Avec une prévalence de 0.5–1 %, l’épilepsie est une des maladies chroniques les plus fréquentes de l’enfance. Une crise épileptique se définit par l’apparition de signes et/ou de symptômes transitoires en lien avec une activité neuronale anormale excessive ou synchrone. Le terme d’épilepsie implique une dysfonction cérébrale caractérisée par une prédisposition durable à générer des crises épileptiques et par leurs répercussions neurobiologiques, cognitives, psychologiques et sociales. Il suffit donc, dans certaines situations et contrairement aux définitions antérieures, de présenter une crise épileptique pour évoquer le diagnostic d’épilepsie46). Un traitement antiépileptique n’est en général envisagé qu’en cas de convulsions répétées. Chez l’enfant, comme chez l’adulte, il s’agit en principe d’un traitement médicamenteux; mais le traitement antiépileptique englobe aussi des mesures diététiques (notamment le régime cétogène), la neurostimulation (du nerf vague p.ex.) ou la chirurgie.
12
Avec une prévalence de 0.5–1 % , l’é pilepsie
est une des maladies chroniques les plus
fréquentes de l’enfance. Une crise épileptique
se définit par l’apparition de signes et/ou de
sy mptômes tr ansitoir es en lien avec une acti –
vité neuronale anormale excessive ou syn-
chrone. Le terme d’épilepsie implique
une
dys
fonction cérébrale caractérisée par une
prédisposition durable à générer des crises
épileptiques et par leurs répercussions neu –
robiologiques, cognitives, psychologiques et
sociales. Il suffit donc, dans certaines situa-
tions et contrairement aux définitions anté –
rieures, de présenter une crise épileptique
pour évoquer le diagnostic d’épilepsie
46\b.
Un traitement antiépileptique n’est en général
envisagé qu’en cas de convulsions répétées.
Chez l ’enfant , comme chez l ’adulte, il s ’agit en
principe d’un traitement médicamenteux;
mais le traitement antiépileptique englobe
aussi des mesures diététiques (notamment le
régime cétogène\b, la neurostimulation (du
nerf vague p.ex.\b ou la chirurgie.
Pharmacodynamique –
Pharmacocinétique
(modifié d’après 1\b\b
Afin de comprendre le traitement antiépilep –
tique chez l’enfant et pouvoir le différencier du
traitement de l’adulte, il faut préciser quelques
bases pharmacologiques.
La pharmacodynamique décrit l’efficacité d’un
mé dicament dans l ’or gane cible ; la phar maco –
cinétique comprend l’absorption, la distribu –
tion et l’élimination d’un médicament; l’élimi –
nation à son tour englobe le métabolisme et
l’excrétion.
Lors d’une prise orale, l’absorption dépend
typiquement de la liposolubilité d’une subs –
tance et de la durée de contact avec la paroi
intestinale, qui varie selon l’âge. L’absorption
d’un médicament est aussi modifiée (accélé –
rée\b par la prise simultanée de nourriture. Afin
d’obtenir une résorption et donc un effet plus
rapide, surtout des médicaments destinés à
couper une crise, on a recours à l’administra –
tion rectale ou nasale.
L a distr ibution dép end de la lip o – ou hydroso –
lubilité du médicament, de la teneur en
g r ais se du cor ps , mais aus si de la fi xation au x protéines (albumine notamment\b plasma
–
tiques.
Le métabolisme (la biotransformation\b d’un
médicament a lieu dans le foie; il est ensuite
éliminé par les reins. La biotransformation se
compose d ’une phase I de bioactivation par le
système enzymatique de la cytochrome C
oxydase P450 et d’une phase II de détoxifica –
tion. La plupart des médicaments sont oxydés,
dans le foie, en un métabolite actif par le
système enzymatique du cytochrome P450. Il
existe une grande variété de systèmes enzy –
matiques, avec pour conséquence que les
médicament s p eu vent agir, à dosage égal, plus
ou moins intensément et longtemps. Par ail –
leurs certaines substances ne sont que peu
métabolisées dans le foie et sont éliminées
presque inchangées par le rein (p.ex. vigaba –
trine\b, alors que d’autres sont entièrement
dégradées dans le foie (p.ex. benzodiazépines,
carbamazépine et valproate\b.
On parle de steady state lorsque l’absorption
et l’élimination sont en équilibre: la concentra –
tion plasmatique est alors constante pendant
l’intervalle entre deux doses. À noter que cet
ét at n’es t at teint qu’au b out de cinq demi – v ies.
De même il faut cinq demi – vies jusqu’à ce que
le médicament soit entièrement éliminé après
l’arrêt du traitement. En pharmacologie la
fixation aux protéines est importante: elle in –
dique le pourcentage de médicament fixé aux
protéines (surtout albumine\b plasmatiques. Le
valproate, les benzodiazépines et la carbama –
zépine sont des antiépileptiques avec une
forte fixation aux protéines. Mais c’est la
partie libre (non fixée aux protéines\b qui est
efficace et qui est modifiée par des subs –
tances entrant en compétition au niveau de la
fixation aux protéines. Une diminution du
pourcentage de principe actif fixé aux pro –
téines a pour conséquence une augmentation
de la diffusion dans les tissus et donc un
risque accru de toxicité.
