Die Hodenfunktion beginnt sehr frühzeitig in utero und befähigt den Foetus zu einer kompletten maskulinen Differenzierung. Kurz nach Geburt führt eine wenige Wochen andauernde Phase testikulärer Aktivität zu einer Stimulierung testosteronsensibler Gewebe wie z. B. bestimmter cerebraler Strukturen. Nach einer Ruhe- oder Quieszenz- Phase führt die Aktivierung der gonadotropen Achse zur sexuellen Reifung mit dem Ziel der Aufrechterhaltung der Fertilität. Dieser Artikel stellt die Entwicklungs und Reifungsstufen der Testisfunktion sowie deren Störungen dar.
Fortbildung / Formation continue
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Zusammenfassung
Die Hodenfunktion beginnt sehr frühzeitig
in utero und befähigt den Fœtus zu einer
kompletten maskulinen Differenzierung. Kurz
nach Geburt führt eine wenige Wochen
andauernde Phase testikulärer Aktivität zu
einer Stimulierung testosteronsensibler
Gewebe wie z. B. bestimmter cerebraler
Strukturen. Nach einer Ruhe- oder Quies-
zenz-Phase führt die Aktivierung der gona –
dotropen Achse zur sexuellen Reifung mit
dem Ziel der Aufrechterhaltung der Fertili –
tät. Dieser Artikel stellt die Entwicklungs-
und Reifungsstufen der Testisfunktion sowie
deren Störungen dar.
Die testikuläre Entwicklung
Die undifferenzierte Gonade entwickelt sich
geschlechtsunabhängig zwischen der 4. und
7. Gestationswoche. Zunächst beobachtet
man die Ausbildung der Gonadenanlage, die
von Keimzellen bevölkert wird, die aus dem
extra-embryonalen Mesoderm einwandern.
Schrittweise bilden sich nun die primitiven
Geschlechtsstränge aus, die von Keimzellen
umgeben werden und bis zur 8. Gesta –
tions woche im umgebenden Bindegewebe
proliferieren.
Vor dem Einfluss des SRY-Gens besteht die
Geschlechtsanlage aus 2 bipententen Go –
naden sowie aus 2 Gangsystemen, die sich
je nach Signal in Richtung des einen oder
anderen Geschlechts entwickeln können: a)
Die Wolff’schen Gänge, die um die 5. Gestati –
onswoche angelegt sind; b) die Müller’schen
Gänge, die ab der 6.–7. Woche nachweisbar
sind. Ab der 8. Gestationswoche entwickelt
sich die undifferenzierte Gonade unter dem
Einfluss mindestens eines regulatorischen
Proteins, SOX 9, welches durch SRY akti –
viert wird, weiter
1), 2). Das SRY-Gen wird aus –
schliesslich in den somatischen Zellen der
männlichen Geschlechtsanlage exprimiert.
Die Umwandlung der undifferenzierten Go –
nade in Testisgewebe erfolgt zwischen der
7. und 9. Gestationswoche. Zwischen der 9.
und 10. Gestationswoche führt das durch die
Sertolizelle produzierte Glykoprotein AMH zu
einer Rückbildung der Müller’schen Gänge.
Reste dieser Gänge können in Form einer Morgagni’schen Hydatide an der kaudalen
Testisseite sowie im Bereich des utriculus
prostaticus bestehen bleiben, einer rudi
–
mentären Vagina und Zervix entsprechend.
Die Abbildung 1 fasst die Rolle der in der
Entwicklung beteiligten Gene zusammen.
Ab der 8. Gestationswoche bilden die aus
dem Mesenchym entstandenen interstitiel –
len Zellen unter anderem die Testosteron-
sezernierenden Leydig-Zellen, die wiederum
die Differenzierung der Wolff’schen Gänge
in Samenleiter, Nebenhoden und Ductus
deferens induzieren. Testosteron wird in der
Peripherie durch die 5 -Reductase zu Dihyd-
rotestosteron umgewandelt, und bewirkt hier
die Entwicklung von Penis, Hodensack und
Prostata. Die Proliferation und die Menge
der Sertolizellen bestimmt die Anzahl der
Keimzellen und somit die Spermatogenese.
