zum Impfzeitpunkt eine vergleichbare Wirksamkeit bei Frühgeborenen und termingerecht geborenen Kindern im Umfang von 89 % bzw. 81 %⁽³¹⁾.

Alternative Kandidaten und Ausblick

Vor Kurzem wurde der preF-mRNA-Impfstoff bei Kindern geprüft. Der Impfstoff induzierte neutralisierende Antikörper und eine TH1-zelluläre Immunantwort, mit einem günstigen Sicherheitsprofil bei RSV-positiven Kindern unter 60 Monaten⁽⁴¹⁾. Dennoch wurde bei nicht gegen RSV immunen Kindern, insbesondere bei Säuglingen im Alter von 5 bis unter 8 Monaten, ein Signal beobachtet, das für ein Risiko schwerer verlaufender Erkrankungen nach der Impfung spricht, sodass die Studie abgebrochen wurde. Folglich ist die Sicherheit der aktiven RSV-Impfung vor der Erstinfektion bei sehr kleinen Kindern noch längst nicht erwiesen. Dieser Forschungsbereich ist jedoch nach wie vor sehr dynamisch; die jüngsten Fortschritte können hier eingesehen werden⁽⁴²⁾.

Von den anderen monoklonalen Antikörpern richtet sich beispielsweise Clesrovimab gegen ein Epitop des F-Proteins, das im prä- und postfusionalen Zustand zugänglich ist. Die Phase-III-Studie mit Clesrovimab hat ein günstiges Sicherheitsprofil ergeben, bei einer Wirksamkeit von 60 % in den 150 Tagen nach der Impfung in Bezug auf die Prävention von Infektionen der unteren Atemwege, die einer Konsultation bedurften, respektive von 84 % in Bezug auf hospitalisierungsbedürftige Infektionen⁽⁴³⁾. Clesrovimab wurde im Januar 2026 von Swissmedic zugelassen, Markteinführung und Kassenzulässigkeit stehen noch aus. Derzeit werden weitere Antikörper entwickelt, darunter RSM-01 (in Phase I, gegen ein Epitop der Präfusionskonformation gerichtet)⁽⁴⁴⁾, das vorrangig für Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen bestimmt ist, sowie TNM-001, dessen Phase-III-Studie dieses Jahr in China abgeschlossen werden soll^(45,46).

Empfehlung zur RSV-Prävention in der Schweiz

Im Zuge der Aktualisierung 2025 wurden sowohl Nirsevimab als auch die mütterliche RSV-Impfung in den Schweizerischen Impfplan aufgenommen⁽⁸⁾. In einer amerikanischen Studie betrug die geschätzte Wirksamkeit der maternalen RSV-Impfung bei Säuglingen unter 6 Monaten 70 %, während die Wirksamkeit von Nirsevimab 81 % erreichte⁽¹⁵⁾. In einer französischen Kohorte war Nirsevimab zudem mit einem geringeren Risiko von RSV-bedingten Hospitalisierungen und schweren Verlaufsformen assoziiert als der maternale Impfstoff RSVpreF, bei einem bereinigten Risikoverhältnis zugunsten von Nirsevimab⁽¹⁶⁾. Diese Ergebnisse deuten auf einen leichten Wirksamkeitsvorteil von Nirsevimab hin, rechtfertigen jedoch zum jetzigen Zeitpunkt angesichts der unterschiedlichen Populationen und Anwendungssituationen keine klare Vorzugsempfehlung⁽⁸⁾. Für Kinder, die während der RSV-Saison zwischen Oktober und März geboren werden, empfehlen das BAG und die Eidgenössische Kommission für Impffragen entweder die maternale Impfung oder einen langwirksamen monoklonalen Antikörper. Bei einem Kind, dessen Mutter mindestens 2 Wochen vor seiner Geburt gegen RSV geimpft wurde, kommt daher – abgesehen von seltenen Ausnahmefällen – die Immunisierung mit einem monoklonalen Antikörper nicht in Betracht (s. Abbildung 1). Kinder, die zwischen April und September geboren werden, profitieren nicht von einer maternalen Impfung, da diese keinen hinreichenden Schutz während der RSV-Saison bieten würde. Hier soll daher laut den Empfehlungen im auf die Geburt folgenden Oktober, unmittelbar vor Beginn der RSV-Zirkulation, ein monoklonaler Antikörper verabreicht werden.

Fazit

Das RSV stellt für Säuglinge eine grosse Gesundheitsgefahr dar; mittlerweile steht in der Schweiz jedoch eine Auswahl an präventiven Optionen zur Verfügung, die die Bronchiolitis-Landschaft tiefgreifend verändern können. Die passive Immunisierung mit langwirksamen monoklonalen Antikörpern oder die maternale Impfung ermöglichen es, die überwiegende Mehrheit der Kinder schon ab den ersten Lebensmonaten zu schützen, was durch einen deutlichen Rückgang von Hospitalisierungen und schweren Verlaufsformen sowohl in klinischen Studien als auch in der Praxis gezeigt wurde. Die Herausforderung besteht heute weniger darin, ob wir RSV-Infektionen vorbeugen können, sondern wie sich diese Strategien nachhaltig umsetzen lassen.

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