Die Epilepsie gehört mit einer Prävalenz von ca. 0.5–1 % zu den häufigsten chronischen Erkrankungen im Kindesalter. Ein epileptischer Anfall wird definiert als transientes Auftreten von Zeichen und/oder Symptomen, welche auf eine abnorme exzessive oder synchrone neuronale Aktivität des Gehirns zurückzuführen sind. Unter Epilepsie jedoch wird eine Störung des Gehirnes verstanden, die durch eine dauerhafte Prädisposition, epileptische Anfälle zu generieren, und die dazugehörigen neurobiologischen, kognitiven, psychologischen und sozialen Konsequenzen gekennzeichnet ist. Somit reicht unter gegebenen Umständen im Gegensatz zu früheren Definitionen ein Anfall, um die Diagnose Epilepsie zu stellen46). Eine antiepileptische Therapie kommt eigentlich erst bei wiederholten Anfällen zum Einsatz. Dabei handelt es sich im Kindes- wie auch im Erwachsenalter meist um eine medikamentöse Therapie; zur antiepileptischen Therapie zählen aber auch Diäten (speziell die ketogene Diät), Neurostimulationsverfahren (z. B. Nervus vagus Stimulator) und die Epilepsiechirurgie.
12
Die Epilepsie gehört mit einer Prävalenz von
ca. 0.5–1
% zu d
en häufigsten chronischen
Erkrankungen im Kindesalter. Ein epilepti –
scher Anfall wird definiert als transientes
Auftreten von Zeichen und/oder Symptomen,
welche auf eine abnorme exzessive oder
synchrone neuronale Aktivität des Gehirns
zurückzuführen sind. Unter Epilepsie jedoch
wird eine Störung des Gehirnes verstanden,
die durch eine dauerhafte Prädisposition,
epileptische Anfälle zu generieren, und die
dazugehörigen neurobiologischen, kognitiven,
psychologischen und sozialen Konsequenzen
gekennzeichnet ist. Somit reicht unter gege –
benen Umständen im Gegensatz zu früheren
Definitionen ein Anfall, um die Diagnose Epi-
lepsie zu stellen
46).
Eine antiepileptische Therapie kommt eigent –
lich erst bei wiederholten Anfällen zum Ein –
satz. Dabei handelt es sich im Kindes- wie
auch im Er wachsenalter meist um eine medi –
kamentöse Therapie; zur antiepileptischen
Therapie zählen aber auch Diäten (speziell die
ketogene Diät), Neurostimulationsverfahren
(z.
B. Ne
rvus vagus Stimulator) und die Epilep –
siechirurgie.
Pharmakodynamik – Pharma
kokinetik
(modifiziert nach 1))
Um eine antiepileptische Therapie verstehen
zu können und sie auch von einer Therapie
beim Erwachsenen zu unterscheiden, bedarf
es ein paar pharmakologischer Grundlagen.
Als Pharmakodynamik bezeichnet man die
Lehre der Wirksamkeit eines Medikamentes
am Erfolgsorgan; die Pharmakokinetik bein –
haltet die Absorption, Distribution und Elimi –
nation eines Medikaments; die Elimination
wiederum fasst die Begriffe der Metabolisie –
rung und der Exkretion zusammen.
Die Absorption ist charakteristischerweise
b ei or aler A nwendung abhängig von der Lipid –
löslichkeit der Substanz und der Kontaktzeit
zur Dar mwand ; let z ter e ist abhängig vom A lter
des Kindes. Die Absorption verändert sich
aber auch bei gleichzeitiger Einnahme eines
Medikaments mit der Nahrung (sie wird be-
schleunigt). Zur rascheren Absorption (vor
allem bei anfallskoupierenden Medikamen -ten) wird zum schnelleren Wirkungseintritt
auch die rektale, buccale oder nasale Verab
–
reichung eingesetzt.
Die Distribution zeigt eine Abhängigkeit von
der Lipid-, resp. der Wasserlöslichkeit eines
Medikaments, vom Fettgehalt des Köpers,
ab er auch von der B indung an Plasmaproteine
(vor allem Albumin).
Die Metabolisierung (Biotransformation) ei –
nes Medikamentes findet in der Leber statt;
anschliessend wird das Medikament über die
Niere ausgeschieden. Zur Biotransformation
gehören die bioaktivierende Phase-I-Reaktion
durch das Cytochrom C Oxydase P 450 En-
zymsystem und die detoxifizierende Phase-II
Reaktion. Die meisten Medikamente erfahren
in der Leber durch das Cytochrom P 450 En –
z y msystem eine Ox idation zu ak ti ven Met ab o –
liten. Dabei gibt es eine grosse Variabilität
dieser Enzymsysteme, was dazu führt, dass
Medikamente unterschiedlich intensiv und
lange wirken können, wenn auch die gleiche
Dosierung angewandt wird. Es gibt zudem
Me dikamente, die kaum in der Leb er met ab o –
lisiert werden und fast unverändert in der
Niere ausgeschieden werden (z.
B. V
igabatrin)
und solche, die wiederum vollständig in der
Leber abgebaut werden (z.
B. B
enzodiazepine,
Carbamazepin und Valproat).
Von einem Steady State ist dann die Rede,
wenn sich Absorption und Elimination das
Gleichgewicht halten: Dann ist die Konzentra –
tion zwischen den Dosisintervallen konstant.
Zu b eachten is t , das s dieser Zus t and ab er er s t
nach Ablauf von fünf Halbwertszeiten erreicht
wird. Auch wenn ein Medikament gestoppt
wird, braucht es 5 Halbwertszeiten, bis es
vom Körper komplett eliminiert worden ist.
Die Eiweissbindung spielt in der Pharmakolo –
gie eine grosse Rolle: In Prozent zeigt sie den
Anteil des Medikamentes, der an Bluteiweisse
(vor allem Albumin) gebunden ist. Valproat,
Benzodiazepine und Carbamazepin sind An –
tiepileptika mit grosser Eiweissbindung. Der
freie (nicht eiweissgebundene) Teil ist aber
der wirksame Teil und wird bei kompetitiver
Eiweissbindung verändert. Nimmt der ei –
weissgebundene Teil prozentual jedoch ab,
besteht das Risiko einer erhöhten Toxizität
durch vermehrte Diffusion ins Gewebe. Die Clearance quantifiziert das Plasmavolu
–
men, welches über eine gewisse Zeit elimi-
niert wird.
Die Plasmakonzentration eines Medikamen –
tes widerspiegelt das Zusammenspiel all die –
ser pharmakokinetischen Variabeln. Der freie,
nicht eiweissgebundene Anteil befindet sich
dann im Gleichgewicht mit der Konzentration
in der Extrazellulärflüssigkeit.
Besonderheiten der Pharmakody
namik und
kine
tik im Kindesalter
(modifiziert nach 1))
Die Pharmakotherapie bei Kindern mit Epilep –
sie unterscheidet sich jedoch in vielen Teilas –
pekten von der Behandlung erwachsener
Epileptiker.