La clearance définit la fraction plasmatique
éliminée sur une durée déterminée.
Le taux plasmatique d’un médicament reflète
la combinaison de toutes ces variables phar –
macocinétiques. La partie libre, non fixée aux
protéines plasmatiques se trouve alors en
équilibre avec le compartiment extracellulaire.
Particularités de la pharmacody –
namiq
ue et -cinétique pendant
l’enfance
(modifié d’après 1\b\b
La pharmacothérapie de l’enfant épileptique
se distingue par de nombreux aspects du
traitement de l’épileptique adulte.
La pharmacodynamique montre des caracté –
ristiques dépendantes de l’âge. À dose égale
l’efficacité d’un médicament présente, de ce
fait, des différences qualitatives et quantita –
tives en fonction de l’âge. Pendant la période
néonatale p.ex. le passage gastrique est ra-
lenti, le péristaltisme irrégulier et la clearance
retardée. En outre la partie liée aux protéines
est moindre, la fraction diffusant dans les
tissus donc plus élevée. L’enfant plus âgé et
l’adolescent nécessitent des dosages plus
élevés que l’adulte, le métabolisme étant ac –
céléré et la clearance augmentée. Par ailleurs
l’absorption est plus importante, le temps de
passage dans l’intestin raccourci et la surface
absorbante plus petite. Cela entraîne des va-
riations plus amples des taux plasmatiques.
L’absorption des formes retard n’est souvent
pas complète et peut être entravée par les
produits laitiers p.ex.
Mécanismes du traitement
antiépileptique
(modifié d’après 1\b\b
Les mécanismes d’action des antiépileptiques
se situent schématiquement aux niveaux
suivants (fig.1 et tabl. 1) .
a.
Ils ag
issent sur les canaux ioniques et mo –
dulent ainsi les canau x à so dium ou à p ot as –
sium voltage-dépendants ou bloquent des
canaux calciques voltage-dépendants du
type T et L.
b.
Ils mo
dulent les récepteurs des neurotrans-
metteurs en renforçant l’inhibition GABAer –
gique ou en réduisant les effets excitateurs
du glutamate à travers les récepteurs
NMDA. Dans ce contexte peuvent être in-
fluencés aussi des récepteurs AMPA ou
kaïnate.
c.
Ils re
tardent le métabolisme des neuro –
transmetteurs, en inhibant p.ex. l’activité
de l’anhydrase carbonique.
Un même antiépileptique peut agir à plusieurs
des trois niveaux mentionnés ou moduler
plusieurs canaux simultanément (fig. 1 et
tabl. 1) . Un système neurotransmetteur peut
de son côté être modulé de différentes fa-
çons. Ainsi l’amplification de l’ouverture du
canal à chlore (p.ex. par le phénobarbital\b
peut renforcer le système inhibiteur GABA ;
Traitement antiépileptique de l’enfant
Alexandre N. Datta, BâleTraduction: Rudolf Schlaepfer, La Chaux- de – Fonds
1Prof. ffRPofTff.aTb
1Prof. PRTaPR. Rbi
13
cet effet inhibiteur sera obtenu aussi par un
accroissement de la fréquence d’ouverture
des canaux chlorure (p.ex. par les benzodia-
zépines\b, par une augmentation de la concen-
tr ation du G ABA suite au blocage de sa dég r a –
dation (p.ex. par la vigabatrine\b ou par
l’inhibition de la fixation du GABA dans la
fente présynaptique (p.ex. par la tagabine\b.
Objectifs du traitement
antiépileptique
Dans un premier temps le but du traitement
antiépileptique est toujours la suppression des
convulsions. Un objectif ultérieur de la phar –
macothérapie de l’enfant épileptique est d’évi –
ter l’effet épileptogène de l’activité électrique
anormale; des modifications neuronales
peuvent générer, à terme, des foyers épilep –
tiques secondaires, déclencher des crises
épileptiques et, par neuromodulation synap –
tique, induire une «épileptogénisation» de
par ties jus qu’à là saines du cer veau ( «kindling »
ou «embrasement»\b
47\b. Le but du traitement
antiépileptique est donc aussi d’empêcher une
chronicisation de l’épilepsie. Le modèle animal
a permis de constater un effet freinant sur
l’épileptogénèse de substances comme le
valproate, la lamotrigine, le lévétiracétam et le
topiramate
2\b, ce qui n’a pourtant pas été
confirmé chez l’enfant. Un troisième objectif
du traitement antiépileptique est d’éviter des
séquelles neurologiques ictogènes et d’obtenir
ainsi une neuroprotection. L’intention générale
est d’éviter les retards du développement et
les déficits cognitifs pouvant apparaître suite
à des crises fréquentes ou prolongées ou à
une activité épileptique intense surtout pen –
dant le sommeil, avec altération de la récupé -ration nocturne. L’effet neuroprotecteur a été
prouvé chez l’animal pour la lamotrigine, le
lévétiracétam, le topiramate et le zonisa
–
mide
3\b. Il est par contre difficile d’en apporter
la preuve chez l’enfant.
