Anticorps monoclonaux à longue durée d’action et vaccination maternelle – un tournant pour la prévention du VRS en Suisse

Épidémiologie

La bronchiolite représente un fardeau majeur en pédiatrie et le virus respiratoire syncytial (VRS) en est la cause la plus fréquente. L’épidémiologie habituelle alterne des saisons plus ou moins intenses, mais les mesures de distanciation sociale mises en œuvre lors de la pandémie de COVID‑19 ont entraîné une quasi‑disparition du VRS en 2020‑2021, suivie de reprises épidémiques 2 à 3 fois supérieures aux niveaux prépandémiques, avec une saisonnalité avancée et un déplacement vers des enfants plus âgés⁽¹⁾. En Suisse, une perturbation similaire a été observée, avec un retour progressif à une situation plus classique lors de la saison 2023‑2024, avant l’introduction des nouvelles mesures de prévention chez le nourrisson⁽²⁾.

L’infection à VRS touche environ 2/3 des nourrissons durant la première année de vie et près de 90 % des enfants ont été infectés au moins une fois avant l’âge de 2 ans⁽³⁾. Les taux d’hospitalisation dans la petite enfance varient d’environ 5 à 35 pour 1’000 selon les contextes. Les nourrissons de moins de 6 mois représentent la majorité des hospitalisations⁽⁴⁾. Les principaux facteurs de risque de formes compliquées incluent le jeune âge, la prématurité et certaines comorbidités, mais une proportion importante de nourrissons hospitalisés ne présente aucun facteur de risque identifié⁽³⁾.

En Suisse, entre 1’500 et 2’500 enfants de moins d’ 1 an ont été hospitalisés chaque saison entre 2015‑2016 et 2019‑2020⁽⁵⁾. Plusieurs comorbidités, comme la mucoviscidose, les malformations congénitales du système respiratoire, certaines atteintes neurologiques ou la trisomie 21, ont été associées à un risque accru d’hospitalisation⁽⁵⁾. Au‑delà du fardeau hospitalier, le VRS est aussi responsable d’un volume important de consultations ambulatoires et d’un impact social notable pour les familles. Un épisode de bronchiolite précoce est par ailleurs associé à un risque accru de développer un asthme dans l’enfance⁽⁶⁾.

Les taux de mortalité liés au VRS restent globalement faibles mais varient selon les populations, avec un risque plus élevé chez certains groupes de vulnérabilité. En Suisse, 70 décès hospitaliers liés au VRS ont été rapportés entre 2016 et 2021 et sont survenu presque exclusivement chez des patient·e·s âgé·e·s, sans décès documenté chez les nourrissons⁽⁵⁾.

De l’échec du vaccin pédiatrique au succès de l’immunisation généralisée

Le VRS humain est un virus de la famille des Paramyxoviridae, à ARN simple brin composé de 2 sous-groupes antigéniques, A et B, antigéniquement très stables. Initialement identifié chez les chimpanzés⁽⁷⁾, le VRS a été isolé pour la première fois chez des enfants atteints d’une maladie respiratoire sévère en 1957^(8,9) et le tableau clinique associé au VRS a quant à lui été décrit plus en détail au début des années 1960⁽¹⁰⁾.