Die Pharmakodynamik zum Beispiel zeigt
charakteristische altersabhängige Besonder –
heiten. In Abhängigkeit vom Alter gibt es
qualitative und quantitative Unterschiede der
Wirksamkeit gleicher Dosierungen eines Me –
dikaments. Im Neugeborenenalter ist bei –
spielsweise die Magenentleerung verlängert
und die Peristaltik irregulär sowie die Clearan –
ce verlängert. Zudem ist der an Eiweiss ge-
bundene Anteil kleiner und damit der ins Ge –
webe diffundierende freie Anteil höher. Bei
älteren Kindern und Jugendlichen jedoch
braucht es eher höhere Dosen: Die Metaboli –
sierung ist beschleunigt und die Clearance
erhöht. Die Absorption ist zudem erhöht, die
intestinale Transportzeit ist verkürzt und die
absorbierende Oberfläche kleiner. Dadurch
kommt es jedoch auch zu stärkeren Konzent –
rationsschwankungen. Retardformen werden
öfters nicht vollständig aufgenommen und die
Absorption kann z.
B. in
Verbindung mit Milch –
produkten beeinträchtigt sein.
Mechanismen der antiepileptischen
Therapie
(modifiziert nach 1))
Die Wirkmechanismen der antiepileptischen
Medikamente basieren grob unterteilt auf fol –
genden Ebenen (Abbildung 1 und Tabelle 1) :
a. Sie greifen die Ionenkanäle an und beeinflus –
sen so spannungsabhängige Natrium-Kanäle,
Kalium-Kanäle oder inhibieren spannungssen
–
sibl
e Kalzium-Kanäle vom T- und vom L-Typ.
b.
Sie
beeinflussen die Neurotransmitterre –
zeptoren, indem sie die GABA-vermittelte
Inhibition verstärken oder die Glutamat
vermittelte Exzitation über die NMDA-Re-
zeptoren reduzieren. Es gibt diesbezüglich
aber auch AMPA- oder KA-Rezeptoren, die
beeinflusst werden können.
Antiepileptische Therapie im Kindesalter
Alexandre N. Datta, Spezialarzt, stellvertretender Abteilungsleiter Neuro – und
Entwicklungspädiatrie, neurol. Leiter Schlaflabor, Spezialsprechstunde für Epilepsie
1Prof. ffRTofaff.bai
1Prof. RTab
13
c. Sie verändern den Neurotransmitterstoff-
wec hsel, indem sie beispielsweise die Car –
boanhydraseaktivität hemmen.
Allerdings wirkt ein Antiepileptikum oft auf
mehreren der 3 genannten Ebenen oder be –
einflusst mehrere Kanäle gleichzeitig (Abbil-
d u n g 1) . Ein Neurotransmittersystem wieder –
um kann üb er ver schie dene Wege b eeinflus st
werden: Das inhibitorische GABA-System
kann als Beispiel durch Erhöhung der Chlorid –
kanalöffnung verstärkt werden (z.
B. im
Falle
von Phenobarbital). Andererseits kann diese
inhibitorische Wirkung auch über Erhöhung
der Öffnungsfrequenz der Chloridkanäle
(z.
B. be
i Benzodiazepinen), über eine Erhö –
hung der Konzentration von GABA durch Blo –
ckierung dessen Abbaus (z.
B. be
i Vigabatrin)
oder durch Hemmung der Wiederaufnahme
von GABA im präsynaptischen Spalt (z.
B. be
i
Tagabin) erzielt werden.
Ziel der antiepileptischen Therapie
Primär ist das Ziel einer antiepileptischen
Therapie natürlich immer der antikonvulsive
Effekt. Ein weiteres Ziel der medikamentösen
Therapie beim epileptischen Kind ist aber
natürlich auch die Hemmung der Epileptoge –
nese; durch längerfristige Veränderungen der
Nervenzellen können sich epileptische Herde
bilden, Anfälle generiert werden und durch
neuronale synaptische Plastizität eine sich
ausbreitenden «Epileptisierung» des Gehirns
entstehen («kindling»)
47). Durch die antiepilep –
tische Therapie wird beabsichtigt, dass die
Epilepsie möglichst nicht chronifiziert. Im
Tiermodell haben sich Substanzen wie Valpro –
at, Lamotrigin, Levetiracetam und Topiramat mit hemmender Wirkung auf die Epileptoge-
nese erwiesen
2), was aber bei Kindern nicht
relevant nachgewiesen werden konnte. Das
dritte Ziel einer antiepileptischen Behandlung
ist die Vermeidung von iktogenen neurologi –
schen Folgeschäden und damit das Erreichen
einer Neuroprotektion. Dabei wird vor allem
beabsichtigt, die Entstehung von Entwick –
lungsdefiziten und kognitiven Einbussen zu
ver hinder n, welche dur ch häu fige o der prolon –
gierte Anfälle oder rege Entladungsaktivität
vor allem im Schlaf mit eingeschränkter
nächtlicher Regeneration entstehen können.
Im Tiermodell konnte diese neuroprotektive
Wirkung bei Lamotrigin, Levetiracetam, Topi –
ramat und Zonisamid bestätigt werden
3).
Dieser Nachweis b eim K ind is t ab er schwer zu
erbringen.
Wie sollte eine rationale Pharmakotherapie
beim Kind denn aussehen? Idealerweise soll –
te ein grosses Verständnis für pathophysiolo –
gische Prozesse vorliegen, das Epilepsiesyn –
drom möglichst genau zugeordnet werden
können und eine fundierte Kenntnis antiepi –
leptischer Eigenschaften vorhanden sein.
Dies würde es erlauben, bei einem Kind mit
einem genau definierten Syndrom und/oder
nachgewiesener genetischer Mutation das
geeignete Medikament mit der gewünschten
Wirkung auf den daran beteiligten physiopa –
thologischen Mechanismus einzusetzen. Dies
stellt sich jedoch im Alltag nicht ganz so ideal
dar, so dass beim Einsatz von Antiepileptika
viel mehr auf persönliche Erfahrungswerte
und Studien zurückgegriffen werden muss.
Aber auch dann ist es noch möglich, dass ein
Kind auf ein spezifisches Medikament nicht
anspricht oder ungewöhnlich hohe oder tiefe
Dosen braucht.
Therapieresistenz
Knapp ein Drittel (63 %) al ler Epilepsiepatien-
ten sind mit Antiepileptika erfolgreich behan –
delbar. Aktuell sind etwas mehr als 40 anti
–
epilep
tische Medikamente auf dem Markt. Der
Anteil an therapierefraktären Epilepsien hat
sich auch durch die neue Generation von An –
tiepileptika nicht wesentlich verändert. Aller –
dings haben die neueren Antiepileptika die
Verträglichkeit verbessert und teils auch das
Potenzial an Interaktion verringern können.
47
% al
ler Patienten werden unter dem ersten
Antiepileptikum anfallsfrei. 14
% wir
d unter dem
2. oder 3. antiepileptischen Medikament keine
Anfälle mehr haben. 3
% we
rden schlussend-
lich unter einer Kombination an Medikamenten
anfallsfrei
4). Unbestritten bleibt, dass das
erste Antiepileptikum schlussendlich immer
das erfolgreichste ist in der Voraussetzung,
dass es korrekt gewählt wird. Als the
–
rapi
erefraktär gilt heutzutage, wer unter 2
verträglichen, gut gewählten Antiepileptika
nicht anfallsfrei wird
5) , 6) . Im Kindesalter wird
angenommen, dass ca. 15
% –20 % all
er Epilep-
siepatienten wirklich pharmakoresistent sind
7).