Ihre Zahl nimmt während des 2. Trimenons
exponentiell zu
3).
Im gleichen Zeitraum beginnt der Deszensus
des Hodens, dessen Migration durch das
Gubernaculum geleitet wird. Im Regelfall er-
reicht der Hoden den Hodensack um die 32.
Gestationswoche. In Abwesenheit einer SRY-
Expression wird sich die undifferenzierte Go –
nade zu einem Ovar formen
4), 5). Jede andere
Anomalie in dieser Ereigniskette wird zu einer
mehr oder weniger schwerwiegenden Stö-
rung der Geschlechtsentwicklung führen, die
von einer einfachen Kryptorchidie bis zu einer
komplexen sexuellen Entwicklungsstörung
reichen kann und eine Infertilität bei einem
sonst unauffälligem Patient einschliesst.
Die fœtale Testisfunktion
Die Zahl der Leydigzellen nimmt ab der 8.
bis etwa zur 19. Gestationswoche exponen –
tiell zu. Die Testosteronproduktion wird vor
allem bis zur 14. Woche durch -hCG indu-
ziert, welches, wie im Anschluss LH selbst,
den spezifischen LH-Rezeptor stimuliert. Die
Aktivierung des LH-Rezeptors induziert die
Synthese des zyklischen AMPs, welches,
über den Weg der Protein Kinase A und der
Aktivierung des StAR-Proteins, den transme –
mebranären Transport von Cholesterin in die
Mitochondrien erleichtert
6), und somit die
Steroidbiosynthese aktiviert. Einige Schlüs –
selenzyme der Testosteronbiosynthese (wie z.B. StAR, 3-HSD) sind ebenfalls in der
Nebennierenrinde funktionell
7). Testosteron
wirkt an der Zielzelle über einen spezifischen
Rezeptor. Die Sertolizelle interagiert unter
der Abhängigkeit von FSH mit etwa 30–50
Keimzellen und scheint diese mit Nährstof –
fen sowie Wachstumsfaktoren zu versorgen,
wodurch die Spermatogenese kontrolliert
wird. Während der sexuellen Differenzierung
produziert die Sertolizelle eine bedeutende
Menge an AMH, und diese Produktion wird
während der Fœtalzeit sowie in der Kindheit
aufrechterhalten. Im Laufe der Pubertät
nimmt die AMH-Produktion im Gegensatz
zur ansteigenden Testosteronkonzentration
ab. Zu den weiteren durch die Sertolizelle
produzierten Proteinen gehören zwei für
die Testisfunktion essentielle: 1) Das In –
hibin, ein Glykoprotein der TGF- Familie,
das für den hypothalamisch-hypophysären
Feed-Back-Mechanismus verantwortlich
ist
8) und; 2) ABP (androgen binding protein),
welches eine hohe Affinität zu Testosteron
und Dihydrotestosteron besitzt. Durch Se –
kretion dieses Proteins in die Samenstränge
wird eine erhöhte testikuläre Androgen-
Konzentration erreicht.
Die gonadotrope Achse
nach der Geburt
Zwischen dem 2. und 4. Lebensmonat wird
eine kurze Aktivierung der gonadotropen
Achse beobachtet, deren Rolle noch nicht
vollkommen aufgeklärt ist. In dieser Pha –
se nimmt die Anzahl an Sertolizellen zu,
parallel zu einer erhöhten Inhibinkonzent –
ration
9). Das Ausbleiben dieser Aktivierung
während der Säuglingszeit könnte letztlich
verantwortlich für eine insuffiziente Sper-
matogenese im Erwachsenenalter sein
10).
Dieser Phase folgt eine Ruhephase, die
bis zur Reaktivierung der gonadotropen
Achse in der Pubertät anhält. In dieser Zeit
nimmt das Hodenvolumen ebensowenig zu
wie das Längenwachstum des Penis (Abb.
