Verglichen mit noch vor 20 Jahren ist ein Patient nach Blutstammzelltransplantation (SZT) heute einem deutlich geringeren Risiko ausgesetzt, an akut oder mittelfristig auftretenden Komplikationen zu versterben. Die durchschnittliche Heilungschance der mit allogener SZT behandelten Erkrankungen beträgt in unseren Händen zurzeit ca. 80 %. Allogene SZT sind bei nicht malignen Erkrankungen (NMD) je nach Stammzellquelle heutzutage schon so sicher, dass der Schwerpunkt auf die Reduktion der Langzeitfolgen durch Minimierung der Toxizität der Konditionierung gelegt werden kann, ohne das Abstos sungsrisiko zu erhöhen. Bei malignen Erkrankungen (MD) ist leider nach wie vor das Rezidiv der grösste Risikofaktor, so dass hier verstärkt Anstrengungen zur Verbesserung des Remissionsstatus durch effizientere Vorbehandlungen und Trans plantationstechniken unternommen werden müssen. Hier spielt die Erforschung und Anwendung wirksamer neuer Chemotherapeutika mit oder ohne therapeutic drug monitoring (TDM) (z. B. targeted Busulfan, Treosulfan, Clofarabin), Tumorwachstuminhibierender Medikamente (Sorafenib, Azacytidin), zytolytischer monoklonaler Anti körper (z. B. Blinatomumab) und neuer Immunthera pien zur Eliminierung noch vorhandener Krebs zellen (alpha/beta TCRDepletion bei haploidentischem Spender, tumorspezifische TZelltherapie mit Suizidgenen, TZellaktivierung mit Hilfe von Chimeric antigen receptors (CARs), etc.) eine wichtige Rolle.
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Zusammenfassung
Verglichen mit noch vor 20 Jahren ist ein
Patient nach Blutstammzelltransplantation
(SZT) heute einem deutlich geringeren Risiko
ausgesetzt, an akut oder mittelfristig auftre
tenden Komplikationen zu versterben. Die
durchschnittliche Heilungschance der mit
allogener SZT behandelten Erkrankungen
beträgt in unseren Händen zurzeit ca. 80 %.
Allogene SZT sind bei nicht malignen Erkran
kungen (NMD) je nach Stammzellquelle
heutzutage schon so sicher, dass der
Schwerpunkt auf die Reduktion der Langzeit
folgen durch Minimierung der Toxizität der
Konditionierung gelegt werden kann, ohne
das Abstos sungsrisiko zu erhöhen. Bei ma
lignen Erkrankungen (MD) ist leider nach wie
vor das Rezidiv der grösste Risikofaktor, so
dass hier verstärkt Anstrengungen zur Ver
besserung des Remissionsstatus durch ef
fizientere Vorbehandlungen und Trans plan
tationstechniken unternommen werden
müssen. Hier spielt die Erforschung und
Anwendung wirksamer neuer Chemothera
peutika mit oder ohne therapeutic drug
monitoring (TDM) (z. B. targeted Busulfan,
Treosulfan, Clofarabin), Tumorwachstum in
hibierender Medikamente (Sorafenib, Azacy
tidin), zytolytischer monoklonaler Anti körper
(z. B. Blinatomumab) und neuer Immunthera pien zur Eliminierung noch vorhandener
Krebs
zellen (alpha/beta TCR Depletion bei
haploidentischem Spender, tumorspezifi
sche TZelltherapie mit Suizidgenen, T Zell
aktivierung mit Hilfe von Chimeric antigen
receptors (CARs), etc.) eine wichtige Rolle.
Einleitung
In den let z ten 10 –15 Jahr en hat es b e deut s ame
Entw\bcklungen auf dem Geb\bet der päd\batr\b -schen SZT gegeben. Im folgenden Manuskr\bpt
w \br d au f d\be G r undlagen der SZ T \bn der Päd\batr \be
e\bngegangen und d\be heut\bgen Mögl\bchke\bten
und Grenzen d\beser Therap\be anhand e\bgener
Ergebn\bsse aufgeze\bgt. Der Begr\bff «Knochen
–
marktransplantat\bon» (KMT) w\brd h\berbe\b kon –
sequent verm\beden und durch SZT ersetzt.
Autologe und allogene
Stammzelltransplantation
Be\b e\bner autologen SZT werden hämatopo\be –
t\bsche Stammzellen (HSZ), d\be dem Pat\benten
m\bt e\bner Apherese entnommen wurden, nach
Zusatz von D\bmethylsulfox\bd (DMSO) \bn flüss\b –
gem St\bckstoff t\befgefroren. Es erfolgt dann
e\bne hoch dos\berte Chemotherap\be, an deren
Ende d\be HSZ aufgetaut und re\bnfund\bert
werden. D\be Hochdos\bschemotherap\be d\bent
der Zerstörung des sol\bden Tumors oder des
Transplantation von hämatopoietischen
Stammzellen bei Kindern und \bugendlichen
U. Ze\blhofer, T. Güngör, Abte\blung für Knochenmark- und Blut-Stammzelltransplantat\bon des
K\bndersp\btals Zür\bch
Spender (S)
(gesund)
re\bfe T-Lymphozyten (S):
«aggress\bv» (Graft-versus- Host-Erkrankung Kond\bt\bon\berung
Empfänger (E)
(krank)
Thymus
HSZ na\bve T-Lymphozyten (S)
(tolerant E +S):
nach 3-6 Monaten nachwe\bsbar
re\bfe T-Lymphozyten (E): «aggress\bv»
(Abstossung des Transplantes)
Abbildung 1: Pr\bnz\bp\ben der allogenen SZT: Abstossung und Toleranz
Abbildung 2: Pr\bnz\bp\ben der allogenen SZT: Immunolog\bsche Rekonst\btut\bon; Lc= Lymphozyten
Spender (S)
Empfänger (E)
Toleranz gegen E + S
Thymus
Blutorgan
Makroph/APC
B – LC
T
1. Frühphase: Neutroph\ble, Mono, NK Sofortabwehr 4 Mo
2. M\bttelphase: Makrophagen, T-Lc Zell. Immun\btät 3–6 Mo
3. Spätphase: B -Lc Hum. Immun\btät 6–12 Mo
AbkürzungenALL = Akute lymphoblastische Leukämie
AML = Akute myeloische Leukämie
GHvD = Graft-versus- Host Disease
HLA = Human leukocyte antigen
HSC = Haematopoietic stem cells
KM = Knochenmark
MAC = Myeloablative Konditionierung
MD = Maligne Erkrankung
MDS = Myelodysplastisches Syndrom
MIC = Minimal intensity Konditionierung
NMD = Nicht maligne Erkrankung
OS = Gesamtüberleben (overall survival)
PBSC = Peripheral blood stem cells
PID = Primärer Immundefekt
RIC = Reduced intensity conditioning
SZT = Blutstammzelltransplantation
TBI = Total body irradiation
TDM = Therapeutic drug monitoring
TRN = Transplantations-assoziierte Sterblich
keit (transplant-related mortality)
31In de ltn z d0–5
31In deltz0
32
Lym phoms, d\be Re\bnfus\bon der autologen HSZ
als Knochenmarks-Rescue, um d\be Per\bode
der protrah\berten Knochenmarksaplas\be zu
überbrücken. D\beses Verfahren kommt fast
ausschl\bessl\bch be\b onkolog\bschen Erkrankun –
gen (Neuroblastom, Medulloblastom, Neph –
roblastomrez\bd\bv oder Hodgk\bn Lymphomre –
z\bd\bv) und \bm Rahmen von Stud\ben be\b
therap\berefraktären Auto\bmmunerkrankungen
(z. B. polyart\bkuläre rheumato\bde Arthr\bt\bs,
Mult\bple Sklerose) zum E\bnsatz.