Prinzipien der
antiepileptischen Therapie
Wenn angesichts einer Epilepsie der Ent-
scheid gefällt worden ist, ein Kind mit einem
antiepileptischen Medikament zu behandeln,
bleibt wie beim Erwachsenen auch die Mono –
therapie das primäre Ziel.
Nebst den antiepileptischen Medikamenten der
ersten Generation wie Phenobarbital, Phenyto –
in, Valproat und Carbamazepin existiert heut –
zutage eine grosse Menge an neueren Anti
–
epil
eptika, die möglicherweise eine bessere
Verträglichkeit zeigen und weniger Interaktio –
nen aufweisen, aber in ihrer Wirksamkeit den
älteren Präparaten nicht signifikant überlegen
sind. Es w ür de den Umf ang und das Z iel dieses
Artikels weit übersteigen, hier alle Antiepilepti –
ka in ihren Vor- und Nachteilen abzuhandeln.
Prinzipiell lässt sich aber vereinfacht aufgrund
kontrollierter Studien folgende Aussagen ma –
chen: Bei fokalen Epilepsien, bei denen eine
strukturelle Ätiologie bekannt ist oder zumin –
dest vermutet wird, war Carbamazepin lange
das Mittel der ersten Wahl. In der SANAD –
Studie, in der die Wirksamkeit, Verträglichkeit
und Auswirkungen auf die Lebensqualität
von Carbamazepin, Gabapentin, Lam
o tri gin,
Oxcarbazepin und Topiramat bei fokalen Epi –
lepsien mit gesicherter oder vermuteter struk-
tureller Ätiologie untersucht worden sind,
Open channel
Neurotranmitters open
channels in the target cell
to let charged particles
through Charged particle
Ta r g e t c e l l
Second impulse
Closed channel
Neurotransmitter
Synaptic vesicle
First nerve impulse
Abbildung 1:
Wirkmechanismen der Antiepileptika (Bild aus Encyclopedia of Science, The world
of David Darling, 2013)
1Prof. ffRTofaff.bai
1Prof. RTab
14
zeigte sich Lamotrigin den anderen überle-
gen. Carbamazepin und Oxcarbazepin wurden
als nur geringgradig schlechter eingestuft als
Lamotrigin; Topiramat und Gabapentin fielen
aber im Vergleich dazu ab
9). In der KOSMET-
Studie, in der die Effektivität von Levetirace -tam, Carbamazepin und Valproat verglichen
wurden, zeigte sich kein signifikanter Unter
–
schied dieser drei Medikamente; allerdings
war die Zeit bis zum ersten Anfall unter Me –
dikation mit Carbamazepin und Valproat sig –
nifikant länger als unter Levetiracetam 10 ). A ls Standard Medikamente nebst Carbamaze
–
pin, Oxcarbazepin und Lamotrigin gelten
aber auch Levetiracetam, Zonisamide, Topi –
ramat und Gabapentin als Mittel der ersten
Wahl. Daten zu den neueren Medikamenten
fehlen noch. Als Add-on-Therapie hat sich
Ältere Antiepileptika Wahrscheinliche Hauptmechanismen
Barbiturate Verstärkung der GABA-ergen Inhibition am Benzodiazepin-GABAa-Rezeptor-Komplex
Hemmung des Glutamat Rezeptors (AMPA/Kainat)
Benzodiazepine Verstärkung der GABA-ergen Transmission
Carbamazepin Hemmung der spannungsabhängigen Natrium-Kanäle
Ethosuximid Hemmung der spannungsabhängigen Kalzium-Kanäle vom T-Typ
Methsuximid Hemmung der spannungsabhängigen Natrium-Kanäle
Hemmung der spannungsabhängigen Kalzium-Kanäle vom T-Typ
Phenytoin Hemmung der spannungsabhängigen Natrium-Kanäle
Sultiam Inhibition der Carboanhydrase
Verstärkung des inhibitorischen GABA-Systems
Verminderung des Kalzium Einstroms in die Zelle
Valproat Hemmung der spannungsabhängigen Natrium-Kanäle
Verstärkung der GABAergen Transmission
Hemmung der spannungsabhängigen Kalzium-Kanäle vom T-Typ
Neuere Antiepileptika
FelbamatHemmung der spannungsabhängigen Natrium-Kanäle
Hemmung der Glutamat-abhängigen Exzitation
Hemmung der spannungsabhängigen Kalzium-Kanäle vom L-Typ
Gabapentin Verstärkung der GABAergen Transmission
Hemmung der Glutamat-Synthese
Hemmung der spannungsabhängigen Kalzium-Kanäle vom L-Typ
Lacosamid Hemmung spannungsabhänger Natrium-Kanäle
Einfluss auf das Collapsin response mediator Protein-2
Lamotrigin Hemmung der spannungsabhängigen Natrium-Kanäle
Hemmung der spannungsabhängigen Kalzium-Kanäle vom L-Typ
Levetiracetam Bindung an das synaptische Vesikelprotein SV2A
Blockade der N-Typ-Kalzium-Kanäle
Oxcarbazepin Hemmung der spannungsabhängigen Natrium-Kanäle
Perampanel Selektiver, nicht kompetitiver AMPA-Rezeptor-Antagonist
Rufinamid Modulation der Natrium-Kanäle, Verlängerung des inaktiven Zustands
Stiripentol verstärkt als GABA-Rezeptoragonist die GABA-Transmission
Tiagabin Blockade des GABA-Reuptakes in den Neuronen und Glia
Topiramat Hemmung der spannungsabhängigen Natrium-Kanäle
Hemmung der Kalzium-Kanäle vom L-Typ
Hemmung der Glutamat-abhängigen Exzitation
Verstärkung der GABAergen Transmission
Inhibition der Carboanhydrase
Vigabatrin irreversible Hemmung der GABA-Transaminase
Zonisamid Hemmung der spannungsabhängigen Natrium-Kanäle
Hemmung der Kalzium-Kanäle vom T-Typ
Verstärkung der GABAergen Inhibition
Hemmung der Glutamat-abhängigen Exzitation
schwache Inhibition der Carboanhydrase
Ta b e l l e 1: Hauptwirkmechanismen der Antiepileptika (modifiziert nach Siemes, 2009)
1Prof. ffRTofaff.bai
1Prof. RTab
15
b ei K inder n mit fokaler Epilepsie Levetir ace-
tam als wirksam und gut verträglich erwie –
sen
8).
In 3–10
% kom
mt es beim Einsatz von Carba –
mazepin (CBZ) zu Hypersensitivitäts
rea ktio –
nen.
Diese können sich klinisch in
nerhalb
eines Spektrums von milden Haut
aus schlä –
gen b
is zu lebensbedrohlichen Hyper
sens –
itivi täts reaktio
nen wie dem Steven Johnson
Syndrom (SJS), dem Toxischen Epidermalen
Nekrolysesyndrom (TEN) und dem Medika –
menten-induzierten Hypersensitivitätssyn –
drom (HSS) präsentieren. HLA-A* 31:01 ist
dabei signifikant mit einem CBZ induzierten
Hypersen
siti
vitäts
syndr
om und makulo-pa –
pulösen Exanthem und HLA-B* 15:02 mit
einem CBZ asso
ziier
ten Steven Johnson
Syndrom (SJS) assoziiert
50).