2 und 3). Die genaue Abfolge sowie der
Mechanismus der Pubertätsauslösung sind
noch nicht genau bekannt. Die Abb. 4 stellt
die Hauptmechanismen und Faktoren der
Pubertätsauslösung dar. Die pulsatile LHRH
(GnRH) – Ausschüttung stellt eine Schlüs –
selrolle innerhalb der gonadotropen Achse
dar. Dabei sind zum einen die Reifung sowie
die Regelung dieses pulsatilen Generators
durch verschiedene Gene wie KAL1 und
FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1)
11)
kontrolliert, zum anderen werden die LHRH
Die Entwicklung der Hodenfunktion
Michael Hauschild, Gérald Theintz, Lausanne
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Neurone bei Pubertätsbeginn durch den
KiSS-1/GPR54 – Komplex aktiviert 12), 13) .
Moduliert werden diese Vorgänge durch ver-
schiedene Faktoren wie Ernährungszustand,
Melatoninproduktion und andere (siehe
Abb. 4). Die Pulsatilität der hypothalami –
schen LHRH und damit der hypophysären
LH Ausschüttung ist zur Aufrechterhaltung
der Testosteronproduktion durch die Leydig-
Zelle unabdingbar.
Störungen der testikulären
Funktion
Die Störungen der testikulären Funktion
können aus praktischen Gründen in Abhängig-
keit ihres chronologischen Auftretens (Neo –
natalperiode, Kleinkindperiode, präpubertär
und pubertär) klassifiziert werden. Die Ab –
wesenheit bzw. der Exzess der androgenen
Wirkung auf die Zielzellen bestimmt das
klinische Erscheinungsbild.
1) Neonatal- und Kleinkindperiode: Die
klinische Untersuchung bestimmt die Dif –
ferentialdiagnose: So kann die Störung von
Abbildung 1: Genetische und hormonale Regulation der testikulären Entwicklung sowie
der maskulinen Differenzierung. (zur Erkärung der Akronyme WT 1, SF 1, DAX 1, Oct
4, SRY, SOX 9, AMH siehe Glossar)
Abkürzungen / Glossar
AMH
Anti-Müller’sches Hormon: Glykoprotein, welches unter
anderem durch die Sertoli-Zelle sezerniert wird und
dessen Gen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 19
liegt. Die Aktivität beginnt mit der testikulären Diffe –
renzierung; sie erreicht ihr Maximum mit der Regression
der Müller’schen Gänge. AMH gehört der Familie der
«transforming growth factor (TGF- )» an. Es handelt sich
um einen sehr guten Marker der Anzahl sowie der funkti –
onellen Aktivität von Sertolizellen vor der Pubertät.
CYP-11A
«Cytochrome P450» (CYP): Enzym der Subklasse 11,
welches intramitochondrial gelegen ist. Es beinhaltet die
Subtypen A1, B1 und B2, die eine Rolle in der gonadalen-,
der Nebennierenrinden- und peripheren Steroidbiosyn –
these spielen. Das Gen des CYP 11-A1 liegt auf dem
Chromosom 15. CYP11-A1 ist auch unter dem Namen
20–22 Desmolase bekannt.
CYP-17
«Cytochrome P450» (CYP) Enzymkomplex, aus
17 -hydro xylase und 17, 20 Lyase (17, 20 Desmolase)
bestehend. Das CYP-17 codierende Gen liegt auf dem
Chromosom 15 (10q24.3).
DAX 1
DSS (dosage-sensitive sex)-AHC (adrenal hypoplasia
congenita) critical region on the X chromosome, gene
1: Dieses Gen wird in der undifferenzierten Gonaden –
anlage exprimiert. Das durch dieses Gen kodierte
Protein behindert die SF-1 Wirkung, wird aber selbst
wiederum durch die Anwesenheit von SRY in den Tes –
tes inhibiert. Durch diese Behinderung der männlichen
Differenzierung spielt das Protein eine wichtige Rolle in
der weiblichen Geschlechtsentwicklung.
INSL 3
Insulin-like factor 3 (auch: relaxin-like factor, RLF) :
Mitglied der Familie der Relaxine-Insuline, wird dieses
Protein in der Leydig-Zelle exprimiert, sowohl prä- wie
postnatal. Es spielt eine Rolle während des Hodendes zensus in der Foetalzeit. Hierzu scheint sich das Protein
an einen transmembranären Protein G-Rezeptor (LGR8
(Leucine-rich repeat-containing G Protein-coupled re
–
ceptor 8)) zu binden. Hierbei ist die hohe strukturelle
Gemeinsamkeit mit den Rezeptoren der gonadotropen
Hormone zu nennen, die auf einen gemeinsamen phy-
logenetischen Ursprung hinweist.