C omment dev r ait se pr ésenter une phar maco –
thérapie rationnelle chez l’enfant? Idéalement
on devrait disposer d’une bonne compréhen –
sion des mécanismes physiopathologiques,
d’une classification aussi précise que possible
du syndrome épileptique et d’une connais –
sance solide des propriétés des antiépilep –
tiques. Ceci permettrait, chez un enfant avec
un sy ndrome clair ement dé fini ou une mut ation
génétique prouvée, de choisir le médicament
ayant l ’ef fet souhaité sur le mécanisme physio –
pathologique impliqué. Dans la pratique quoti –
dienne la situation n’est pourtant pas aussi
idéale, le choix de l’antiépileptique se base
donc souvent sur l’expérience personnelle et
les études disponibles. Malgré cela il est tou –
jours possible qu’un enfant ne réagisse pas au
médicament choisi ou qu’il nécessite des
doses inhabituellement basses ou élevées.
Résistance au traitement
Il est possible de traiter avec succès les deux
tiers (63
%\b des
patients épileptiques. Actuel –
lement on trouve sur le marché plus de 40
antiépileptiques. La proportion d’épilepsies
réfractaires au traitement n’a pas diminué
avec la nouvelle génération d’antiépilep –
tiques. Ceux-ci sont par contre souvent mieux
tolérés et montrent moins d’interactions po –
tentielles avec les autres molécules.
Chez 47
% des pa
tients on obtient une sup-
pression des crises avec le premier antiépi –
leptique choisi, chez 14
% avec l
e 2
ème ou 3 ème, et 3
% n’aur
ont plus de crises grâce à une
combinaison de médicaments
4\b. Il est donc
incontestable que le premier antiépileptique,
à condition d’avoir été choisi correctement,
sera toujours le plus efficace. On considère
actuellement une épilepsie réfractaire lorsque
2 médicaments bien tolérés et correctement
choisis ne suppriment pas les crises
5 \b , 6 \b . Il es t
généralement admis qu’environ 15–20% de
tous les enfants souffrant d’une épilepsie sont
réellement résistants à la pharmacothérapie
7\b.
Principes du traitement
antiépileptique
Lorsqu’on décide d’instaurer un traitement
antiépileptique chez un enfant, la monothéra –
pie est en principe l’objectif primaire.
Outre les antiépileptiques de la première gé –
nération, tels le phénobarbital, la phénytoïne,
le valproate, et la carbamazépine, il existe un
grand nombre d’antiépileptiques plus récents
qui présentent potentiellement une meilleure
tolérance et moins d’interactions mais dont
l’efficacité n’est pas significativement supé –
rieure à celle des produits plus anciens. La
discussion des avantages et désavantages de
tous les antiépileptiques dépasserait l’objectif
de cet article.
Sur la base d’études contrôlées et en simpli –
fiant, on peut retenir les principes suivants:
pour les épilepsies focales , où l’on connaît
ou du moins suppose une étiologie structu –
relle, la carbamazépine a longtemps été consi –
dérée comme le médicament de premier
choix. Dans l’étude SANAD, qui compare l’effi-
cacité, la tolérance et l’effet sur la qualité de
vie des antiépileptiques carbamazépine, ga –
bapentine, lamotrigine, oxcarbazépine et topi-
ramate pour le traitement d’épilepsies focales
avec une étiologie structurelle prouvée ou
supposée, la lamotrigine s’est avérée supé –
rieure aux autres
9\b. L’étude KOSME T, qui com –
pare l ’ef ficacité du lévétir acét am, de la car ba –
mazépine et du valproate, n’a pas mis en
évidence de différence significative entre les
trois médicaments; néanmoins le temps
jusqu’à l’apparition de la première crise sous
traitement a été significativement plus long
pour la carbamazépine et le valproate com –
paré au lévétiracétam
10 \b. Outre la carbamazé –
pine, l’oxcarbazépine et la lamotrigine, sont
considérés comme des médicaments de pre –
mier choix aussi les antiépileptiques lévétira –
cétam, zosinamide, topiramate et gabapen –
tine. Les données concernant les substances
plus récentes font encore défaut. Le léviracé –
t am s ’est r évélé ef ficace et bien tolér é comme
Open channel
Neurotranmitters open
channels in the target cell
to let charged particles
through Charged particle
Ta r g e t c e l l
Second impulse
Closed channel
Neurotransmitter
Synaptic vesicle
First nerve impulse
Figure 1:
Mécanismes d’action des antiépileptiques
(image de l’ Encyclopedia of Science, The world of David Darling, 2013)
1Prof. ffRPofTff.aTb
1Prof. PRTaPR. Rbi
14
antiépileptique add-on pour le traitement des
épilepsies focales à l’âge pédiatrique 8\b.