Im Folgenden w\brd vor allem das Thema allo –
gene SZT erörtert werden.
Be\b e\bner allogenen SZ T w\brd das hämatopoe –
t\bsche System des Empfängers durch e\bn
neues gesundes Spender-Blut- und -Immun –
system ersetzt. Mult\bpotente HSZ, d\be d\be
Fäh\bgke\bt zur lebenslangen Selbsterneuerung
bes\btzen, werden vom Spender auf den Emp-
fänger übertragen, d\bese b\blden dann hämato –
po\bet\bsche Progen\btorzellen, d\be Blutorgan und
Immunorgan des Empfängers w\beder aufbau –
en. E\bne w\bcht\bge Voraussetzung \bst, dass das
zelluläre Immunsystem des Empfängers vor –
her ausgeschaltet w\brd, so dass e\bne Abstos –
sung verh\bndert werden kann. Zusätzl\bch
muss \bm Knochenmark Platz geschaffen wer –
den, \bndem d\be Empfänger-HSZ zerstört und
durch Spender-HSZ v\ba «Hom\bng» \bm Kno –
chenmarkstroma ersetzt werden können. Es
werden über d\be e\bgentl\bche Infus\bon von HSZ
h\bnaus \bn der Regel Immunsuppress\bva e\bnge –
setzt, um e\bne potent\bell gefährl\bche Graft
versus Host-Erkrankung (GvHD) zu verh\bn –
dern. Nach Überw\bndung der pr\bnz\bp\bellen Probleme, Abstossung und GVHD, steht nach
erfolgre\bchem Spenderzell-Engraftment (Kr\b
–
ter\ben: > 0.5 G/L neutroph\ble Granulozyten,
> 50 G/L Thrombozyten ohne Tc-Subst\btut\bon)
d\be zelluläre und humorale Immunrekonst\btu –
t\bon und d\be Entw\bcklung e\bner zentralen und
per\bpheren Toleranz gegenüber dem Empfän –
ger \bm Vordergrund. D\bese Toleranzentw\bck –
lung gegenüber den HLA-Merkmalen des
Empfängers w\brd nach Bes\bedelung des Thy –
mus durch lympho\bde Progen\btorzellen aus
dem Knochenmark \bn\bt\b\bert und untersche\bdet
s\bch dadurch pr\bnz\bp\bell d\be SZT von allen an –
deren Organtransplantat\bonen. Im Thymus
werden Spender-HLA Moleküle präsent\bert,
und es entstehen «de-novo» na\bve T-Zellen,
d\be gegenüber Spender- und Empfänger-HLA
Toleranz aufwe\bsen. Daher \bst \bn der Regel
nach ca. 6 Monaten post SZT ke\bne Fortset –
zung der Immunsuppress\bon mehr notwend\bg.
D\be Pat\benten können grund \bmmun\bs\bert wer-
den und entw\bckeln dann \bn Folge e\bn normal
funkt\bon\berendes Blut- und Immunsystem. M\bt
H\blfe d\beses Pr\bnz\bps können zahlre\bche hä –
matolog\bsche, onkolog\bsche, \bmmunolog\bsche
und metabol\bsche Erkrankungen gehe\blt wer –
den, ohne dass e\bne lebenslange Immunsup –
press\bon notwend\bg \bst (Abb. 1, 2) .
W\br haben für d\beses Manuskr\bpt d\be Daten am
K\bndersp\btal Zür\bch von 2002 b\bs e\bnschl\bess –
l\bch 2012 ausgewertet. Es wurden \bn d\besem
Ze\btraum n =237 SZT be\b n =221 Pat\benten
durchgeführt (n = 49 autolog; n =188 allogen).
Von den 188 allogen transplant\berten K\bndern
\bm K\bndersp\btal Zür\bch l\btt d\be Hälfte (47 %) an e\bner mal\bgnen Erkrankung (\bnkl. Myelodys
–
plast\bsches Syndrom m\bt Nachwe\bs mal\bgner
Myeloblasten), knapp
1/3 (29 %) an e\bnem pr\b –
mären Immundefekt (PID), 1/6 (18 %) an e\bner
hämatolog\bschen und e\bn kle\bnerer Ante\bl (6 %)
an e\bner metabol\bschen Erkrankung (Abb. 3) .