KAL1
Kallmann Syndrom 1 – Gen, welches das Protein Anos –
min kodiert. Dieses spielt eine Schlüsselrolle während
der Migration der LHRH (GnRH) Neuronen in Richtung
des Hypothalamus.
KiSS 1 / GPR54
Dieses Gen kodiert das Peptid Kisspeptin-54, welches,
in kleinere Kisspeptin-Fragmente geteilt, den GPR54-
Rezeptor aktiviert. Dessen Anwesenheit ist für die zen –
trale Pubertätsinduktion unerlässlich. Es entfaltet seine
Wirkung am ehesten im Bereich der GnRH-Neurone.
Oct-4
Octamer-4: Transkriptionsfaktor der Familie der POU
(Akronym von Pit-1, Oct-1 und Unc-86, Transkriptions –
faktoren bei Säugetieren). Diese Transkriptionsfaktoren
beinhalten eine DNA-Bindungs-Domäne und sind an der
Embryonalstammzellen – Replikation mit beteiligt.
SF 1
Steroidogenic Factor 1: Dieses Gen liegt auf dem langen
Arm des Chromosms 9. Es codiert einen Transkripti –
onsfaktor der unter anderem in den undifferenzierten
Gonaden exprimiert wird. Die Expression wird durch
SRY aktiviert. In der differenzierten Leydig-Zelle regelt
SF1 die Expression der Testosteron- und Dihydrotesto –
steron-Synthese bestimmenden Gene, sowie das AMH
Gen in der Sertoli-Zelle.
SOX 9
SRY-box containing gene 9 (SRY-related HMG Box gene
9): Das Gen liegt auf dem langen Arm des Chromosoms 17. Die codierten SOX –Proteine sind durch eine HMG
(«High Mobility Group») Domäne charakterisiert, die
für die DNA-Bindung und -Biegung verantwortlich ist.
SOX 9 hat einen Einfluss auf die männliche Gonaden
–
differenzierung. Es ist unerlässlich für die Transkription
des AMH-Gens. Das SOX9-Gen ist ebenfalls essentiell
für die Kodierung des Typ 2 Kollagen (COL2A1), des
hauptsächlichen Knorpel- Matrixproteins.
SRY
Sex Determining Region Y: Dieses Gen liegt auf dem
kurzen Arm des Y Chromosoms. Das Genprodukt löst
eine Kaskade von Regulationsmechanismen aus die
die Aktivität einer Vielzahl anderer in der maskulinen
Differenzierung wichtiger Gene beeinflußt.
WT 1
Wilms Tumor 1: Das Gen liegt auf dem langen Arm des
Chromosoms 11 und wird zunächst in der undifferen –
zierten Gonade sowie anschließend in der Sertoli-Zelle
exprimiert. Das Protein beeinflußt die Morphogenese
der Urogenitalanlage und reguliert die Transkription
des SRY-Gens.
3-HSD
Mitochondriales und mikrosomiales Enzym, das die
Progesteron-, die 17-OH-Progesteron- und die And –
rostendionbiosynthese aus den jeweiligen Vorstufen
katalysiert. Die gonadale Expression hängt von der
Anwesenheit von SF-1 ab. Das 3-HSD – Gen liegt auf
Chromosome 1 (1p13.1).
17 -HSD
Mikrosomiales Enzym das in der Leydig-
Zelle exprimiert wird. Die Expression ist von den Go –
nadotropinen abhängig. Das 17-HSD liegt auf dem
Chromosom 9 (9q22).
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einer wenig signifikanten, unvollständigen
Entwicklung der externen Genitalorgane
(Hypospadie, Kryptorchidie) bis hin zu einer
schweren Störung der Geschlechtsentwick-
lung reichen, die eine initiale, eindeutige
Geschlechtszuordnung unmöglich machen
kann. Die zugrundeliegenden Mechanismen
sind vielseitig: So kann ein Micropenis durch
eine periphere Störung der Gonadenachse
als auch durch einen Panhypopituitarismus
mit Wachstumshormonmangel bedingt sein.