Bei den primär generalisierten Epilepsien ist
Valproat weiterhin das Mittel der ersten
Wahl
11 ). Lamotrigin und Levetiracetam sind
dabei sicher gute Alternativen. Lamotrigin
nimmt bei Frauen im gebärfähigen Alter eine
sp ezielle Stellung ein, kann aller dings zu einer
Exacerbation von Myoklonien führen. In der
SANAD-Studie hat bei generalisierten Epilep –
sien im Vergleich zwischen Valproat, Lamot –
rigin und Topiramat Valproat in seiner Wirk-
samkeit die Nase vorne
9).
Natürlich sind auch die Medikamente mit
eher engem Spektrum wie Vigabatrin für in –
fantile Spasmen und Ethosuximid für die
Absenzepilepsie nicht wegzudenken
48). Me di –
kamente, die als Orphan drugs bei nur sehr
eingeschränkter Indikation zugelassen sind,
werden teils in den folgenden Abschnitten in
der Auswahl von Epilepsiesyndromen er –
wähnt.
Antiepileptika im
Neugeborenenalter
Anfälle zeigen im Laufe des Lebens einen
maximalen Häufigkeitsgipfel im Neugebore –
nenalter. Die Ätiologie der Anfälle in diesem
Alter ist grösstenteils strukturell/metabolisch
(in der alten Nomenklatur symptomatisch): So
ist in 42
% all
er Neugeborenenanfälle eine
hypoxisch-ischaemische Enzephalopathie de –
ren Ursache; aber auch Malformationen,
Hirninfarkte, Blutungen, Elektrolytstörungen,
Hypoglykämien, Infektionen, Stoffwechselde –
fekte und maternaler Drogenabusus können
Anfälle auslösen. Die Epilepsiesyndrome des
Neugeborenen sind im Vergleich dazu selten:
Zu den meist benigneren Formen gehören die
benignen neonatalen Anfälle (fith day fits) und
die benignen neonatalen familiären Anfälle. Schwere neonatale Enzephalopathien kom
–
men in Form der neonatalen myoklonischen
Enzephalopathie oder als frühinfantile epilep –
tische Enzephalopathie mit Suppression-Burst
Muster (Ohtahara Syndrom) vor (Abbildung 2).
EEG-Veränderungen und klinische Auffällig –
keiten sind allerdings in diesem Alter nicht
immer miteinander assoziiert (uncoupling,
elektroklinische Dissoziation), was deren Er –
kennung erschwert.
Studien sind im Früh- und Neugeborenenalter
natürlich sehr limitiert. Im Neugeborenenalter
gilt ganz besonders, negative Auswirkungen
von Anfällen auf die Entwicklung und potentiell
schädliche Antiepileptika gegeneinander ab –
zuwägen. Traditionelle Antiepileptika nutzen
primär den inhibitorischen Effekt von GABA,
die Blockierung von Glutamat oder Verände –
rungen der Ionen-Kanäle; bei neugeborenen
Ratten jedoch konnte nachweislich eine Blo –
ckade der Glutamatrezeptoren oder Aktivation
der GABA-Rezeptoren eine neurodegenerative
Zellapoptose auslösen
12 ). GABA-Rezeptoren
können zudem bei Ratten in diesem Alter ex –
zitatorisch und nicht inhibitorisch wirken
13 ),
was den Einsatz dieser Medikamente im Neu –
geborenenalter natürlich stark in Frage stellt.
Zum möglichen Vorgehen bei Anfällen im
Neugeborenenalter und zum Ausschluss be –
handelbarer Stoffwechseldefekte kann fol –
gendes Vorgehen empfohlen werden (adap –
tiert nach
14 )): Mögliches Vorgehen
Ausschluss einer
Elektrolytstörung ( Hy p o -/
Hypernatriämie, Hypokaliämie, Hypozalzämie,
Hypomagnesiämie) oder Hypoglykämie.
Medikamente
(alle off-label im Neugeborenenalter)
1.
Phen
obarbital 20 mg/kg i.
v.,
da
nn 5 mg/kg/T p.
o.
2.
Leve
tiracetam:
20–40 mg/kg i.
v., da
nn p.
o.
3.
Pheny
toin 20 mg/kg i.
v.,
da
nn 5 mg/kg/T p.
o.
4.
Mida
zolam i.
v. Bol
us und Dauerinfusion
5.
Ande
re Medikamente im Einsatz:
Lidocain i.
v./p
.
o. und T
opiramat p.
o.
Auss
chluss
Vitamin-abhängiger Epilepsi –
en im NG -Alter (modifiziet nach
14 ):
1.
Pyri
doxin 100 mg i.
v. (3 Ta
ge), dann ev. p.
o.
2.
Pyri
doxalphosphat 15–30 mg/kg p.
o.
3.
Foli
nsäure 2–5 mg/kg p.
o.
4.
L-Se
rin 400–500 mg/kg p.
o.
in 4–
6 Einzeldosen
5.
Biot
in 10–50 mg/Tag p.
o.
Aus
schluss Kreatin Stoffwechselstörung und
GLUT-1- Defekt (da behandelbar, aber Mani –
festation in der Regel später).
Mögliche Medikamente
im FG- und NG-Alter
•
Phen
obarbital (Painter, 1999)
•
Mida
zolam (Castro et al, 2005)
•
Leve
tiracetam (Ramantami et al, 2011)
•
Lido
cain (Lunquist et al, 2013)
•
Pheny
toin (Painter et al, 1999)
•
Topi
ramat (Filippi et al, 2009
•
Bume
tanide (Clark et al, 2006)
Abbildung 2: EEG eines Neugeborenen mit Burst-Suppression bei früher myoklonischer
Enzephalopathie
1Prof. ffRTofaff.bai
1Prof. RTab
16
Medikamentöse Behandlung
im Rahmen spezifischer Epilepsie
syndrome im Säuglings
bis
Ju
gendalter – eine Auswahl
Im folgenden Kapitel wir d eine kleine Auswahl
an eher schwer verlaufenden Epilepsiesyndro –
men auf eine mögliche antiepileptische Thera –
pie besprochen. Bei den besprochenen Epilep –
siesyndromen haben sich erfahrungsgemäss,
und zu einem Teil auch in Studien bestätigt,
Kombinationen von Medikamenten als am
meisten erfolgsversprechend erwiesen.
a. Die BNS-Epilepsie, West-Syndrom
Die BNS-Epilepsie, deren Namen nach den
anfallssemiologischen Aspekten aus Blitz-,
Nick- und Salaam-Anfällen stammt, auch
West-Syndrom genannt, wenn sie mit einer
Entwicklungsverzögerung einhergeht, ist die
häufigste epileptische Enzephalopathie des
K indes alter s. Sie tr it t z w ischen dem 3. und 8.
Lebensmonat auf und zeigt 3 charakteristi –
sche Elemente: Die BNS-Anfälle, die sich mit
einer abrupt beginnenden phasischen Kon –
tr ak tion von weniger als 2 Sekunden äus ser n,
gefolgt von einer tonischen Kontraktion von
2–10 Sekunden, und klinisch als symmetri-
sche Beugung des Kopfes und Streckung und
Anhebung der Arme und Beine imponieren.