Dans 3–10
% des c
as la prise de carbamazé-
pine est suivie de réactions d’hypersensibilité
qui se manifestent cliniquement par un éven –
tail de réactions, allant d’un simple érythème à des réactions potentiellement létales
comme le syndrome de Steven-Johnson, la
nécrolyse épidermique toxique et le syndrome
d’hypersensibilité médicamenteuse. HLA-A*
31:01 est associé de manière significative au
syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse et à l’exanthème maculo -papuleux et HLA-B*
15 : 02 au sy ndr ome de Steven – Johnson induit s
par la carbamazépine 50\b.
Pour les épilepsies généralisées le valproate
reste en général le médicament de premier
choix
11 \b. La lamotrigine et le lévétiracétam
Antiépileptiques anciens Probables mécanismes principaux
Barbituriques Renforc
ement de l’inhibition GABAergique du complexe benzodiazépine-récepteur GABA de type A
Blocage du récepteur du glutamate (AMPA/kaïnate)
Benzodiazépines Renforcement de la transmission GABAergique
Carbamazépine Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants
Ethosuximide Blocage des canaux calciques voltage-dépendants du type T
Methsuximide
Blocag
e des canaux sodiques voltage-dépendants
Blocage des canaux calciques voltage-dépendants du type T
Phénytoïne Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants
Sultiam Blocage de l’anhydrase carbonique
Renforcement du système inhibiteur GABA
Diminution du flux de calcium dans les cellules
Valproate Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants
Renforcement de la transmission GABAergique
Blocage des canaux calciques voltage-dépendants du type T
Antiépileptiques récents
FelbamateBlocage des canaux sodiques voltage-dépendants
Blocage de l’excitation glutamate-dépendante
Blocage des canaux calciques voltage-dépendants du type L
Gabapentine Renforcement de la transmission GABAergique
Blocage de la synthèse de glutamate
Blocage des canaux calciques voltage-dépendants du type L
Lacosamide Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants
Module la collapsin response mediator proteine 2
Lamotrigine Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants
Blocage des canaux calciques voltage-dépendants du type L
Lévétiracétam Module la protéine SV2A des vésicules synaptiques
Blocage des canaux calciques du type N
Oxcarbazépine Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants
Pérampanel Antagoniste selectif, non compétitif du récepteur AMPA
Rufinamide Modulation des canaux sodiques, allonge l’état inactif
Stiripentol Agoniste du recepteur GABA, renforce la transmission de GABA
Tiagabine Blocage de la recapture du GABA dans les neurones et la glia
Topiramate Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants
Blocag
e des canaux calciques voltage-dépendants du type L
Blocage de l’excitation glutamate-dépendante
Renforcement de la transmission GABAergique
Blocage de l’anhydrase carbonique
Vigabatrine Blocage irréversible de la GABA-transaminase
Zonisamide Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants
Blocage des canaux calciques voltage-dépendants du type T
Renforcement de l’inhibition GABAergique
Blocage de l’excitation glutamate-dépendante
Inhibition faible de l’anhydrase carbonique
Tableau 1: Mécanismes d’action principaux des antiépileptiques (modifié d’après 1\b\b
1Prof. ffRPofTff.aTb
1Prof. PRTaPR. Rbi
15
sont certainement de très bonnes alterna-
tives. La lamotrigine s’avère intéressante
surtout chez les femmes en âge de procréer,
mais peut exacerber des myoclonies. Dans
l’étude SANAD le valproate, la lamotrigine et
le topiramate se sont avérés être les médica –
ments les plus efficaces
9\b.
Il f aut év idemment mentionner aus si les mé di –
caments avec un spectre d’action plus res-
treint, comme la vigabatrine pour le traite –
ment des spasmes infantiles et l’éthosux
–
imide p
our l’ épilepsie de type absence
48\b.
Certains médicaments orphelins, dont les
indications sont très limitées, seront discutés
dans les chapitres suivants, traitant des syn –
dromes épileptiques.
Antiépileptiques pendant
la période néonatale
L’incidence des convulsions accuse un pic
maximal pendant la période néonatale. L’étiolo –
gie des cr ises à cet âge est , dans la plupar t des
cas, structurelle/métabolique (symptomatique
selon l’ancienne nomenclature\b: on trouve une
encéphalopathie hypoxique-ischémique à l’ori –
gine de 42
% des c
onvulsions néonatales; les
malformations, infarctus cérébraux, troubles
électrolytiques, infections, l’hypoglycémie, les
troubles métaboliques et l’abus de drogues par
la mèr e p eu vent êtr e à l ’or igine de conv ulsions.
Les syndromes épileptiques sont par contre
relativement rares chez le nouveau-né: les
convulsions néonatales bénignes ( fif th day fits )
et les convulsions néonatales bénignes fami –
liales font partie des formes dites bénignes,
alors que les encéphalopathies néonatales sé –
vères se manifestent sous forme d’encéphalo –
pathie myoclonique précoce ou d’encéphalopa –
thie épileptique infantile, qui partagent la
caractéristique de montrer un tracé de «su\b-
\bression-burst» à l ’ EEG ( sy ndrome de O ht ahar a \b
(fig. 2) .