Die Tabelle 1 zeigt eine mögliche Einteilung.
Die schwersten Formen der Störung der
Geschlechtsentwicklung gelten als Notfall:
Die Betreuung sollte von einem erfahrenen
interdisziplinären Team aus Kinderärzten /
Neonatologen, Kinderchirurgen, pädiatri –
schen Endokrinologen, Genetikern und Psy-
chologen erfolgen. Weitere Untersuchungen
beinhalten in der Regel den Karyotyp, eine
Bildgebung (Ultraschall, MRT) sowie die
Bestimmung der Androgene sowie deren
Vorstufen, die jedoch nicht im Nabelschnur-
blut oder in den ersten 2–3 Lebenstagen
durchgeführt werden sollte (Imprägnation
durch mütterliche Hormone). Das Auftreten
einer unerklärten metabolischen Azidose,
Hypoglykämien oder Elektrolystörungen
muß an Formen denken lassen die mit ei –
ner akuten Nebennierenrindeninsuffizienz
einhergehen, wie z.B. ein AGS, ein StAR
oder 3HSD-Mangel. Die in der Tabelle 1
Abbildung 2: Progression des Hodenvolu-
mens im Verlauf der Pubertät nach 18).
Der Wert 4 cm 3 zeigt den Beginn des puber –
tären Hodenwachstums an. Ein «TVI» von
10 cm 3 entspricht in/etwa der Pubertätsmitte.
Abbildung 3: Peniswachstum, nach Schonfeld W.A.
Der Penis wird gestreckt gemessen.
Am J Dis Child, 1943: 65, 535–549.
Abbildung 4: Schematische Darstellung der Funktion der Hypothalamo-Hypophysen-
Gonaden Achse.
Unter dem Einfluss genetischer Faktoren (unter anderen GPR54 und Kisspeptin – Gene),
die eine mögliche biologische oder zelluläre Uhr kontrollieren, sowie dem stimulierenden
(+) oder inhibierenden (-) Enfluss diverser Neurotransmitter, von op\
ioiden Substanzen und
Hormonen (Melatonin, Schilddrüsenhormone, Nebennierenrindenhormone) beginnt die
progressive pulsatile Sekretion von LHRH durch eine Gruppe von Neuronen im Nucleus
arcuatus des Hypothalamus. Die hieraus folgende ebenfalls pulsatile Ausschüttung von
LH und FSH führt zur Reifung der Spermatogenese. Das durch die Leydigzelle produzierte
Testosteron sichert einen positiven/negativen Rückkopplungsmechanismus auf hypothala –
mischem und hypophysärem Niveau. Das durch die Sertolizelle produzierte Peptid Inhibin
übt ein negatives Feed-Back auf FSH aus. Weitere Faktoren (Ernährung, Stress, Leptin, Pro –
lactin, chronische Erkrnakungen etc.) beeinflussen ebenfalls den Pubertätsverlauf.
cm
Jahre
Testosteron
Inhibin
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gezeigte Differentialdiagnostik erinnert an
die z. T. komplexe Situation dieser Fälle, die
in einem spezialisierten Zentrum behandelt
werden sollten. In diesem Artikel kann
nicht weiter auf die Behandlung und den
Verlauf dieser Fälle eingegangen werden.
Bei Vorhandensein weiterer dysmorpher
Stigmata oder Anomalien sollte an ein zu-
grundeliegendes Syndrom gedacht werden,
deren bekannteste Vertreter in Tabelle 2 vor-
gestellt sind. Hinzuweisen ist in diesem Zu –
sammenhang auf das Klinefelter-Syndrom,
bei dem die Hoden bei Geburt eine normale
Grösse aufweisen.