Das EEG zeigt eine Hypsarrhythmie (Abb. 3
und 4) , die im Schlaf am ausgeprägtesten
nachweisbar ist. Oft kommt es mit Einsetzen
der BNS-Anfälle zu einer Stagnation der Ent –
wicklung. Ätiologisch ist die BNS-Epilepsie
zum grössten Teil strukturell oder metabo –
lisch bedingt und nur zu ca. 25
% unb
ekannter
Ursache. Selten finden sich auch familiäre
Formen.
Strukturelle und metabolisch bedingte BNS-
Epilepsien zeigen ein schlechteres Outcome
als diejenigen unbekannter Ätiologie. Ab 1958 wurde die BNS-Epilepsie mit ACTH
behandelt
15 ). Alternativen dazu stellen Viga-
batrin, Prednisolon und Hydrocortison dar,
des Weiteren können auch «klassischere»
Medikamente wie Valproat, Sultiam, Pyri –
doxin, Levetiracetam, Topiramat, Lamotrigin
und Zonisamid, aber auch die ketogene Diät
wirksam sein.
Die aktuelle Studienlage zeigt, dass unter
hormoneller Therapie die Hypsarrhythmie
schneller verschwindet als unter Vigabatrin,
das Behandlungsoutcome aber das gleiche
ist
16 ) , 17 ) , 18 ) . Möglicherweise ist aber durch das
schnellere Ansprechen und damit raschere
Sanierung der Hypsarrhythmie das kognitive
Outcome besser, da eine raschere Diagnose
und Therapie auch zu einem besseren kogni –
tiven Outcome führt
19 ).
Zur Dauer der Therapie gibt es verschiedene
Optionen, so dass diesbezüglich noch kein
einheitliches Vorgehen vorliegt. Beginnen die
einen Zentren klassisch mit Vigabatrin, wech –
seln dann auf orale Steroide und dann auf ACTH bei ungenügendem Ansprechen, begin
–
nen andere direkt mit Steroiden.
Aus diesem G r unde w ir d an dieser Stelle auch
darauf verzichtet, Empfehlungen abzugeben.
b. Dravet-Syndrom
Das Dravet-Syndrom wurde von Charlotte
Dravet initial als frühe myoklonische Enzepha –
lopathie 1978 und detaillierter 1982 als ei
–
genes
Syndrom beschrieben
20 ). Kinder mit
einem Dravet-Syndrom zeigen bereits im
1. Lebensjahr meist fiebergetriggerte Anfälle,
die öfters auch als halbseitig klonisch und
prolongiert in Erscheinung treten. Später fol –
gen dann Anfälle ohne Fieber, fokal oder ge –
neralisiert, sowie atypische Absenzen und
massive Myoklonien. Die Patienten zeigen
eine Therapieresistenz und entwickeln ein
ataktisches Gangbild, stagnieren in ihrer
Sprachentwicklung und werden teils auch
verhaltensauffällig. Bei den meisten findet
sich eine Mutation im Bereiche des Natrium –
kanal- Gens SCN1A. Bei Mädchen, die oft
Abbildung 3 und 4: Hypsarrhythmie und iktales Bild bei BNS-Epilepsie
Abbildung 5: Darstellung eines Nervus vagus Stimulators (Bild von Cyberonics)
Lieb Mt glb d MrdS
Lieb Mtgldr
17
Die ketogene Diät
(modifiziert nach 25))
Das Prinzip der ketogenen Diät wird in der
Epilepsie schon in der Bibel erwähnt, wo bei
Markus (Kapitel 9, Vers 14–29) von einem
Jungen die Rede ist, der von einem stummen
Geist besessen gewesen sein soll, der ihn
packt, niederwirft. Es wird beschrieben, wie
der Knabe schäumt, mit den Zähnen knirscht
und starr da liegt. Jesus empfahl den Eltern,
zu b eten und den K nab en f asten zu las sen. Zu
Beginn des 20. Jahrhunderts wurde dann
diese Fastentherapie wieder aufgenommen in
der Behandlung von epileptischen Kindern
26).
Es existiert nebst der klassischen ketogenen
Diät (KD), die im Verhältnis Fett: Kohlenhyd –
rate meist 3 : 1 und 4 : 1 angewendet wird,
auch die Modified-Atkins-Diät. Letztere ist in
ihrer Umsetzung weniger restriktiv und limi –
tiert primär nur den Kohlenhydratanteil und
ist somit auch einfacher umsetzbar.
Es gibt zusätzlich auch noch eine Low glyce-
mic index diet und eine Diät, die vor allem auf
dem Einsatz von MCT- Ölen basiert, auf die in
diesem Abschnitt nicht gesondert eingegan –
gen wird. MCT- Öle werden aber oft auch in
der klassischen KD eingesetzt.
Das Prinzip der ketogenen Diät ist es, den
Anteil an zugeführten Kohlenhydraten stark
einzuschränken, um den Körper dazu zu brin –
gen, Ketonkörper als Energieträger zu bilden.
Um unter dieser Diät nicht durch Abbau an
körpereigenen Fetten an Gewicht zu verlieren,
werden die Fettsäuren der Nahrung beigefügt:
Dadurch entsteht eine fettreiche, aber koh -lenhydratarme Diät bei normalem Proteinan-
teil. Wird zu Beginn des Fastens nur 2–3
% des
Energiebedarf über Ketonkörper gedeckt,
sind dies nach 3 Tagen bereits 30–40
% . Na
ch
mehreren Tagen gewinnt das Gehirn
2/3 seines
Stoffwechsels über die Oxydation von Keton –
körpern.
Bei der ketogenen Diät findet eine Verände –
rung des Stoffwechsels durch Erreichen ei –
nes kompensiert azidotischen Zustandes
statt. Ketonkörper haben eine neuroprotekti –
ve Wirkung und erhöhen die Krampfschwelle.
Die Lipidzusammensetzung neuronaler Mem –
branen verändert sich und die Neurotrans –
mitter GABA und Glutamat werden moduliert.
Das Insulin als potentiell exzitatorisch wirk –
sames Hormon wird dadurch konstant tief
gehalten. Es wird hypothetisiert, dass sich
durch die ketogene Diät auch eine hemmende
Wirkung auf die Epileptogenese erzielen
lässt
27) , 49) .
Therapie der Wahl ist die KD beim Glukose
Transporter Defekt (GLUT1-Defekt), da der
Glucosetransport durch die Blut-Hirnschran –
ke und in die Zelle umgangen w ir d , b ei gestör –
ter Glykolyse (Phosphofruktokinase-Mangel)
und beim Pyruvatdehydrogenase-Mangel und
b eim Komplex- I – D efek t . A nsonsten ist die K D
bei einer Anzahl therapierefraktärer Epilepsi –
en
29) indiziert: So gibt es Studien zum Thema
KD bei BNS-Epilepsie 28 ), bei Lennox- Gastaut-
Syndrom 30), Dravet-Syndrom 31 ), Doose-Syn-
drom 32), hypoxisch-ischaemischer Enzephalo –
pathie33), bei corticalen Dysgenesien 34), tub e –
röser Hirnsklerose 35), Status epilepticus 36),
FIRES 37) und Autismus 38).
weniger s t ar k b etrof fen sind , kann b ei fehlen
–
der SCN1A-Mutation eine Mutation im
PCDH19 ursächlich sein. Zudem sind seltene
Fälle mit GABRG2- und SCN1B -Mutationen
beschrieben
21 ).