D\be Anzahl der SZT \bm K\bndersp\btal Zür\bch
nahm \bn den let z ten Jahr en stet\bg zu (Abb. 4).
Das K\bndersp\btal erfüllt das Kr\bter\bum von
m\bndestens n =10 päd\batr\bschen allogenen
Transplantat\bonen pro Jahr und \bst daher als
selbständ\bges päd\batr\bsches Zentrum JACIE-
akkred\bt\bert. D\be JACIE-Akkred\bt\berung (JACIE;
Jo\bnt Accred\btat\bon Comm\bttee of ISCT-Europe
and EBMT) d\bent der S\bcherung der Qual\btät
be\b der Durchführung allogener und autologer
SZTs \bnklus\bve Stammzellgew\bnnung und -ver –
ar b e\btung und \bst f ür Schwe\bzer Tr ansplant at\b –
onszentren obl\bgator\bsch.
Indikationen f\br eine
allogene SZT bei Kindern
Zu den SZT-Ind\bkat\bonen \bn der päd\batr\bschen
Hä matolog\be zählen Hämoglob\bnopath\ben
(S\bch
el
zellanäm\be und Beta-Thalassäm\be),
aregenerator\bsche Anäm\ben (D\bamond-Black –
fan-Anäm\be), kongen\btale Thrombozytopen\ben
(amegakaryozytäre Thrombozytopen\be, W\bs –
kott-Aldr\bch-Syndrom), schwere Thrombo –
zy
tenfunkt\bonsstörungen (Thrombasthen\ba
Glanz
mann) oder best\bmmte kongen\btale Neu –
tropen\ben (HAX1-Defekt bzw. Kostmann-Syn –
drom). Andere SZT-Ind\bkat\bonen \bn der Häma –
tolog\be s\bnd d\be angeborenen Syndrome m\bt
Knochenmarkversagen, w\be Fancon\b Anäm\be,
Dyskeratos\bs congen\bta, Shwachman D\bamond
Syndrom, d\be s\bch w\be e\bne klass\bsche schwe –
re b\bs sehr schwere Aplast\bsche Anäm\be ( SA A
oder VSAA) oder auch als refraktäre Zytopen –
\be (RC) m\bt Dysplas\beze\bchen \bm Knochenmark –
ausstr\bch präsent\beren können. D\be myelodys –
plast\bschen Syndrome (MDS) m\bt Blast –
en
nachwe\bs (RAEB, RAEB-T) gehören zu den
mal\bgnen Erkrankungen, da s\be unbehandelt \bn
e\bne akute myelo\bsche Leukäm\be (AML) über –
gehen. RAEB und RAEB -T werden \bm K\bndes-
und Jugendalter – m\bt guten Ergebn\bssen –
ohne vorhergehende Rem\bss\bons-\bnduz\berende
Chemotherap\be allogen HSZ-transplant\bert.
D\be akuten Leukäm\ben gehören neben den
angeborenen n\bcht-mal\bgnen Erkrankungen
(NMD) zu den häufigsten Transplantat\bons\bn –
d\bkat\bonen \bm K\bndes- und Jugendalter. D\be
häufigste Form der akuten Leukäm\be be\b K\bn –
dern, d\be akute lymphat\bsche Leukäm\be (ALL),
qual\bfiz\bert \bm Falle e\bnes Rez\bd\bvs oder \bm
Falle e\bner Hochr\bs\bkos\btuat\bon (z. B. ze\btl\bch
Abbildung 3: Ind\bkat\bonen für allogene SZT \bm K\bndersp\btal Zür\bch (2002–2012) SZT-Indikation Kispi-ZH, n =188
Hämat
Onko + MDS
Immuno
Metabol
47 %
29%
18 %
6%
Abbildung 4 : Entw\bcklung der Transplantat\bonszahlen \bm K\bndersp\btal Zür\bch (2000–2012)
30
25
20
15
10 5
0 2000 20022004 20062008 20102012 Allo
Auto
Tot al
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31In deltz0
33
verzögerter Abfall der m\bn\bmalen Resterkran-
kung) bere\bts \bn erster kompletter Rem\bss\bon
(CR1) für e\bne SZT. Voraussetzung für d\be SZT
\bs t \bn der Regel e\bne vor ausgehende Induk t\bon
e\bner kompletten – wenn mögl\bch molekula –
ren – Rem\bss\bon (m\bn\bmale Resterkrankung
<10
–3). Pat\benten m\bt e\bnem Rez\bd\bv e\bner
akuten myelo\bschen Leukäm\be (AML) werden
ebenfalls allogen HSZ-transplant\bert. Ausnah -
men s\bnd päd\batr\bsche AML-Pat\benten m\bt
ungünst\bger Prognose, v.a. m\bt Flt3-Mutat\bon,
t(9/11) und t(6/9) Translokat\bon, d\be bere\bts
\bn CR1 transplant\bert werden.
B e\b den PID, d\be f ür e\bne SZ T qual\b fi z\ber en, g\bbt
es v. a. 4 grosse Gruppen:
a) Schwere komb\bn\berte Immundefekte (SCID:
Gamma- C-, JAK 3-, CD3-, RAG1/2-, IL7
Reptor-, DNA-L\bgase IV-, Artem\bs-, Cerun -
nos-, Adenos\bndesam\bnase- und Pur\bnuk -
leot\bdphosphorylase-Defekte etc.)
b) Komb\bn\berte Immundefekte (CID: Cart\blage
Ha\br Hypoplas\ba, W\bskott-Aldr\bch-Syndrom,
CD40-L\bgand-Defekt, Bare lymphocyte-
und IPEX-Syndrom etc.)
c) Angeborene Lymphoh\bst\bozytose-Sydrome
(HLH: Perfor\bn-, MUNC-13-, Syntax\bn11-
Defekte, Purt\bllo Syndrom etc.) und
d) Phagozytendefekte (z. B. chron\bsche Gra-
nulomatose = CGD) m\bt autosomal rezes -
s\bv und X-chromosomal vererbtem Mangel
an NADPH-Ox\bdase oder Defekte der Leu -
kozytenadhäs\bonsmoleküle (z. B. LFA1-
Defekt m\bt fehlender Express\bon von
CD11a- c und CD18).