Eine Kryptorchidie ist bei Neugeborenen
häufig anzutreffen (2–8%) insbesondere bei Frühgeborenen. Hierbei kann es sich um
einen reifebedingten, verspäteten Malde
–
scensus handeln oder auf andere Aetiolo –
gien hinweisen: LH-Mangel, Testosteron –
synthesedefekt, Hodenmigrationsstörung,
Pestizideinwirkung etc., selbst wenn in
den meisten Fällen die Ursache unbekannt
bleibt. Die Kryptorchidie ist mit einem er-
höhten Infertilitätsrisko sowie einem bis zu
4–5-fach erhöhten Hodenkrebsrisiko asso –
ziiert
14), 15) . Familiäre Fälle sind beschrieben
worden. Eine isolierte Hypospadie kann die
Folge einer Progestageneinnahme während
der Schwangerschaft sein.
Zur Klärung ob funktionelle Leydigzellen
vorhanden sind bietet sich ein hCG Sti -mulationstest (Pregnyl
®) an. Im Falle eines
isolierten Micropenis kann eine niedrigdo –
sierte, kurzzeitige Testosteronbehandlung
die Sensibilität des Zielgewebes testen.
2) Kindheit: Die Gonadenfunktion befindet
sich in der Ruhe (Quieszenz)-Phase. Im Alter
von etwa 9 Jahren kommt es zur Adrenarche
oder Pubarche, welches ein von der testi –
kulären Reifung unabhängiges Phänomen
darstellt: Es handelt sich hierbei um das
zunehmende Auftreten von Schweißgeruch,
fettiger Haut sowie dem Beginn einer Pubes-
und /oder Axillarbehaarung. Auf der hormo –
nellen Ebene finden sich erhöhte Konzentra –
tionen der Nebennierenrinden – Androgene
(DHEAS). Jegliches Auftreten von Puber-
tätsanzeichen (sexuelle Behaarung, Akne,
Entwicklung der Geschlechtsorgane) vor
dem 9. Lebensjahr gilt als pathologisch und
erfordert weitere Untersuchungen: Hierbei
ist herauszufinden inwieweit die Androgene
testikulären Ursprungs (z.B. bei vorzeitiger
isosexueller Pubertät) sind oder aus der
Nebennierenrinde stammen (Hyperplasie,
Tumor). Es muß auch an eine exogene An –
drogenzufuhr gedacht werden.
3) Die Pubertät: Sie beginnt bei Jungen
in der Regel um das 12.–13. Lebensjahr
und dauert etwa 3–4 Jahre an. Man spricht
von frühzeitiger Pubertät bei Auftreten von
Pubertätszeichen vor dem 9. Lebensjahr
und von verzögerter Pubertät bei Abwe –
senheit jeglicher Pubertätszeichen nach
dem 15. Lebensjahr. Die Pubertät ist das
klinische Korrelat der Synchronisation pul –
satil LHRH produzierender Neurone, die im
Nucleus arcuatus des Hypothalamus liegen
(Abb. 4)
16 ). Das Hodenvolumen erhöht sich
von 4 ml bei Pubertätsbeginn auf etwa 10
ml in der Pubertätsmitte bis auf 12–20 ml
im Erwachsenenalter. (Abb. 2). Die Sper-
maturie beginnt um das 15. Lebensjahr.
Das Peniswachstum beginnt mit der Ver-
größerung der Glans, die auch bei Bede –
ckung durch die Vorhaut zu beobachten
ist. Anschließend kommt es zu einem Län –
genwachstum und zur Breitenzunahme. Die
Muskelmasse nimmt um das 17. Lebensjahr
am deutlichsten zu. Das Pubertätsstadium
wird durch die klinische Stadieneinteilung
nach Tanner definiert. Die vollständigen
sekundären Geschlechtsmerkmale (Bart –
wachstum, Brustbehaarung) können zum
Teil verspätet, d. h. erst mit 18–20 Jahren
auftreten. Eine pathologische Pubertät ist
somit durch verfrühtes oder verspätetes
Auftreten charakterisiert, viel seltener durch
einen Entwicklungsstopp, der meist durch
Anomalien des Chromosoms 22
CHARGE
Laurence-Moon-Biedl
Opitz
Noonan
Pallister-Hall
Prader-Willi-Labhart
Simpson-Golabi-Behmel
Smith-Lemli-Opitz
Wolf-Hirschhorn (Syndrom 4p-)
Tabelle 2: Nicht vollständige Liste von Syndromen, die bei Geburt eine Störung der
äusseren Geschlechtsentwicklung aufweisen können.