Die Therapie gestaltet sich in der Regel als
schwierig, stellt sich klassischerweise aber
aus einer Kombination von Valproat, Stiripen –
tol und Clobazam zusammen und hat sich bei
einer Anzahl Patienten als wirksam erwie-
sen
22). Stiripentol ist als Orphan drug für das
Dravet-Syndrom zugelassen und agiert als
GABA-Rezeptor-Modulator und zudem Cyto –
chrom P450-Enzyminduktor
22). Levetiracetam
und Topir amat kommen auch of t zum Einsat z.
Zudem wurde über viele Jahre Brom als Stan –
dardtherapie für Kinder mit Dravet-Syndrom
verabreicht. Die ketogene Diät wird oft in
Kombination mit den oben genannten Medi –
kamenten mit recht gutem Erfolg eingesetzt.
So zeigt auch der Einsatz eines Nervus-vagus-
Stimulators (Abb. 5 ) eine mögliche Verbesse –
rung der Anfallssituation und Wachheit. Kon –
traindiziert bei diesem Epilepsiesyndrom sind
Lamotrigin, Carbamazepin, Vigabatrin und
Phenytoin
23 ).
c. Lennox-Gastaut-Syndrom
Das Lennox-Gastaut-Syndrom wurde 1959
von Lennox und 1966 von Gastaut erstmals
beschrieben. Es handelt sich dabei um eines
der am schwersten verlaufenden Epilepsie –
syndrome im Kindesalter. Es beginnt im Alter
von 1 bis 8 Jahren und ist nicht selten auch
Folge eines therapierefraktären, strukturellen
West-Syndroms. In
2/3 bis 3/4 ist es ätiologisch
als strukturell nach peri- oder postnataler
Schädigung, bei cerebralen Malformationen,
progressiven Enzephalopathien oder auch
chromosomalen Störungen zuzuordnen. Die
Anfallsarten sind charakteristischerweise
eine Kombination aus tonischen Anfällen
(speziell nachts), atypischen Absenzen, ato –
nischen Anfällen und Myoklonien. Die Thera –
pie stellt sich als äusserst schwierig dar,
wobei Valproat in Kombination mit Benzodia –
zepinen, Ethosuximid, Felbamat, Topiramat,
Levetiracetam Erfolge bringen können. Als
Orphan drug wird auch Rufinamid teils er-
folgsversprechend eingesetzt
24 ). Die ketogene
Diät und der VNS sind ebenfalls wichtige
Therapiealternativen. Prognostisch bleibt das
Lennox-Gastaut-Syndrom jedoch ungünstig:
Nur 7–15
% all
er Patienten mit LGS entwickeln
sich normal oder sind mental leicht behindert,
die anderen sind in der Regel schwer betrof –
fen.
Abbildung 6: Ketogene Diät: Therapie der Wahl bei GLUT-1- Defekt (GLUT 1) , Glykolysedefekten
(5), Pyruvatdehydrogenasemangel (6) und bei Komplex-I-Defekt (I) (aus Baumeister, 2004)
GLUT 1
Glukose
Pyruvat
Acetyl- CoA Azeto-Acetyl- CoA Azetoazetat
ß-CH-Butyrat
Cytosol
Mitochondrium Blut-Hirn-Schranke
MCT 1
5
6
3 21
4
Oxalazetat
Malat
Fumarat
Succinat Succinyl-CoA
ɑ-Ketoglutaral
Zitrat
2H NADH I III IV
II CoQ
Cyt c O 2
2H
2H
V
ADPAT P
Lieb Mt glb d MrdS
Lieb Mtgldr
18
Der Nervus vagu s Stimu lator (Abb. 5)
Erstmals wurde der Nervus-vagus-Stimulator
(VNS) 1988 von Perny eingesetzt. Heutzutage
gehört der VNS zu den gut untersuchten Be –
handlungen nicht-medikamentöser Art beim
epileptischen Erwachsenen und in etwas ge –
ringerem Ausmasse auch beim epileptischen
Kind. Indikation ist primär die therapierefrak –
täre Epilepsie.
D er antikonv ulsi ve Ef fek t des V NS basier t au f
der Initialidee der Desynchronisation von
elektrozerebraler Aktivität. Spezifische Effek –
te des VNS ist der akut abortive Effekt auf
einen ablaufenden Anfall, die akut prophylak –
tische Wirkung auf die Anfallsinduktion und
eine chronische Prophylaxe auf die Anzahl
Anfälle; im Mausmodell konnte diesbezüglich
eine Verminderung der Epileptogenese nach –
gewiesen werden
39).
Wenn der VNS wirksam ist, kann er zu einer
Lebensqualitätsverbesserung, zu einer Ver –
besserung der Aufmerksamkeit, weder zu ei –
ner kognitiven Verbesserung, noch zu einer
Verschlechterung
40), aber zu einer Verbesse-
rung der Wachheit bei Kindern bis zu 70
%
führe
n
41 ).
Eine Anfallsreduktion von über 50
% kon
nte
bei 44.7
% al
ler Kinder beobachtet werden, bei
denen ein VNS implantiert worden ist
42), wo –
bei diese Zahlen in der Literatur stark variie-
ren (37–75
%).
Eine
spezielle Indikation stellt das Lennox-
Gastaut-Syndrom dar
43 ) , 44) . Am wenigsten
W ir ksamkeit zeig t der V NS b ei Epilepsien mit
generalisiert tonisch-klonischen Anfällen, am
besten eignet er sich für tonische oder atoni –
sche Anfälle
44).
Die Epilepsiechirurgie
Ungefähr 15–20 % all er kindlichen Epilepsien
sind pharmakoresistent, wovon die Hälfte
valable Kandidaten zur Epilepsiechirurgie
darstellen.
Die epilepsiechirurgische Behandlung (Resek-
tion oder Diskonnektion des epileptogenen
Areals) kommt dann zum Tragen, wenn entwe –
der eine pharmakoresistente Situation vor –
liegt, nicht akzeptable Auswirkungen der An –
fälle auf die Kognition, das Verhalten oder die
Lebensqualität nachweisbar sind, eine örtlich
umschriebene epileptogene Zone und ein
niedriges Risiko der postoperativen Morbidi –
tät bestehen.
Die genaue Lokalisation des epileptogenen
Fokus bedarf einer genauen prächirurgischen
Evaluation. Da die Epilepsiechirurgie potenti -ell eine kurative Intervention darstellt, sollte
möglichst früh eine solche Evaluation disku
–
tiert werden, wenn es sich um ein umschrie –
benes epileptogenes Areal handelt. Zudem
sind auch palliative epilepsiechirurgische
Massnahmen in speziellen Situationen zu
diskutieren wie eine Hemisphärektomie oder
eine Hemisphärotomie (z.