Les anomalies à l’EEG et les signes cliniques
ne sont pas toujours combinés à cet âge
(uncou\bling , dissociation électro-clinique\b, ce
qui rend leur détection difficile.
Les études sont très limitées chez le nouveau –
né à ter me et les pr ématur és. Il s ’agit , à cet âge
tout particulièrement, de mettre dans la ba –
lance d ’une par t l ’ef fet négatif des cr ises sur le
développement et d’autre part les effets indé –
sirables potentiels des antiépileptiques. Les
antiépileptiques traditionnels utilisent l’effet
inhibiteur du G ABA , le blocage du glut amate ou
des modifications des canaux ioniques; or il a
été démontré chez le rat nouveau-né que le
blocage des récepteur s du glut amate ou l ’acti -vation des récepteurs GABA ont un effet neu
–
ro-dégénératif par apoptose cellulaire
12 \b. En
outre les récepteurs GABA du rat peuvent
avoir, à cet âge, un effet excitant et non pas
inhibant
13 \b, ce qui remet en cause l’utilisation
de ces médicaments chez le nouveau-né.
Lors de crises néonatales on peut conseiller
la conduite suivante pour exclure d’éventuels
troubles métaboliques et pour le traitement
(adapté d’après
14 \b\b:
Conduite proposée
Exclusion d’un trouble électrolytique ( hy p o -/
hypernatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie,
hypomagnésémie\b ou d’une hypoglycémie
Médicaments
(tous off-label chez le nouveau-né\b
1.
Phéno
barbital 20 mg/kg i.v.,
puis 5 mg
/kg/j p.o.
2.
Lévét
iracétam: 20–40 mg/kg i.v., puis p.o.
3.
Phényt
oïne 20 mg/kg i.v.,
puis 5 mg
/kg/j p.o.
4.
Midaz
olam i.v. bolus + perfusion continue
5.
Autre
s: Lidocaïne i.v./p.o. et topiramate
p.o.
Exclusion d’ épilepsies vitamino-dépendantes
du nouveau-né (modifié d’après
14 \b\b:
1.
Pyrid
oxine 100 mg i.v. (3 jours\b,
puis év
. p.o.
2.
Phosp
hate de pyridoxal 15–30 mg/kg p.o.
3.
Acide f
olique 2–5 mg/kg p.o.
4.
L- sér
ine 4 0 0 –50 0 mg/k g p.o. en 4 – 6 doses
5.
Bioti
ne 10–50 mg/jour p.o.
Exclusion d’un déficit de la biosynthèse de
la créatine et de GLUT-1 (traitement pos –
sible, mais manifestation en général plus
tardive\b
Médicaments possibles pour
nouveau-nés et prématurés
• Phénobarbital (Painter, 1999\b
•
Midaz
olam (Castro et al, 2005\b
•
Lévét
iracétam (Ramantami et al, 2011\b
•
Lidoc
aïne (Lundquist et al, 2013\b
•
Phényt
oïne (Painter et al, 1999\b
•
Topir
amate (Filippi et al, 2009\b
•
Bumét
anide (Clark et al, 2006\b
Traitement médicamenteux
de syndromes épileptiques
spécifiques, du nourrisson à
l’adolescent – un choix
Dans ce chapitre nous présentons une sélec –
tion de syndromes épileptiques rares et au
décours défavorable et les possibilités de
traitement. Pour ces syndromes les combinai-
sons de médicaments se sont avérées plus
efficaces dans notre expérience, confirmée
en partie par des études.
Spasmes infantiles ou syndrome de West
Les spasmes infantiles (ou syndrome de
West\b sont la forme la plus fréquente d’encé –
phalopathie épileptique de l’enfance. Elle ap –
paraît entre l’âge de 3 et 8 mois et présente
trois caractéristiques: une convulsion myoclo –
nique subite d’une durée de moins de 2 se-
condes, suivie d’une contraction tonique de
2–10 secondes, un fléchissement de la tête
alors que le torse, les bras et les jambes se
tendent en avant (au ralenti ce mouvement
est semblable au salut oriental (salaam)\b.
L’EEG montre une hypsarythmie (fig. 3 et 4),
marquée particulièrement pendant le som –
meil. Souvent l’apparition des spasmes est
associée à une stagnation du développement.
Figure 2: EEG d’un nouveau-né avec encéphalopathie myoclonique précoce et tracé de suppres –
sion-burst.
1Prof. ffRPofTff.aTb
1Prof. PRTaPR. Rbi
16
L’étiologie du syndrome de West est, pour la
plupart des cas, structurelle ou métabolique;
dans 25
% des c
as seulement la cause n’est
pas élucidée. Rarement on rencontre des cas
familiaux. L’évolution des formes structurelles
et mét ab oliques es t moins f avor able que celle
des formes dont l’étiologie n’est pas connue.