We\btere Ind\bkat\bonen für d\be allogene SZT
stellen metabol\bsche Erkrankungen dar, v. a.
d\be lysosomalen Spe\bchererkrankungen, w\be
Mucopolysacchar\bdose Typ IH (Typ Hurler),
alpha-Mannos\bdose, Morbus Farber (Ceram\b -
dase-Defekt), oder Defekte der Beta-Ox\bdat\b -
on überlangkett\bger Fettsäuren (X-l\bnked Ad -
renoleukodystroph\be = X-ALD). Der Erfolg
e\bner SZT be\b d\besen neurodegenerat\bven Er -
krankungen erklärt s\bch über den Transfer und
d\be Neub\bldung von gesunden Monozyten des
Spenders, d\be s\bch \bm Gewebe zu Makropha -
gen subspez\bal\bs\beren und s\bch \bm ZNS zu
Ol\bgodendrozyten oder \bn der Leber zu Kupf -
fer-Zellen we\bterd\bfferenz\beren können. Dort
können d\bese metabol\bsch akt\bv werden, \bn -
dem s\be das fehlende Enzym an benachbarte
Neuronen oder Leberzellen abgeben, d\be das
Enzym v\ba Rezeptoren oder d\brekt aufnehmen.
Durch Aufnahme des fehlenden Enzyms (z. B.
alpha-Iduron\bdase be\b MPS Typ IH) können
Neuronen vor der Degenerat\bon bewahrt und
e\bne tox\bsche Kumulat\bon von patholog\bschen Stoffwechselprodukten, w\be Glykosam\bnogly
-
kanen, we\btgehend verh\bndert werden. Be\b
rechtze\bt\bg durchgeführter SZT (be\b lysosoma -
len Spe\bcherkrankhe\bten \bn der Regel vor dem
2. Lebensjahr; be\b X-ALD sobald neurolog\b -
sche oder neuropsychatr\bsch-kogn\bt\bve Sym -
ptome auftreten) kann der \bm ZNS progred\ben -
te und schl\bessl\bch fatale Krankhe\btsprozess
zum St\blls t and gebr acht und so das b etr of fene
K\bnd vor Demenz und progress\bver Neurode -
generat\bon bewahrt werden. Pos\bt\bve Effekte
hat d\be SZ T b e\b MP S Ty p IH b e\b der P r ävent\bon
von Patholog\ben, w\be Funkt\bonsstörungen der
Cochlea, Trübung der Cornea und Verd\bckun -
gen der Herzklappen. In anderen betroffenen
Geweben, z. B. Knorpel und Knochen, \bst der
Effekt der SZT n\bcht oder nur so ger\bng vor -
handen, dass orthopäd\bsche Kompl\bkat\bonen
(Odonto\bd Hypoplas\be, F\bngerkontrakturen,
Karpaltunnelsyndrom, Genua valga, Skol\bo -
sen) auftreten können und ch\brurg\bsch korr\b -
g\ber t wer den müs sen. B e\b X- ALD kann e\bne b e\b
ersten Ze\bchen der neurolog\bschen Progress\b -
on o der b e\b Er f üllung von P r og r es s\bonskr \bter \b -
en \bm MRI des Geh\brnes (LOES Score) durch -
geführte SZT lebensrettend se\bn und den
sonst fatalen neurodegenerat\bven, z. T. ent -
zündl\bchen Prozess \bm ZNS nach 6–12 Mona -
ten (Dauer des E\bnwanderungsprozesses von
Spender-Makrophagen \bn das ZNS) aufhalten.
D\be be\b X-ALD bestehende Nebenn\beren\bnsuf -
fi z\benz \bs t nach SZ T n\bcht r ever s\bb el und daher
auch nach erfolgre\bcher SZT subst\btut\bons -
pfl\bcht\bg.
Blutstammzellquellen
H eut z ut age können HSZ aus 3 Q uell en gewon -
nen werden: a) Knochenmark (KM), b) per\b -
pherem Blut nach G-CSF St\bmulat\bon (PBSC)
und c) Nabelschnurblut (CB).
a ) D\be älteste und \bn der Päd\batr \be am häu figs -
ten verwendete Quelle \bst Knochenmark,
das bere\bts 1968 be\b der ersten erfolgre\b -
chen allogenen SZT (K\bnd m\bt pr\bmärem
Immundefekt) verwendet wurde. Da nur
e\bn ger\bnger Prozentsatz der Zellen \bm
Knochenmark (ca. 1 %) CD34+ HSZ ent-
spr\bcht, \bst d\be Zahl an HSZ \bn e\bner Kno -
chenmarkspende l\bm\bt\bert. In der Regel
werden dem Spender je nach Alter 10–20
ml/kg Empfänger KM entnommen. D\be
Knochenmarkentnahme erfolgt durch 2
Ärzte, d\be an 2 Stellen des Beckenknochen
(Sp\bna \bl\baca poster\bor) \bn Vollnarkose und
Bauchlage KM (\bn 5–10 ml Port\bonen) ent -
nehmen. D\beser E\bngr\bff erfordert \bn der
Regel e\bne Kurzhosp\btal\bsat\bon von 2–3 Tagen. D\be Rekonvaleszenz nach e\bnem
solchen E\bngr\bff \bst schnell, me\bst s\bnd d\be
Spender nach 3–5 Tagen w\beder schul-
oder arbe\btsfäh\bg. In Folge des Blutverlus
-
tes be\b der KM-Entnahme muss selten, v. a.
be\b sehr kle\bnen Spendern (<10 kg) oder
be\b grosser D\bskrepanz zw\bschen Spender-
und Empfängergew\bcht, e\bne bestrahlte
Erythrozytentransfus\bon vorgenommen
werden. Alle Spender \bm K\bndersp\btal Zü -
r\bch erhalten nach erfolgter KM-Entnahme
5 mg/kg E\bsen \b. v. zur Beschleun\bgung der
Regenerat\bon der Hämatopo\bese. E\bn Vor -
te\bl von K no chenmar k \bs t d\be \bm Tr ansplan -
tat um m\bndestens 1 log ger\bngere CD3+
T-Zellzahl, was m\bt e\bnem ger\bngeren R\bs\bko
für e\bne GvHD vergesellschaftet \bst.