genitale Hypoplasie unterschiedlicher Ausprägung
variable genitale Hypoplasie
Hypospadie, Epispadie, Hypogonadismus
Hypospadie, Kryptorchidie
Kryptorchidie
Micropenis
genitale Hypoplasie
variable genitale Störung
variable genitale Hypoplasie
Kryptorchidie, variable genitale Hypoplasie
Chromosomale Anomalie
Entwicklungsstörung
der Gonaden (46, XY)
Störungen der Testosteron-
Synthese *
Störung im peripheren
Zielgewebe
Störung der AMH – Synthese
oder des AMH Rezeptors
Andere Anomalien
Tabelle 1: Klassifikation der Störungen der männlichen Geschlechtsentwicklung
(Adaptiert nach 7))
* gültig für einen Patienten mit Karyotyp 46 XY und inkompletter maskuliner Entwicklung
der Geschlechtsorgane. Der StAR und der 3
-HSD-Mangel gehören in die Differentialdia –
gnose bei Nebennierenrindeninsuffizienz und gehen mit dem Bild eines aku\
ten Gluko – und
Mineralokortikoidmangels in den ersten Lebenstagen einher.
Klinefelter – Syndrom (47, XXY)
Gonadendysgenesie (45, X / 46, XY)
Ovotestis, Chimärismus, (46, XX / 46, XY)
Andere (Mangel an SF1, SOX9, WT-1, WNT4-Duplikation)
Vanishing testis – Syndrom
Swyer-Syndrom (SRY Mutation)
3 -OH-
7-Reductase Mangel (Smith-Lemli-Opitz)
StAR-Mangel (Lipoide Hyperplasie)
3 -HSD-Mangel
17 -Hydroxylase et 17/20 Lyase (CYP 17)-Mangel
17 -HSD-Mangel
5 -Reductase-Mangel
Androgenrezeptordefekt
Persistenz der Müller’schen Strukturen
spezifische Syndrome (siehe Tab. 2)
medikamentös toxisch (Progestagene etc.)
Pestizide (?), andere, noch nicht definierte Störungen
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einen hypothalamisch-hypophysären Tu-
mor (Kraniopharyngeom) und/oder seiner
Behandlung (Operation, Bestrahlung) ver-
ursacht ist.
Ausserhalb eines (eher häufigen) familiären
Kontextes einer vorzeitigen oder verzöger-
ten Pubertät versuchen die endokrinologi –
schen Untersuchungen den Reifungszustand
der gonadotropen Achse zu definieren.
Praktisch bedeutet dies, einen LHRH Sti –
mulationstest mit basalen und stimulierten
Hormonbestimmungen durchzuführen, ein –
schließlich der basalen Androgenbestim –
mung sowie Prolaktin. Je nach Befund wird
im Anschluß eine MRT durchgeführt, mit der
Fragestellung nach intrakraniellen Schädi –
gungen, die zu einer vorzeitigen (hypothala –
misches Hamartom) oder verspäteten (Kra –
niopharyngeom) Pubertät führen können.
Das Vorhandensein von Geruchsstörungen
(Anosmie) muß an ein Kallman-Syndrom
denken lassen. In Anwesenheit kleiner,
fester Hoden sowie dysmorpher Stigmata
wie Grosswuchs, einem gynäkoiden Kör-
perbau, oder schulischen Schwierigkeiten
bzw. Verhaltensstörungen sollte ein Ka –
ryotyp zum Ausschluss eines Klinefelter-
Syndroms (47, XXY), oder eines Karyotyps 47, XYY durchgeführt werden. Das fragile
X-Syndrom ist durch ein erhöhtes Hoden
–
volumen (Makroorchidie) charakterisiert.
Schließlich muß bei einem Hypogonadismus
auch an nicht endokrine Erkrankungen (Tha –
lassämie, Sichelzellanämie, onkologische
Behandlungen, schwere Unterernährung)
gedacht werden. Das Problem der Infertilität
bleibt während der Pubertät eine schwierige
und heikle Fragestellung, die das Ziel dieses
Artikels überschreitet.