Dès 1958 les spasmes infantiles ont été trai-
tés par ACTH
15 \b. La vigabatrine, la predniso –
lone ou l’hydrocortisone représentent une
alternative. S’avèrent efficaces aussi les an –
tiépileptiques plus «classiques» (valproate,
sultiame, lévétiracétam, topiramate, lamotri –
gine, zonisamide\b et le régime cétogène.
Les études actuellement disponibles montrent
que l’hypsarythmie disparaît plus rapidement
sous traitement hormonal que sous vigaba –
tr ine mais que l ’is sue du tr aitement ne dif fèr e
pas
16\b , 17\b , 18\b . Il est pourtant possible que la
réponse plus rapide au traitement, en suppri –
mant l’hypsarythmie, ait un effet positif sur
l’évolution cognitive, puisque le diagnostic et
le traitement précoce ont également un effet
favorable sur le devenir cognitif
19 \b.
Plusieurs options sont envisagées concernant
la durée du traitement, il n’existe donc actuel –
lement pas d’approche uniforme. Alors que
certains centres commencent de manière
classique par la vigabatrine, pour ensuite
passer aux stéroïdes, puis à l’ACTH en cas de
réponse insuffisante, d’autres débutent direc –
tement avec les stéroïdes.
Nous renonçons pour cette raison à formuler
des recommandations.
Syndrome de Dravet
Le syndrome de Dravet, nommé autrefois
épilepsie myoclonique sévère du nourrisson,
fut initialement décrit en 1978, puis de ma-
nière détaillée en 1982 par Charlotte Dra-
vet
20 \b. Les enfants avec un syndrome de Dra –
vet manifestent pendant la première année de
vie des crises généralement déclenchées par la fièvre, souvent sous forme de convulsions
cloniques, unilatérales et prolongées. Plus
tard apparaissent des convulsions sans fièvre,
focales ou généralisées, ainsi que des ab
–
sences atypiques et des myoclonies mas –
si ves. Les patient s sont r éf r act air es au tr aite –
ment, développent une démarche ataxique,
leur développement langagier stagne et des
troubles du comportement apparaissent aus –
si. La plupart des patients présentent une
mutation dans la région du gène SCN1A du
canal sodique. Chez les filles, souvent moins
atteintes, on peut trouver, en l’absence de la
mutation SCN1A, une mutation PCDH19. De
rares cas de mutation GABRG2 et SCN1B
21 \b
sont en outre décrits.
Le traitement s’avère en général difficile et
consiste classiquement en une combinaison
de valproate, stir ip entol et cloba z am qui s ’est
montrée efficace dans un certain nombre de
cas
22\b. Le stiripentol est admis, en tant que
médicament orphelin, pour le traitement du
syndrome de Dravet et agit comme modula-
teur des récepteurs GABA et inducteur enzy -matique du cytochrome P450
22\b. De même
sont souvent utilisés le lévétiracétam et le
topiramate. Les bromides faisaient partie,
pendant de nombreuses années, du traite –
ment standard des enfants atteints d’un
syndrome de Dravet mais sont moins utilisés
de nos jours. Souvent le régime cétogène est
associé avec de bons succès aux traitements
mentionnés. L’application d’un stimulateur du
nerf vague (fig. 5) peut réduire les crises et
améliorer la vigilance. La lamotrigine, la car-
bamazépine, la vigabatrine et la phénytoïne
sont contre-indiqués pour cette forme d’épi –
lepsie
23 \b.
Syndrome de Lennox- Gastaut
Ce syndrome a été décrit pour la première
fois en 1959 par Lennox et en 1966 par Gas-
taut. Il s’agit d’un des syndromes épileptiques
de l’enfant au pronostic le plus sévère. Il se
manifeste à l’âge de 1 à 8 ans et il n’est pas
r ar e qu’il soit la suite d ’un sy ndrome de West
structurel et réfractaire au traitement. Dans
2/3 à 3/4 des cas il est at tr ibué à des sé quelles
Figure 3 et 4: Syndrome de West avec hypsarythmie et tracé paroxystique de l’EEG
Figure 5: Stimulateur du nerf vague (image de Cyberonics\b
1Prof. ffRPofTff.aTb
1Prof. PRTaPR. Rbi
17
de complications péri- ou postnatales, à des
malformations cérébrales, à des encéphalo-
pathies progressives ou à des anomalies
chromosomiques. Les crises sont typique –
ment une combinaison de convulsions to –
niques (surtout nocturnes\b, d’absences aty –
piques, de crises atoniques et de myoclonies.
Le traitement s’avère particulièrement diffi –
cile, la combinaison de valproate avec des
benzodiazépines, l’éthosuximide, le felba –
mate, le topiramate ou le lévétiracétam
pouvant être efficace. Le rufinamide, médica –
ment orphelin, a été utilisé avec quelque
succès
24 \b. Le régime cétogène et la stimula –
tion du nerf vague sont des alternatives thé –
rapeutiques précieuses. Le pronostic du
syndrome de Lennox-Gastaut est néanmoins
très mauvais: seuls 7–15% de tous les pa –
tients se développent normalement ou évo –
luent vers un handicap mental léger, les
autres étant en général très sévèrement at –
teints.