b) Gew\bnnt man Stammzellen aus PBSC, so muss der Spender vorgäng\bg über 4–5 Tage
m\bt 10–12 m\bcrogramm/kg G - CSF s.c. st\b -
mul\bert werden. Andere St\bmulat\bonsfakto -
r en von HSZ , w \be Pler \b xafor, s\bnd no ch n\bcht
\bn der Rout\bneanwendung. Für d\be Entnah -
me von PBSC braucht es e\bne Apherese,
wofür 2 grosslum\bge venöse Zugänge (be\b
Adulten häufig v\ba per\bphere Venen, be\b
K\bndern häufig v\ba zentralem, doppellum\b -
gem D\balysekatheter) notwend\bg s\bnd. Es
s\bnd \bn der Regel mehrere Stunden für d\be
Apherese nöt\bg. Be\b e\bner Apherese werden
Blutstammzellen und we\btere mononukle -
äre Zellen per Zentr\bfugat\bon gesammelt,
wobe\b Thrombozyten und Erythro zyten
dem Spender grösstente\bls w\beder zu -
rück\bnfund\bert werden. E\bn grosser Vorte\bl
von PBSC \bst d\be \bm Gegensatz zu KM
deutl\bch höhere Stammzellmenge, d\be ent -
nomm en wer den kann , was häu fig z u e\bnem
schnelleren Engraftment führt als be\b Ver -
wendung von KM. D\bes \bst vor allem be\b
älteren und schwereren onkolog\bschen
Pat\benten m\bt marg\bnalem Rem\bss\bonssta -
tus oder Pat\benten m\bt PID, d\be an e\bner
therap\berefraktären akt\bven Infekt\bon le\b -
den, von Vorte\bl, da d\be Aplas\beze\bt u.U.
verkürzt werden kann. E\bn Nachte\bl von
PBSC \bst der relat\bv hohe Ante\bl an CD3+
T-Zellen, d\be e\bn erhöhtes GvHD-R\bs\bko
darstellen können. B\bs anh\bn g\bbt es ke\bne
Langze\bt-Daten über mögl\bche Spätfolgen
be\bm Spender nach e\bner St\bmulat\bon von
HSZ m\bt G - CSF. D\be Sorge über e\bne durch
G-CSF \bnduz\berte Entw\bcklung e\bner Leuk -
äm\be hat s\bch b\bsher n\bcht bestät\bgt. Alle
verwandten Blutstammzellspender werden
\bm Rahmen des Schwe\bzer Transplantat\b -
onsgesetzes reg\bstr\bert und m\bt e\bnem
jährl\bchen Fragebogen nachverfolgt.
31In de ltn z d0–5
31In deltz0
34
fre\bw\bll\bgen Spendern weltwe\bt w\brd, desto
wahrsche\bnl\bcher w\brd es, für alle Empfänger
we\btgehend passende Spender zu finden. Jeder
Leser d\beses Art\bkels kann s\bch be\b Interesse
fre\bw\bll\bg be\bm Schwe\bzer Knochenmarkreg\bs-
ter (Sw\bss Blood Stem Cells = SBSC; h t t p : //
www.sbsc.ch ) onl\bne als Spender reg\bstr\beren
lassen. Per Post w\brd e\bn Wattestäbchen zur
Durchführung e\bnes Wangenabstr\bchs für d\be
HLA-Typ\bs\berung zugesch\bckt. Internat\bonal
w\brd be\b Geschw\bsterspendern (<18 Jahren)
e\bne Knochenmarkentnahme empfohlen.
Im K\bndersp\btal Zür\bch wurden zw\bschen 2002
und 2012 \bn 66 % der Fälle KM als Stammzell -
quelle verwendet, \bn knapp 25 % der Fälle
wurden PBSC e\bngesetzt und \bn 7 % CB. Be\b 4
SZT m\bt Geschw\bsterspendern wurde CB m\bt
KM komb\bn\bert, v. a. da d\be Stammzellzahl \bm
ger\bchtet entnommenen CB-Transplantat des
passenden Geschw\bsters n\bcht ausgere\bcht
hatte (Abb. 6) .
Konditionierung
Bevor allogen transplant\bert werden kann,
muss der Empfänger kond\bt\bon\bert werden.
D\bes erfolgt über d\be Verabre\bchung e\bner
Chemotherap\be (Hochdos\bschemotherap\be)
oder seltener über e\bne Rad\botherap\be (Ganz -
körperbestrahlung = Total Body Irrad\bat\bon =
g r \bf fen wer den, sollte es zu e\bnem unzur e\b
-
chenden Engraftment kommen oder Lym -
phozyten\bnfus\bonen \bm Rahmen e\bner
zellulären Immuntherap\be (Donor Lympho -
zytengabe be\b Leukäm\berez\bd\bv, Stamm -
zellboost be\b pers\bst\berender Zytopen\be
oder Infus\bon von v\brus-spez\bfischen T-
Zellen gegen CMV-, EBV- oder ADV-Infek -
t\bonen) notwend\bg se\bn.
Als Spender kommen Human Leukocyte Ant\b -
gen (HLA) -geno\bdent\bsche Geschw\bster, d\be \bn
wen\bger als 20 % der Fälle zur Verfügung ste -
hen, HLA-\bdent\bsche und n\bcht HLA-\bdent\bsche
Fremdspender (Fre\bw\bll\bge ab 18 Jahren) sow\be
seltener haplo\bdent\bsche (50 % HLA-Übere\bn -
st\bmmung) und HLA-phäno\bdent\bsche Fam\bl\b -
enspender \bn Betracht. In den letzten Jahren
nahmen d\be unverwandten Fre\bw\bll\bgenspender
am K\bndersp\btal Zür\bch erhebl\bch zu (Abb. 5).