Rapidement, un vaccin inactivé par la formaline a été développé et testé dans une population d’enfants naïfs vis-à-vis du VRS, âgés de 2 à 7 mois, selon un schéma comportant majoritairement trois doses⁽¹¹⁾. Parmi les 31 enfants vaccinés, 20 ont contracté le VRS, dont 16 ont été hospitalisés et 2 en sont décédés. Dans le groupe témoin (N = 40 participant·e·s), 21 enfants ont été infectés, mais un seul a été hospitalisé et aucun décès n’a été rapporté. L’étude a bien entendu été interrompue et les décennies suivantes ont été consacrées à tenter de comprendre les causes d’une telle aggravation de la maladie chez les individus vaccinés. Deux principales hypothèses ont été avancées pour expliquer la survenue d’une forme aggravée de la maladie après la vaccination. D’une part, les anticorps induits par le vaccin inactivé pourraient présenter une capacité de neutralisation insuffisante, favorisant ainsi le dépôt de complexes immuns dans les voies respiratoires. D’autre part, un déséquilibre de la réponse des lymphocytes T auxiliaires (T helper), orientée préférentiellement vers une réponse de type allergique (TH2), au détriment d’une réponse antivirale (TH1) pourrait contribuer à cette aggravation⁽¹²⁾. Parmi les deux antigènes à la surface du VRS, la protéine de fusion F assure son attachement puis l’infection de la cellule cible. Elle a notamment été la cible du pavilizumab, premier anticorps monoclonal humanisé mis sur le marché à la fin des années 90^(13,14). Longtemps la prophylaxie reposait uniquement sur le palivizumab, anticorps monoclonal à courte durée d’action réservé aux enfants à très haut risque, principalement porteurs de bronchodysplasie pulmonaire ou de cardiopathie congénitale significative⁽¹⁵⁾. Cette approche ciblée laissait toutefois sans protection la majorité des nourrissons hospitalisés, qui ne présentaient pas de comorbidité.

Une découverte clé dans les années 2010 a été la mise en évidence du changement conformationnel de la protéine F entre un état pré-fusion (preF) et un état post-fusion, ainsi que l’identification de la conformation pré-fusion comme principale cible des anticorps neutralisants^(16,17). Ceci a permis de comprendre que le vaccin inactivé par la formaline portait à sa surface la protéine F surtout sous sa forme post-fusion et induisait ainsi des anticorps avec une faible capacité neutralisante⁽¹²⁾. La production de l’antigène preF dans une forme stabilisée fut l’autre avancée majeure des vaccins contre le VRS, destinés d’abord aux adultes. Trois vaccins, deux vaccins protéiques (contenant la protéine preF), et un vaccin à ARNm (codant pour preF), sont actuellement autorisés en Suisse, principalement pour les personnes âgées. Un des vaccins protéiques, Abrysvo®, est également autorisé et remboursé pour la vaccination de la femme enceinte durant la grossesse pour protéger les nouveau-nés par transfert des anticorps maternels neutralisants⁽¹⁸⁾.

La meilleure compréhension de la protéine de fusion et les avancées dans le design des anticorps monoclonaux, surtout pour prolonger leur demi-vie, ont permis en parallèle une optimisation de l’immunisation passive destinée à tout nourrisson. Le nirsevimab, anticorps humanisé IgG1, reconnaît un épitope accessible uniquement dans la conformation pré-fusion, tandis que l’épitope ciblé par palivizumab est présent dans les deux conformations. Le nirsevimab présente non seulement un pouvoir de neutralisation plus grand que le palivizumab⁽¹⁹⁾, mais également une demi-vie d’élimination prolongée (par la modification du segment Fc de l’anticorps)⁽²⁰⁾, permettant une protection élevée pendant toute la saison de circulation du VRS (tableau 1).

L’arrivée d’anticorps monoclonaux à longue durée d’action et de la vaccination maternelle a permis d’élargir la prévention à tous les nourrissons de moins d’ 1 an⁽²¹⁾. Des modèles suggèrent que de telles stratégies universelles, en particulier lorsqu’elles ciblent les premiers mois de vie via la vaccination maternelle ou l’immunisation passive, pourraient permettre d’éviter une proportion substantielle des hospitalisations liées au VRS⁽²²⁾.

Mise en œuvre du nirsevimab en Suisse

Le nirsevimab, premier anticorps monoclonal à longue durée d’action contre le VRS déployé en Suisse, a été autorisé en décembre 2023. Des recommandations nationales élaborées par un groupe d’expert·e·s, puis la prise en charge par l’assurance de base et l’inscription sur la liste des spécialités en 2024, ont permis son administration en maternité et en pratique ambulatoire, avec un taux d’adhésion qu’on ne peut malheureusement pas mesurer précisément mais qui pourrait avoisiner les 80 % dans les grandes maternités de Suisse lors de la saison 2024‑2025.