B. be
i Rasmussen
Encephalitis, bei Hemimegalence
phalie)
, eine
Korpuskallosotomie (z.
B. b
ei therapierefrak
–
tären Sturzanfällen) und eine multiple subpi –
ale Transsektion (wenn die Exzision eines
epileptogenen Herdes zu risikoreich ist)
45).
Neue, potentiell interessante
Medikamente in der Kinder
epileptologie
Neuere Medikamente nebst den oben bespro –
chenen (Rufinamid, Stiripentol und Felbamat)
sind Brivaracetam und Lacosamid, bei Kindern
noch nicht zugelassen. Zudem stellt Perampa –
nel als AMPA-Rezeptorblocker ein interessan –
tes Produkt dar, welches nur einmal täglich
verabreicht werden muss. Retigabine kann
eventuell bei Kaliumkanalerkrankungen von
Interesse sein (autoimmune Enzephalitiden)
und Bumetamide, ein Schleifendiuretikum mit
antiepileptischer Wirkung auf exzitatorische
GABA-Rezeptoren, eine Erweiterung der anti-
epileptischen Therapie im Neugeborenenalter.
Zusammenfassung
In der antiepileptischen Therapie im Kindes –
alter müssen pharmakodynamische und -ki –
netische Eigenheiten beachtet werden, die
sich von der Behandlung Erwachsener unter –
scheiden. Negative Auswirkungen von Anfäl –
len oder einer starken Entladungsaktivität auf
die Entwicklung und die Kognition des Kindes
müssen immer mit potentiell schädlichen
Nebenwirkungen von Antiepileptika abgewo –
gen werden. Prinzipiell sollte natürlich wie
beim Erwachsenen auch beim Kind eine
Monotherapie angestrebt werden; bei Epilep –
siesyndromen haben sich aber oft Kombinati –
onen an Medikamenten als erfolgreich erwie –
sen. Die ketogene Diät und der VNS stellen
vielschichtig wirksame Alternativen zur medi –
kamentösen Therapie dar. Es ist von grosser
Bedeutung, epilepsiechirurgische Optionen
bei therapierefraktärer Situation früh in Be –
tracht zu ziehen. Danksagung
Ich möchte mich für die kritische Durchsicht des Manu
–
skripts und die wertvollen Änderungsvorschläge bei Dr.
Christian Korff, Leiter der Abteilung Neuropädiatrie im
Kinderspital Genf, bedanken.
Referenzen1) Siemes H, Überblick über Wirksamkeit, Interaktio –
nen und Nebenwirkungen der Antiepileptika, aus
Epilepsien bei Kindern und Jugendlichen, Huber
Verlag, 2009.
2) Temkin NR., Antiepileptogenesis and seizure preven –
tion trials with antiepileptic drugs: meta- analysis of
controlled trials. Epilepsia. 2001; 42 (4): 515–24.
3)
Will
more LJ, Antiepileptic drugs and neuroprotec –
tion: current status and future roles. Epilepsy Be –
hav. 2005; 7 Suppl 3: S25–8.
4)
Kwan
P, Brodie MJ. Early identification of refractor y
epilepsy, N Engl J Med. 2000; 342 (5): 314–9.
5)
Camfi
eld PR, Camfield CS, Gordon K, et al. A first
antiepileptic drug fails to control a child’s epilepsy,
what are the chances of success with the next
drug? J Pediatr. 1997; 131 (6): 821–4.
6)
Berg
AT, Berkovic SF, Brodie MJ et al, Revised ter –
minology and concepts for organization of seizures
and epilepsies: report of the ILAE Commission on
Classification and Terminology, 2005–2009. Epilep –
sia. 2010; 51 (4): 676–85.
7)
Wirr
ell E. Predicting pharmacoresistance in pediat –
ric epilepsy. Epilepsia. 2013; 54 Suppl 2: 19–22.
8)
Glau
ser TA, Ayala R, Elterman RD, et al ; N159 Stu –
dy Group. Double-blind placebo-controlled trial of
adjunctive levetiracetam in pediatric partial seizu –
res. Neurology. 2006; 66 (11): 1654–60.
9)
Mars
on AG, Appleton R, Baker GA, et al., A rando –
mised controlled trial examining the longer-term
outcomes of standard versus new antiepileptic
drugs. The SANAD trial. Health Technol Assess.
2007; 11 (37): 1–134.
10)
Trin
ka E, Marson AG, Van Paesschen W, et al., KO –
MET Study Group. KOMET: an unblinded, rando –
mised, two parallel-group, stratified trial compa –
ring the effectiveness of levetiracetam with
controlled-release carbamazepine and extended-
release sodium valproate as monotherapy in pati –
ents with newly diagnosed epilepsy. J Neurol Neu –
rosurg Psychiatr y. 2013; 84 (10): 1138–47.
11)
Nico
lson A, Lewis SA, Smith DF. A prospective
analysis of the outcome of levetiracetam in clinical
practice. Neurology. 2004; 63 (3): 568–70.
12)
Bitt
igau P, Sifringer M, Genz K, et al., Antiepileptic
drugs and apoptotic neurodegeneration in the de –
veloping brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99
(23): 15089–94.
13)
Ben –
Ari Y. Seizures beget seizures: the quest for
GABA as a key player. Crit Rev Neurobiol. 2006; 18
(1–2): 135–44.
14)
Zsch
ocke J und Hof fmann GF, Vademecum Meta –
bolicum, Schattauer Verlag, 2012.
15)
Gent
on P, Dravet C, Delgado E, Bureau M, Epileptic
Syndromes in Infancy, childhood and adolescence.
John Libbey, 2012.
16)
Lux AL
, Edwards SW, Hancock E, et al., The United
Kingdom Infantile Spasms Study comparing viga –
batrin with prednisolone or tetracosactide at 14
days: a multicentre, randomised controlled trial.
Lancet. 2004; 364 (9447): 1773–8.
17)
Lux AL
, Edwards SW, Hancock E, et al., United
Kingdom Infantile Spasms Study. The United King –
dom Infantile Spasms Study (UKISS) comparing
hormone treatment with vigabatrin on developmen –
tal and epilepsy outcomes to age 14 months: a
multicentre randomised trial. Lancet Neurol. 2005;
( 11 ) : 7 1 2 – 7.
18)
Lux AL
. Latest American and European updates on
infantile spasms. Curr Neurol Neurosci Rep. 2013;
13 (3): 334.
Lieb Mt glb d MrdS
Lieb Mtgldr
19
41) Kossof f EH, Pyzik PL, Rubenstein JE, et al., Combi-
ned ketogenic diet and vagus nerve stimulation:
rational polytherapy? Epilepsia. 2007; 48 (1): 77–
81.
42)
Helm
ers SL, Wheless JW, Frost M, et al., Vagus
nerve stimulation therapy in pediatric patients with
refractory epilepsy: retrospective study. J Child
Neurol. 2001; 16 (11): 843–8.
43)
Park
er AP, Polkey CE, Binnie CDet al., Vagal ner ve
stimulation in epileptic encephalopathies. Pediat –
rics. 1999; 103 (4 Pt 1): 778–82.
44)
Ross
ignol E, Lortie A, Thomas T, et al., Vagus ner ve
stimulation in pediatric epileptic syndromes. Sei –
zure. 2009; 18 (1): 34–7.