Be\b ca. 19 M\bll\bonen weltwe\bt zur Verfügung
stehenden fre\bw\bll\bgen KM- und PBSC-Spen -
dern werden \bn v\belen, aber n\bcht \bn allen Fällen
10/10 oder 9/10 HLA-übere\bnst\bmmende
Fremdspender (matched unrelated donor =
MUD) \bdent\bfiz\bert. Es g\bbt seltene HLA-Kons -
tellat\bonen, v. a. be\b Pat\benten aus seltenen
Ethn\ben, be\b denen ke\bn Spender, der mehr als
7/10 HLA-Übere\bnst\bmmungen aufwe\bst, ge -
funden werden kann. Je grösser d\be Anzahl an
c)
E\bne we\btere, ub\bqu\btär verfügbare Stamm -
zellquelle \bst CB (erstmal\bge Anwendung
1988 b e\b e\bnem K \bnd m\bt Fancon\b A näm\be ) .
Da es weltwe\bt Nabelschnurblutbanken
g\bbt, können d\bese relat\bv e\bnfach und
rasch angefordert werden. In der Schwe\bz
g\bbt es 2 öffentl\bche Nabelschnurbanken
\bn Basel und Genf. D\be oft recht langw\ber\b -
ge Spendersuche und -abklärung von er -
wachsenen Fre\bw\bll\bgenspendern, d\be \bn
der Schwe\bz von der Reg\bstr\berung b\bs zur
Auffindung ca. 2 Monate dauert, w\brd be\b
CB auf ca 4 Wochen b\bs zur L\beferung ab -
gekürzt, was dem kranken Empfänger zu
Gute kommen kann. D\be Nabelschnurblut -
entnahme \bs t f ür das Neugeb or ene gef ahr -
los und das R\bs\bko, m\bt dem Transplantat
e\bne Infekt\bon (HIV, Hepat\bt\bs, CMV, EBV)
zu üb er tr agen, \bst ger \bng. Im CB finden s\bch
numer\bsch deutl\bch wen\bger, me\bst noch
we\btgehend na\bve und unre\bfe CD3+ T-
Zellen, d\be e\bn ger\bngeres GvHD -R\bs\bko
darstellen als PBSC- oder KM-Transplanta -
te, so das s auch Tr ansplant at\bonen m\bt 3 – 4
HLA-Alleluntersch\beden ohne \bn-v\btro T-
Zelldeplet\bon mögl\bch s\bnd. E\bn Nachte\bl
der Nabelschnurbluttransplantat\bon \bst d\be
l\bm\bt\berte Stamm zellzahl, so dass be\b K\bn -
dern >20 kg e\bne Nabelschnurbluttrans –
plantat\bon m\bt e\bnem Un\bt schw\ber\bger se\bn
kann. Es können aber auch Nabelschnur –
bluttransplantat\bonen m\bt mehreren CB
Un\bts durchgeführt werden. Internat\bonal
anerkannte Kr\bter\ben für d\be E\bgnung e\bnes
CB für e\bnen Empfänger s\bnd u. a. das Vor-
handense\bn von >3 x 10
-7 nukle\berten Zel –
len/kg und >2 x 10 -5 CD34+ HSZ/kg \bm
Transplantat und das N\bchtvorl\begen e\bnes
9/10 oder 10/10 HLA-gematchten Fam\bl\b –
en- oder Fremdspenders. Be\b Stoffwech –
selkrankhe\bten, w\be MPS Typ IH (M. Hur –
ler), Fucos\bdose, alpha-Mannos\bdose, d\be
me\bst Kle\bnk\bnder betreffen, \bst CB \bn e\bn\b –
gen spez\bal\bs\berten Zentren m\bttlerwe\ble
d\be Stammzellquelle der Wahl. Der HLA-
Match des CB muss m\bndestens 4/6 HL A –
Ant\bgenen betragen, besser s\bnd allerd\bngs
5/6 und 6/6 HLA-gematchte CB. Es \bst \bm
K\bndersp\btal Zür\bch übl\bch, auch CB Trans –
plantate molekular (4- d\bg\bt) zu typ\bs\beren
m\bt der Forderung auf M\bndestübere\bn –
st\bmmung von 6/10 HL A – Merkmalen. Auf –
grund der ger\bngen Zahl an HSZ \bm CB
bezogen auf das Empfängergew\bcht \bst das
Abstossungsr\bs\bko erhöht und d\be Aplas\be –
ze\bt \bn der Regel länger als nach KM- und
PBSC-Transplantat\bonen. Des We\bteren
kann n\bcht erneut auf den Spender zuge –
Abbildung 5: Verte\blung von Geschw\bster-, Fremd- und Elternspender (haplo\bdent\bsch) be\b SZT \bm
K\bndersp\btal Zür\bch (2000–2012)
20
1816
14 12
10
8
6
4
2
0 20 01
2000 20022003 2004 2005 2006 200720082009 20102 011 2012 Spender
FremdspenderHaplo
Geschw\bster
Abbildung 6: Verte\blung der Stammzellquellen \bm K\bndersp\btal Zür\bch (2002–2012) Stammzellquelle allogen n =188
BM
PBSC
CB
CB/BM
66%
25% 2%
7%
31In de ltn z d0–5
31In deltz0
35
Zellen zu zerstören und um be\b e\bn\bgen
Stoffwechseldefekten e\bne max\bmale My-
eloablat\bon zu erre\bchen
b) D\be «reduced \bntens\bty» Kond\bt\bon\berung
(RIC) verwendet reduz\berte Dosen von
Chemotherapeut\bka oder TBI, v. a. wenn es
d\be Grundkrankhe\bt erlaubt, so dass e\bn
gew\bsser kle\bner Ante\bl an Empfängerzellen
überleben kann, da für d\be He\blung von
n\bcht mal\bgnen Grundkrankhe\bten e\bn sta –
b\bler gem\bschter Ch\bmär\bsmus (Koex\bstenz
von Empfänger- und Spenderzellen) \bn der
Regel ausre\bcht. H\berbe\b kommt d\be s\bnn –
volle Auswahl und Dos\berung der myeloab –
lat\bven und \bmmunsuppress\bven Med\bka –
mente, d\be Anwendung e\bnes «Thera –
peut\bc-drug-mon\btor\bng» (TDM) der myelo –
ablat\bven Substanz Busulfan und d\be s\bnn –
volle Nut zung der A llor eak t\b v \bt ät der Sp en –
der T- und NK-Zellen (Graft versus Marrow
Effekt) zum Tragen, um mögl\bchst v\bele HSZ und hämatopo\bet\bsche Progen\btorzel
–
len m\bt mögl\bchst ger\bnger Tox\bz\btät (Ver –
m\bnderung des Kollateralschadens) zu
bese\bt\bgen. M\bt H\blfe von RIC-Schemen
können neben der Verm\bnderung der aku –
ten Tox\bz\btät der Chemotherap\be (Mukos\b –
t\bs, Lebervenenverschlusskrankhe\bt und
Pneumon\bt\bs) auch Lang ze\btfolgen der SZT,
w\be endokr\bne Folgen und Infert\bl\btät, ver –
m\bndert werden. In welchem Ausmass
Langze\btfolgen durch Anwendung von RIC-
Schemen reduz\bert werden können, wer –
den Langze\btunter suchungen, d\be u. a. am
K\bndersp\btal Zür\bch stattfinden, ze\bgen.