La surveillance sentinelle RSV EpiCH suggère une diminution du nombre de cas dans toutes les tranches d’âge, plus marquée chez les enfants éligibles au nirsevimab. Au Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), une baisse importante des tests positifs entre les saisons 2023‑2024 et 2024‑2025, associée à un déplacement de la médiane d’âge vers des nourrissons plus âgés, illustre l’impact rapide de cette stratégie (données non publiées). Ces observations rejoignent les résultats des pays ayant introduit le nirsevimab dès 2023‑2024 (France, Espagne, États‑Unis, Luxembourg), où son efficacité élevée en conditions réelles a été confirmée^(23,24).

Efficacité et sécurité du nirsevimab

Les essais cliniques de phase 3 ont montré une réduction importante du risque d’hospitalisation liée au VRS après une dose unique de nirsevimab, de 78 % chez les prématurés de moins de 35 semaines (étude MEDI‑8897) et de 77 % chez les nouveau‑nés à terme ou prématurés nés entre 34 et 36 semaines 6/7 (étude MELODY)^(25,26). L’étude HARMONIE, essai de phase 3b randomisé incluant plus de 8’000 nourrissons en France, au Royaume‑Uni et en Allemagne, a rapporté une réduction de 83 % des hospitalisations pour infections des voies respiratoires inférieures dues au VRS⁽²⁷⁾.

Une revue systématique avec méta‑analyse des données de la saison 2023‑2024 a montré que le nirsevimab était associé à une diminution de la probabilité d’hospitalisation liée au VRS de 83 %, à une diminution de la probabilité d’admission en soins intensifs de 81 % et à une diminution de la probabilité d’infection des voies respiratoires inférieures de 75 % chez les nourrissons de 0 à 12 mois⁽²³⁾. En Espagne, la mise en œuvre du programme avec une couverture d’environ 80 % a été associée à une baisse de près de 60 % des cas de bronchiolite diagnostiqués aux urgences pédiatriques en 2023‑2024 par rapport aux saisons antérieures⁽²⁴⁾.

Dans l’ensemble, les données cliniques et en vie réelle suggèrent une bonne tolérance du nirsevimab et l’absence, à ce jour, de signal inquiétant concernant la survenue de résistances cliniquement pertinentes.

Mise en œuvre de la vaccination maternelle en Suisse

La vaccination maternelle est un moyen d’augmenter le taux d’anticorps transféré via le placenta aux foetus et d’apporter une protection passive contre des pathogènes divers, comme la coqueluche, la grippe et le tétanos. Cette stratégie repose sur l’induction d’anticorps par la femme enceinte après vaccination, puis le transfert actif transplacentaire de ces anticorps au fœtus^(28,29). Le transfert débute au 2^ème trimestre et augmente avec l’âge gestationnel pour atteindre les niveaux les plus élevés autour du terme. Ainsi, une naissance prématurée s’accompagne de taux d’anticorps transférés plus faibles et donc un niveau de protection possiblement diminué.

En l’absence d’un vaccin VRS pour une immunisation active, la vaccination maternelle anti-VRS durant la grossesse est une alternative élégante aux anticorps monoclonaux pour protéger les nourrissons de moins de 6 mois, les plus à risque d’évolution compliquée. L’Abrysvo® (figure 1), un vaccin protéique bivalent, contenant le preF de VRS-A et VRS-B, est disponible sur le marché en Suisse depuis octobre 2024. Il est remboursé par la LaMAL depuis juillet 2025.

Efficacité et sécurité de l’Abrysvo®

Dans l’étude de phases 3 MATISSE, la vaccination maternelle par Abrysvo® entre 24 et 36 semaines de gestation (SG) a permis une réduction de 82 % et 69 % de bronchiolites sévères à respectivement 3 et 6 mois de vie, chez les enfants de mère vaccinée. L’efficacité sur le risque d’hospitalisation lié au VRS était quant à elle de 67 % à 3 mois⁽³⁰⁾.