45)
Jadh
av T, Cross JH. Surgical approaches to treating
epilepsy in children. Curr Treat Options Neurol.
2012; 14 (6): 620–9.
46)
Fish
er RS, van Emde Boas W, Blume W, et al. Epi –
leptic seizures and epilepsy: definitions proposed
by the International League Against Epilepsy (ILAE)
and the International Bureau for Epilepsy (IBE).
Epilepsia. 2005; 46 (4): 470–2.
47)
Gibl
in K A, Blumenfeld H. Is epilepsy a preventable
disorder? New evidence from animal models. Neu –
roscientist. 2010; 16 (3): 253–75.
48)
Glau
ser TA, Cnaan A, Shinnar S, et al. Childhood
Absence Epilepsy Study Team Ethosuximide, val –
proic acid, and lamotrigine in childhood absence
epilepsy: initial monotherapy outcomes at 12
months. Epilepsia. 2013; 54 (1): 141–55.
49)
Dani
al NN, Hartman AL, Stafstrom CE, Thio LL. How
does the ketogenic diet work? Four potential me –
chanisms J Child Neurol. 2013; 28 (8): 1027–33.
50)
Amst
utz U, Ross CJD, Castro – Pastrana LI et al,
HLA-A*31:01 and HLA- B* 15:02 as Genetic Markers
for Carbamazepine Hypersenitivity in Children,
Clinical Pharmacology & Therapeutics 2013; 94 (1):
142–148.
Korrespondenzadresse
Dr. Alexandre N. Datta
Spezialarzt, stellvertretender
Abteilungsleiter Neuro – und Entwicklungs-
p ä d i a t r i e , n e u r o l . L e i t e r S c h l a fl a b o r \h \h
Spezialsprechstunde für Epilepsie
Universitätskinderspital beider Basel (UKBB)
Spitalstrasse 33
CH- 4031 Basel
alexandre.datta @ ukbb.ch
Der Autor hat keine finanzielle Unterstüt –
zung und keine anderen Interessenkonflikte
im Zusammenhang mit diesem Beitrag de –
klariert.
19) Callaghan B, Schlesinger M, Rodemer W, et al.,
Remi ssion and relapse in a drug-resistant epilepsy
population followed prospectively. Epilepsia. 2011;
52 (3): 619–26.
20)
Drav
et C, Bureau M, Oguni H, et al., Severe myoclo –
nic epilepsy in infancy: Dravet syndrome. Adv
Neurol. 2005; 95: 71–102.
21)
Sche
f fer IE, Zhang YH, Jansen FE, et al. Dravet
syndrome or genetic (generalized) epilepsy with
febrile seizures plus? Brain Dev. 2009; 31 (5):
394–400.
22)
Chir
on C, Marchand MC, Tran A, Rey E, d’Athis P,
Vincent J, Dulac O, Pons G. Stiripentol in severe
myoclonic epilepsy in infancy: a randomised place –
bo-controlled syndrome-dedicated trial. STICLO
study group. Lancet. 2000; 356 (9242): 1638–42.
23)
Chiron
C, Dulac O. The pharmacologic treatment of
Dravet syndrome. Epilepsia. 2011; 52 Suppl 2: 72–5.
24)
Glau
ser TA, Sankar R; Co – chairs of the Leadership
in Epilepsy, Advocacy, and Development Faculty.
Core elements of epilepsy diagnosis and manage –
ment: expert consensus from the Leadership in
Epilepsy, Advocacy, and Development (LEAD) facul –
ty. Curr Med Res Opin. 2008; 24 (12): 3463–77.
25)
Baum
eister FAM, Ketogene Diät, Schattauer Verlag,
2012.
26)
Guel
pa G, Marie A, La lutte contre l’épilepsie par
désintoxication et par la réeductaion alimentaire.
Revue de Thérapie Médico Chirurgicale 1011: 78–13.
27)
Minl
ebaev M, Khazipov R., Antiepileptic ef fects of
endogenous beta-hydroxybutyrate in suckling in –
fant rats, Epilepsy Res. 2011; 95 (1–2): 100–9.
28)
Kosso
f f EH, Laux LC, Blackford R, et al., When do
seizures usually improve with the ketogenic diet?
Epilepsia. 2008; 49 (2): 329–33.
29)
Cros
s JH, New research with diets and epilepsy. J
Child Neurol. 2013; 28 (8): 970–4.
30)
Vini
ng EP, tonic and atonic seizures: medical thera –
py and ketogenic diet, Epilepsia. 2009; 50 Suppl 8:
21– 4 .
31)
Nabb
out R, Copioli C, Chipaux M, et al., Ketogenic
diet also benefits Dravet syndrome patients recei –
ving stiripentol: a prospective pilot study. Epilepsia.
2011; 52 (7): e54–7.
32)
Ogun
i H, Tanaka T, Hayashi K, et al., reatment and
Long-Term Prognosis of Myoclonic-Astatic Epilepsy
of Early Childhood Neuropediatrics 2002; 33 (3):
12 2–13 2 .
33)
Tham
mongkol S, Vears DF, Bicknell- Royle J, et al.,
Ef ficacy of the ketogenic diet: which epilepsies
respond? Epilepsia. 2012; 53 (3): e55–9.
34)
Jung d
a E, Kang HC, Kim HD. Long-term outcome of
the ketogenic diet for intractable childhood epilepsy
with focal malformation of cortical development.
Pediatrics. 2008; 122 (2): e330–3.
35)
Kosso
f f EH, Thiele EA, Pfeifer HH, et al., Tuberous
sclerosis complex and the ketogenic diet. Epilep –
sia. 2005; 46 (10): 1684–6., 2005.
36)
Nam SH
, Lee BL, Lee CG, et al., The role of ketoge –
nic diet in the treatment of refractor y status epilep –
ticus. Epilepsia. 2011 Nov; 52 (11): e181–4.
37)
Nabb
out R, Mazzuca M, Hubert P, et al., Ef ficacy of
ketogenic diet in severe refractory status epilepti –
cus initiating fever induced refractory epileptic
encephalopathy in school age children (FIRES).
Epilepsia. 2010; 51 (10): 2033–7.
38)
Vill
eneuve N, Pinton F, Bahi- Buisson N, et al., The
ketogenic diet improves recently worsened focal
epilepsy. Dev Med Child Neurol. 2009; 51 (4):
276–81.
39)
Aalb
ers M, Vles J, Klinkenberg S, et al., Animal
models for vagus nerve stimulation in epilepsy Exp
Neurol. 2011; 230 (2): 167–75.
40. Dodrill CB, Morris GL. Ef fects of Vagal Ner ve Sti –
mulation on Cognition and Quality of Life in Epile –
psy. Epilepsy Behav. 2001; 2 (1): 46–53.
1Prof. ffRTofaff.bai
1Prof. RTab
Weitere Informationen
Autoren/Autorinnen
Dr. med. Alexandre N. Datta , Abteilung Neuro- und Entwicklungspädiatrie, Universitätskinderspital beider Basel (UKBB), Basel und Consultant für die Firmen Neurocrine, Idorsia und Epilog und in Advisory Boards von Eisai und Idorsia Andreas Nydegger