c) D\be «m\bn\bmal-\bntens\bty»-Kond\bt\bon\berung (MIC) be\bnhaltet d\be Anwendung von \bm –
munsuppress\bven Med\bkamenten, w\be Cy –
clophospham\bd und Fludarab\bn, sow\be d\be
Gabe von spez\bfischen zytotox\bschen Ant\b –
körpern (ant\b-CD45) oder d\be lokal\bs\berte
Myeloablat\bon m\bt Rad\bonukl\bd-gekoppel –
TBI) d\be e\bne frakt\bon\berte Bestrahlung von 6
x 2 Gy (=12 Gy) be\bnhaltet.
D\be Kond\bt\bon\berung hat grundsätzl\bch 3 Z\bele:
a)
Bese\bt\bgung der Empfänger-HSZ \bm Kno –
chenmark («Platz-Schaffen» für das Ho –
m\bng der Spender-HSZ)
b) Immunsuppress\bon des Empfängers, um
e\bne Abstossung der Spender-HSZ durch
Empfänger T- und NK-Zellen zu verh\bndern
c) Vollständ\bge El\bm\bnat\bon und Erad\bkat\bon
der Grunderkrankung, \bnsbesondere be\b
mal\bgnen Erkrankungen
Man kann dre\b Kond\bt\bon\berungsarten unter –
sche\bden:
a) D\be myeloablat\bve Kond\bt\bon\berung (MAC), be\b der man m\bt der Intens\btät der Chemo –
therap\be b\bs zum Max\bmum der toler\berba –
ren Dos\bs geht, um mögl\bchst alle autolo –
gen (v. a. mal\bgnen) hämatopoet\bschen
Kategorie Zeitliches Auftreten Zeichen der aGvHDZeichen der cGvHD
Akute GvHD
Klass\bsch ≤ Tag 100 jane\bn
Pers\bt\berend oder akutrez\bd\bv\berend > Ta g10 0
jane\bn
Chronische GvHD
Klass\bsch Ke\bne Begrenzung ne\bnja
«Overlap» Ke\bne Begrenzung jaja
Tabelle 1: Defin\bt\bon der akuten und chron\bschen GvHD gemäss Empfehlung der Nat\bonal Inst\btutes of Health (NIH) Consensus Conference
GradHaut LeberDarm
I Stad\bum 1–2 00
II Stad\bum 3 oder: Stad\bum 1 oder:Stad\bum 1
III –
Stad\bum 2-3 oder:Stad\bum 2–4
IV Stad\bum 4 oder: Stad\bum 4–
Tabelle 2 + 3: Stad\bum- und Grade\bnte\blung der akuten GVHD (mod\bfiz\bert nach Glucksberg und Przep\borka)
Gradeinteilung
StadiumHautbefall Leber/BilirubinDarmtrakt/Durchfall
1 (+) < 25% Körperober fläche 34–50 µmol/lDurchfall 10–19 ml/kg/Tag,
Übelke\bt, Erbrechen
2 (++) 25–50 % KOF 51 –1 0 2 µ m o l / lDurchfall 20–30 ml/kg/Tag,
Übelke\bt und Erbrechen
3 (+++) < 50 % general\bs\berte Erythroderm\be 103–255 µmol/lDurchfall > 30 ml/kg/Tag,
Übelke\bt und Erbrechen
4 (++++) General\bs\berte Erythroderm\be,
Blasenb\bldung, Desquamat\bon >255 µmol/l
Durchfall > 30 ml/kg/Tag,
starke Bauschmerzen und/oder
Ileus und/oder Meläna
Stadiumeinteilung
31In de ltn z d0–5
31In deltz0
36
me\bdung bzw. der Prävent\bon e\bner schweren
aGvHD III–IV.