En pratique réelle, les résultats obtenus dans l’essai clinique semblent se confirmer. Ainsi on retrouve une efficacité en conditions réelles vaccinale de 82 % à 3 mois de vie en Ecosse, ainsi que 78 % et 71 % à 3 et 6 mois de vie respectivement en Argentine, pays ayant uniquement adopté la vaccination maternelle^(31–33), pour une couverture vaccinale de 62 %. Une diminution du nombre de jours d’hospitalisation (de 8 à 5 jours) et du nombre de jours d’oxygénothérapie (de 7 à 4 jours) a également été objectivée⁽³²⁾.

Une des préoccupations de sécurité majeure du vaccin est la survenue de naissance prématurée. En parallèle de l’étude MATISSE, la phase 3 d’un autre vaccin monovalent RSVPreF3-Mat, conçu seulement pour la vaccination maternelle, a dû être interrompue précocement en raison d’un signal de sécurité indiquant un nombre plus important de naissances prématurées dans le groupe intervention⁽³⁴⁾. Il s’agissait d’un signal apparaissant dans les pays de revenu faible à modéré, entre avril et décembre 2021, correspondant au pic de variant Delta du SARS-CoV-2, sans pour autant retrouver d’association ni d’ailleurs d’autre explication⁽³⁵⁾.

Dans l’étude MATISSE du vaccin Abrysvo®, bien qu’un nombre supérieur de naissances prématurées soit présent dans le bras intervention, cette différence ne se révèle globalement pas statistiquement significative. Ceci a cependant mené la majorité des pays à adopter des recommandations d’administration qu’à partir de 32 SG, bien qu’il soit autorisé par l’European Medicines Agency (EMA) dès 24 SG. Les données de sécurité des sous-groupes par pays, publiées ultérieurement, montrent une différence statistiquement significative des naissances prématurées dans le bras d’intervention seulement parmi les pays à revenu faible à modéré, mais pas parmi ceux à haut revenu⁽³⁶⁾. La majorité des naissances prématurées survenait plus de 30 jours après vaccination et entre 32-37 SG, mais la différence était plus marquée entre 28-32 SG (6.8 % contre 4.8 % avec RR 1.43, 95 % IC 1.02-2.02). De même que pour le vaccin RSVPreF3-Mat, les pics de naissances prématurées apparaissaient durant la même période de juillet à fin 2021. Un autre élément important était des antécédents de prématurité plus fréquents dans le groupe intervention (4.9 % contre 1.2 %), qui après ajustement rendait la différence de prématurité non significative. Rien toutefois ne permettait d’expliquer cette augmentation de signal.

Plusieurs études rétrospectives post-commercialisation n’ont pas retrouvé d’association entre vaccination VRS et naissance prématurée, notamment en Argentine, qui figurait parmi les pays montrant un signal de sécurité augmenté dans l’analyse post-hoc de phase 3 d’Abrysvo® MATISSE^(37–39).

Une question qui demeure est de savoir si le transfert transplacentaire des anticorps anti-préF après vaccination est suffisant pour protéger les prématurés. En l’absence de données, les recommandations suisses préconisent de donner l’anticorps monoclonal en cas de naissance prématurée, même en cas de vaccination maternelle. En effet la majorité des participantes ont reçu le vaccin à 31 SG (médiane et moyenne d’âge gestationnel à l’administration) et les données publiées de MATISSE ne comportent pas les outcomes des sous-groupes par âge gestationnel⁽⁴⁰⁾. La naissance prématurée semblerait moins impacter négativement le transfert transplacentaire d’anticorps qu’un nombre de jours inférieur à 14 entre la vaccination et la naissance⁽⁴⁰⁾. La Grande Bretagne fait exception en recommandant une vaccination maternelle dès 28 SG, et les données écossaises montrent une efficacité en conditions réelles comparable entre prématuré et enfants né à terme, de 89 % et 81 % respectivement, pour une médiane de 29 SG à l’administration du vaccin⁽³¹⁾.