Le régime cétogène (modifié d’après 25\b\b
Le principe du régime cétogène (RC\b est déjà
mentionné dans la bible. Pour l’évangéliste
Marc (chapitre 9, versets 14–29\b il est ques-
tion d’un garçon possédé par un génie muet
qui le saisit et le jette par terre. Il est décrit
que le garçon bave, grince des dents et reste
couché, rigide. Jésus conseille aux parents de
prier et de laisser jeûner le garçon. Au début
du 20
ème siècle cette approche par le jeûne a
été reprise pour le traitement des enfants
épileptiques
26\b.
À côté du RC classique, avec un rapport
graisses: hydrates de carbone en général de
3:1 ou de 4:1, il existe aussi le régime d’Atkins
modifié. Étant moins restrictif et ne limitant
en principe que les hydrates de carbone, il est
de ce fait plus facile à appliquer.
Un autre type de régime est le régime à bas
index glycémique, basé surtout sur l’utilisa –
tion des huiles MCT, utilisés par ailleurs aussi
dans le RC classique. Nous ne les abordons
pas spécifiquement dans ce chapitre.
Le principe du RC consiste à restreindre for-
tement les hydrates de carbone afin de
contraindre l’organisme à produire des corps
cétoniques en tant que source énergétique.
Pour éviter une perte de poids par la biodé-
gradation des graisses propres, on ajoute les
acides gras à l’alimentation: il en résulte un
régime riche en graisses, pauvre en hydrates
de carbones avec une fraction normale de
protéines. Alors qu’au début du jeûne seule –
ment 2–3
% des b
esoins énergétiques sont couverts par les corps cétoniques, après 3
jours ce sont déjà 30–40
% . Apr
ès plusieurs
jours le cerveau alimente ¾ de son métabo –
lisme par l’oxydation des corps cétoniques.
Au cours du régime cétogène, le métabolisme
se modifie en atteignant un état acidosique
compensé. Les corps cétoniques ont un effet
neuroprotecteur et relèvent le seuil convulsif.
La composition en lipides des membranes
neuronales se modifie et les neurotransmet –
teurs GABA et glutamate sont modulés. L’in-
suline en tant qu’hormone à l’effet potentiel –
lement excitant est maintenue à un niveau
bas. Minlebaev et al. ont émis l ’hy p othèse que
le RC puisse avoir un effet inhibant sur l’épi-
leptogénèse
27\b , 49\b .
Le RC est le traitement de choix pour le déficit
en tr ansp or teur du glucose de t y p e 1 ( dé ficit en
GLUT-1\b où le transport du glucose à travers la
bar r ièr e hémato – cér ébr ale et dans la cellule est
perturbé, pour les troubles de la glycolyse
(déficit en phosphofructokinase\b, le déficit en
pyruvate déshydrogénase et le défaut du com –
plexe I. D’autre part le RC est indiqué dans
certaines épilepsies réfractaires au traite –
ment
29\b: des études existent concernant le RC
et le syndrome de West 28 \b, le syndrome de
Lennox-Gastaut 30\b, le sy ndrome de Dr avet 31 \b, le
syndrome de Doose 32\b, l’encéphalopathie hy –
poxique-ischémique33\b, les dysgénésies corti –
cales
34\b, la sclérose tubéreuse de Bourneville 35\b,
l’état de mal épileptique 36\b, l’encéphalopathie
épileptique r éf r act air e induite par la fièv r e chez
l’enfant (FIRES\b
37\b et l’autisme 38\b.
Stimulateur du nerf vague (fig. 5)
Le s timulateur du ner f vague a été utilisé p our
la première fois par Perny en 1988. Au-
jourd’hui cette technique fait partie des
moyens de traitement non médicamenteux
bien étudiés chez l’adulte, les données rela –
tives aux épilepsies de l’enfant étant plus
modestes. Elle est indiquée en principe pour
toute épilepsie r éf r act air e au tr aitement mé di –
camenteux.
L’effet anticonvulsivant du stimulateur se base
sur l’hypothèse d’une désynchronisation de
l’activité électrique cérébrale. Les effets spé-
cifiques sont l’effet abortif immédiat sur la
crise en cours, l’effet prophylactique aigu sur
l’induction de crises et la prophylaxie à long
terme sur la fréquence des crises; une dimi-
nution de l’épileptogénèse a été démontrée
dans un modèle murin
39\b.
Lorsqu’il est efficace, le stimulateur du nerf
vague peut assurer une meilleure qualité de
vie et une amélioration de l’attention; les fa-
cultés cognitives ne se détériorent pas mais
ne s ’amélior ent pas non plus
40\b; l’amélioration
de la vigilance par contre peut atteindre 70
%
chez le
s enfants
41 \b.
Chez 44.7
% des e
nfants à qui on a implanté
un stimulateur du nerf vague on a constaté
une réduction des crises de plus que 50
%42\b,
les chiffres publiés varient pourtant énormé –
ment (37–75
%\b.