Schlussfolgerung
Die testikuläre Funktion des jungen Erwach –
senen ist das Resultat eines komplexen em –
bryologischen Prozesses, der mit der 7. Ge –
stationswoche beginnt. Aus einer zunächst
bipotentiellen Keimdrüse differenziert sich
die männliche Gonade, deren Hormon –
produkte (AMH, Testosteron) die weitere
Entwicklung der inneren Geschlechtsor-
gane (Samenleiter, Prostata) ermöglicht.
Jede dieser Etappen wird präzise durch
verschiedene Gene, Enzyme und Proteine
kontrolliert, deren Expression wiederum von
anderen Genprodukten abhängig sein kann.
Die maskuline Entwicklung der äußeren Ge -schlechtsorgane hängt von der peripheren
Synthese von Dihydrotestosteron durch
Wirkung der 5-Reductase ab. Postnatal und
nach einer wenige Wochen andauernden
Aktivierung um den 2. Lebensmonat beginnt
eine Ruhe (Quieszenz)-Phase, die bis zur
Reifung der gonadotropen Achse zu Beginn
der Pubertät anhält. Diese Reifung hat das
Ziel, die Reproduktion der Art zu ermögli
–
chen. Die Pubertät wird durch eine Phase
raschen Längenwachstums (in/etwa 25 cm
insgesamt) und erhöhten Wachstumsfakto –
ren charakterisiert. Jeder Entwicklungspe –
riode können spezifische Krankheitsbilder
zugeordnet werden: Bei Geburt und in den
ersten Lebenswochen ist primär an eine
fehlbildungsbedingte Anomalie zu denken,
die den Nachweis eines Gen- oder Enzymde –
fektes erfordert. Im Kindesalter gilt es, jegli –
ches Zeichen einer frühzeitigen Pubertät zu
erfassen. Während der Pubertät diversifiziert
sich die Differentialdiagnose in dem Masse
als dass auch nicht endokrine Faktoren mit
der Pubertätsentwicklung, aber auch der
Fertilität interferieren können.
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Tabelle 3: Beschreibung der Entwicklungsstadien der Pubesbehaarung und der
äusseren Geschlechtsorgane bei normalen Jungen ( nach Tanner J.M.: Growth at
Adolescence, 2. Auflage, Blackwell, Oxford, 1962)
Pubesbehaarung
P1 Keine Behaarung bzw. Behaarung wie die abdominelle Vellusbehaarung
P2 Spärliches Wachstum leicht pigmentierter, gerader Schamhaare, überwiegend an
der Peniswurzel, vereinzelt skrotal
P3 Gut sichtbare dunklere Schambehaarung, mehr gekräuselt,
noch im Peniswurzelbereich
P4 Schambehaarung vom adulten Typ, die sich aber über eine kleinere Fläche,
nicht über die Inguinalfalten hinaus, ausbreitet
P5 Schambehaarung vom adulten Typ, in Form eines umgekehrten Dreiecks,
mit Übergreifen auf die Oberschenkelinnenseite aber nicht über die waagerechte
Abschlusslinie nach oben
P6 Schambehaarung vom adulten Typ die sich auf die mediane Linie der Bauchhaut
ausbreitet (80% der Männer)
Genitalorgane
G1 Hoden, Skrotum und Penis wie in früher Kindheit (keine Genitalenwicklung)
G2 Vergrößerung von Hoden und Skrotum mit Rötung der Skrotalhaut un\
d Änderung
der Textur. Praktisch keine Penisveränderung
G3 Penisverlängerung, weiteres Wachstum von Hoden und Skrotum
G4 Weitere Vergrösserung von Penislänge und –umfang mit deutlich sichtbarer Glans.
Deutliche skrotale Pigmentierung
G5 Adulte Form der Genitalorgane. Der Penis erreicht im Stand den unteren Skrotalrand
61
Vol. 19 No. 3 2008 Fortbildung / Formation continue
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Korrespondenzadresse:
Prof. Gérald Theintz
Unité d’Endocrinologie-Diabétologie
Hôpital de l’Enfance, Chemin de Montétan
1004 Lausanne
gerald.theintz@chuv.ch
Weitere Informationen
Autoren/Autorinnen
Michael Hauschild