Candidat·e·s alternatifs·ves et perspectives futures

Le vaccin ARNm preF a récemment été testé chez des enfants. Ce vaccin a induit des anticorps neutralisants et une réponse cellulaire TH-1 et a présenté un profil de sécurité favorable chez les enfants séropositifs au VRS âgés de moins de 60 mois⁽⁴¹⁾. Néanmoins, chez les enfants non-immuns contre le VRS, en particulier ceux de 5 à moins de 8 mois, un signal en faveur d’un risque de maladie aggravée après vaccination a été observé, conduisant à l’interruption de l’étude. Ainsi, la sécurité de la vaccination anti-VRS active avant la primo-infection chez les très jeunes enfants reste loin d’être établie. Le champ de recherche demeure toutefois très dynamique et les avancés récentes peuvent être consultées ici⁽⁴²⁾.

Parmi les autres anticorps monoclonaux le clesrovimab cible un épitope de la protéine F accessible en état pré-fusion comme post-fusion. L’essai de phase III du clesrovimab a montré un profil de sécurité favorable et une efficacité de 60 % dans les 150 jours suivant l’administration pour la prévention des infections des voies respiratoires inférieures nécessitant une consultation, et de 84 % pour celles nécessitant une hospitalisation⁽⁴³⁾. Le clesrovimab a été autorisé par Swissmedic en janvier 2026, sa commercialisation et son remboursement par les caisses maladies est en attente. D’autres anticorps sont actuellement en développement, notamment RSM-01 (en phase I, ciblant un épitope en conformation pré-fusion)⁽⁴⁴⁾, destiné en priorité aux pays à revenu faible et intermédiaire, ainsi que TNM-001, dont l’essai de phase III devrait se terminer cette année en Chine^(45,46).

Recommandation de prévention du VRS en Suisse

Les recommandations suisses ont été mises à jour en 2025 pour intégrer à la fois le nirsevimab et la vaccination maternelle contre le VRS ⁽⁸⁾. Dans une étude américaine, l’efficacité estimée de la vaccination maternelle contre l’hospitalisation liée au VRS chez les nourrissons de moins de 6 mois était de 70 %, tandis que celle du nirsevimab atteignait 81 %⁽¹⁵⁾. Dans une cohorte française, le nirsevimab a également été associé à un risque plus faible d’hospitalisation liée au VRS et de formes sévères que le vaccin maternel RSVpreF, avec un rapport de risque ajusté en faveur du nirsevimab⁽¹⁶⁾. Ces résultats suggèrent un léger avantage en termes d’efficacité pour le nirsevimab, mais ne justifient pas, à ce stade, une recommandation préférentielle forte, compte tenu des différences de populations et de contexte d’utilisation⁽⁸⁾. Ainsi, pour les enfants qui vont naître pendant la circulation du VRS, entre octobre et mars, l’OFSP et la Commission fédérale pour les vaccinations recommandent d’utiliser soit la vaccination maternelle soit un anticorps monoclonal de longue durée d’action. Un enfant né de mère vaccinée contre le VRS au moins 2 semaines avant la naissance n’est ainsi pas éligible à l’immunisation par anticorps monloclonal, sauf dans de rares exceptions (cf. figure 1). Les enfants qui naissent entre avril et septembre ne peuvent pas bénéficier de la vaccination maternelle en raison d’une protection qui serait insuffisante pendant la saison du VRS. Les recommandations sont donc d’administrer un anticorps monoclonal, au mois d’octobre suivant leur naissance, juste avant le début de la circulation du VRS.

Conclusion

Le VRS est responsable d’un fardeau majeur pour les nourrissons, mais nous disposons désormais, en Suisse, d’un arsenal préventif capable de transformer profondément le paysage de la bronchiolite. L’immunisation passive par anticorps monoclonal de longue durée d’action ou la vaccination maternelle permettent de protéger la grande majorité des enfants dès les premiers mois de vie, avec une réduction marquée des hospitalisations et des formes sévères observée dans les essais cliniques comme en vie réelle. Le défi n’est plus tant de savoir si nous pouvons prévenir les infections à VRS, mais comment mettre en œuvre ces stratégies de manière durable.

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