Le s
yndrome de Lennox Gastaut représente
une indication particulière
4 3 \b , 4 4 \b . L’ef ficacité du
stimulateur est moins bonne pour les épilep –
sies avec des convulsions tonico-cloniques,
Figure 6: Traitement de choix en cas de déficit en GLUT1 (GLUT1\b, trouble de la glycolyse (5\b,
déficit en pyruvate déshydrogénase (6\b et défaut du complexe I ( I \b (d’après Baumeister, 2004\b
G LU T1
Glucose
Pyruvate
Acétyl- CoA Acéto-acétyl- CoA Acétoacétate
ß-OH-butyrate
Cytosol
Mitochondrie Barrière hémato-cérébrale
M C T1
5
6
3 21
4
Oxalacétate
Malate
Fumarate
Succinate Succinyl-CoA
ɑ- Cétoglutarate
Citrate
2H NADH I III IV
II CoQ
Cyt c O 2
2H
2H
V
ADPAT P
1Prof. ffRPofTff.aTb
1Prof. PRTaPR. Rbi
18
alors qu’elle est meilleure pour les crises to –
niques ou atoniques 44\b.
La chirurgie de l’épilepsie
Environ 15–20 % des épilepsies infantiles sont
résistantes à la pharmacothérapie, la moitié
sont des candidats éligibles au traitement
chirurgical.
L’indication à réséquer ou à déconnecter la
zone épileptogène se pose en présence d’une
résistance au traitement pharmacologique,
d’effets inacceptables des crises sur la cogni –
tion, le comp or tement ou la qualité de v ie, d ’une
zone épileptogène localement circonscrite et
d’un faible risque de morbidité postopératoire.
La localisation précise du foyer épileptogène
exige une évaluation pré-interventionnelle
minutieuse. La chirurgie étant un traitement
potentiellement curatif, son indication devrait
être discutée très précocement en présence
d’une zone épileptogène circonscrite. Selon
la situation sont à envisager l’hémisphérecto –
mie ou l’hémisphérotomie (p.ex. en cas
d’encéphalite de Rasmussen ou d’hémiméga –
lencéphalie\b, la section du corps calleux (p.ex.
lors de crises avec chute réfractaires au trai –
tement\b et la transection sous-piale multiple
(lorsque la résection du foyer épileptogène
comporte trop de risques\b
45\b.
Nouveaux médicaments poten –
tiell
ement intéressants pour le
traitement de l’épilepsie de l’enfant
Outre les médicaments discutés plus haut
(rufinamide, stiripentol et felbamate\b, de
nouvelles molécules telles le brivaracétam et
le lacosamide ne sont pas encore admises
pour le traitement des enfants. Le pérampa –
nel, un bloqueur des récepteurs AMPA, est
une substance intéressante, puisqu’on peut
l’administrer en une seule dose par jour. La
rétigabine est d’intérêt lors d’atteintes spéci –
fiques du canal potassique (encéphalites au –
toimmunes\b; le bumétamide, un diurétique
agissant au niveau tubulaire et ayant un effet
antiépileptique sur les récepteurs GABA sti –
mulants, élargit les possibilités de traitement
antiépileptique du nouveau-né.
Résumé
Lorsqu’on traite un enfant épileptique, il faut
considérer les particularités pharmacodyna –
miques et pharmacocynétiques qui le diffé –
rencient du patient adulte. Les effets néfastes
d’une forte activité comitiale sur le dévelop -pement et les facultés cognitives de l’enfant
doi vent toujour s êtr e mis dans la balance f ace
aux effets indésirables potentiels des antiépi
–
leptiques. Chez l’enfant comme chez l’adulte
il faut en principe viser une monothérapie;
néanmoins pour certains syndromes épilep –
tiques des combinaisons de médicaments se
sont souvent avérées efficaces. Le régime
cétogène et la stimulation du nerf vague re-
présentent des alternatives intéressantes à la
pharmacothérapie. Il est très important d’en –
visager l’option chirurgicale précocement
dans les situations réfractaires au traitement.
Remerciements
Je remercie le Dr Christian Korff, médecin responsable
du service de neuropédiatrie, Hôpitaux Universitaires
de Genève, pour sa lecture critique du manuscrit et ses
commentaires et suggestions très précieux.
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Correspondance
Dr. Alexandre N. Datta
Spezialarzt, stellvertretender
Abteilungsleiter Neuro – und Entwicklungs-
p ä d i a t r i e , n e u r o l . L e i t e r S c h l a fl a b o r \d \d
Spezialsprechstunde für Epilepsie
Universitätskinderspital beider Basel (UKBB\b
Spitalstrasse 33
CH- 4031 Basel
alexandre.datta @ ukbb.ch
L’auteur certifie qu’aucun soutien financier ou
autre conflit d’intérêt n’est lié à cet article.
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Informations complémentaires
Auteurs
Dr. med. Alexandre N. Datta , Abteilung Neuro- und Entwicklungspädiatrie, Universitätskinderspital beider Basel (UKBB), Basel und Consultant für die Firmen Neurocrine, Idorsia und Epilog und in Advisory Boards von Eisai und Idorsia Andreas Nydegger