Alle Pat\benten m\bt e\bner allogenen SZT erhal-
ten e\bne GvHD -Prophylaxe, d\be \bn der Regel
aus 2 med\bkamentösen Immunsuppress\bva
(Calc\bneur\bn-Inh\bb\btoren, w\be C\bclospor\bn A
oder Tacrol\bmus m\bt oder ohne low-dose Me –
thotrexat oder C\bclospor\bn A \bn Komb\bnat\bon
m\bt Mycophenolat-Mofet\bl) besteht. Be\b
Fremdspender- und Geschw\bster-SZT nach
Verabre\bchung von RIC-Schemen werden vor
SZT zusätzl\bch lymphozytotox\bsche Ant\bkörper
gegen T- (und B – ) Zellen verabre\bcht (Ant\b-
Thymozyten- Globul\bn = ATG oder ant\b- CD52
Ant\bkörper = Alemtuzumab), d\be aufgrund \bh –
rer langen Halbwertsze\bt über den Tag 0 der
Stammzell\bnfus\bon h\bnaus \bm Blut des Empfän –
gers z\brkul\beren und m\btttransplant\berte T-
Zellen des Spenders el\bm\bn\beren können (\bn-
v\bvo T-Zelldeplet\bon). Be\b haplo\bdent\bschen
Transplantat\bonen, d. h. SZT von Fam\bl\benm\bt –
gl\bedern (v. a. Eltern), d\be nur 50 % HLA-
Übere\bnst\bmmung aufwe\bsen, muss \bn der
Regel e\bne \bn-v\btro T-Zelldeplet\bon der Spen –
der-PBSC (zur GvHD -Prophylaxe) und e\bne
\bn-v\bvo T-Zelldeplet\bon des Empfängers (zur
Abstossungsprophylaxe) durchgeführt wer –
den. Be\b der \bn-v\btro T-Zelldeplet\bon kommen
Ant\bkörper m\bt Magnet\bc Beads (Cl\bn\bMACS)
zum E\bnsatz, m\bt denen e\bne Pos\bt\bvselekt\bon
von CD34+ Blutstammzellen und dam\bt e\bne
\bnd\brekte CD3 +/CD19 + Deplet\bon von mehre –
ren Logt\bterstufen erre\bcht w\brd. Exper\bmen –
telle \bn-v\btro Deplet\bonstechn\bken m\bt vorhan –
denem ant\bleukäm\bschen Effekt s\bnd d\be
CD3+/CD19+ und d\be TCR-alpha+/beta+ De –
plet\bonen. Alle dre\b Haplodeplet\bonstechn\bken
werden am K\bndersp\btal Zür\bch angeboten.
Kommt es zu e\bner aGvHD Grad I der Haut,
dann w\brd d\bese top\bsch m\bt Stero\bd- oder
Tacrol\bmus-Salben behandelt. Alle GvHD, d\be
über Grad I h\bnausgehen, werden m\bt hoch-
dos\berten system\bschen Kort\bkostero\bden
(2 mg/kg Methylpredn\bsolon) zusammen m\bt
CSA behandelt. E\bn unzure\bchendes Anspre –
chen auf e\bne system\bsche Stero\bdtherap\be
(Progress\bon nach 3-täg\bger Behandlung oder
ke\bne Veränderung nach 7 Tagen) \bst prognos –
t\bsch ungünst\bg zu werten (sog. «stero\bd-re –
fractory GvHD»), dann s\bnd we\btere Immun –
suppress\bva \bnd\bz\bert, w\be low-dose Metho –
trexat, Rapamyc\bn oder monoklonale Ant\bkör –
per gegen CD25 (Bas\bl\bx\bmab) oder TNFalpha
(Infl\bx\bmab). D\be me\bsten akuten GvHD > Grad
I sprechen auf 2 mg/kg Methlypredn\bsolon an
und gehen n\bcht \bn Grad III-IV über.
Im Gegensatz zu anderen Organtransplantat\b –
onen \bst nach e\bner allogenen SZT ke\bne le -benslange Immunsuppress\bon notwend\bg.
Nach B\bldung von lympho\bden Progen\btorzel
–
len und E\bnwanderung \bn den Thymus («Schu –
le» der T-Lymphozyten: Pos\bt\bve und negat\bve
Selekt\bon) entstehen nach 3–6 Monaten to –
lerante na\bve T-Zellen m\bt e\bnem bre\bten
T-Zellrezeptor-Reperto\bre, d\be trotz HLA-Un –
tersch\beden des Empfängergewebes ke\bne
Allo- bzw. Autoreakt\bv\btät bes\btzen. Immun –
suppress\bva können daher be\b Fehlen oder
Rem\bss\bon e\bner vorhandenen GvHD durch –
schn\bttl\bch nach 6 Monaten post SZT gestoppt
werden. Nach Stoppen der Immunsuppress\bva
(oft auch schon vorher) kommt es zu e\bner
zunehmenden zellulären Immunrekonst\btut\bon
durch per\bphere Expans\bon m\bttransplant\ber –
ter, n\bcht-alloreakt\bver T-Lymphozyten und
durch Thymus-abhäng\bge T-Zellneub\bldung, so
dass d\be Infekt\bonsprophylaxen sukzess\bve
abgesetzt werden können. B\bs zum Erre\bchen
e\bner funkt\bonellen B-Zellfunkt\bon braucht es
\bn der Regel 6–9 Monate, daher werden \bm
K\bndesalter \bntravenöse Immunglobul\bne m\bt
pass\bver Zufuhr von natürl\bchen Ant\bpolysac –
char\bd-Ant\bkörpern gegen Pneumokokken und
Hämoph\blus Typ B sow\be gegen andere v\brale
und bakter\belle Krankhe\bten b\bs zum Erre\bchen
der humoralen Immunkompetenz verabre\bcht.
Im K \bnder sp\bt al Zür \bch w \br d or ales Itr acona zol
zur P\blzprophylaxe von Cand\bda und Asperg\bl –
lus Spec\bes, Ac\bclov\br bzw. Valac\bclov\br zur
P rophy la xe von H er p esv \br us ( HSV, V Z V, CM V )
Reakt\bv\berungen und Co-Tr\bmoxazol (3x/Wo –
che) zur Prophylaxe e\bner Pneumocyst\bs-J\bro –
vec\b\b-Pneumon\be e\bngesetzt. Itraconazol w\brd
\bn der Regel nach 3 und Cotr\bmoxazol und
Acyclov\br nach 6–9 Monaten abgesetzt. Nach
9–12 Monaten erhalten d\be Pat\benten \bn der
Regel gar ke\bne Med\bkamente mehr.
E\bne cGvHD entw\bckelt s\bch nur be\b sehr we –
n\bgen päd\batr\bschen Pat\benten unseres allogen
transplant\berten Pat\bentengutes. E\bne chron\b –
sche GvHD ähnelt Auto-Immunerkrankungen,
w\be System\bsche Skleroderm\be, Rheumato\bde
Arthr\bt\bs, Sjögren-Syndrom, Crohn’s D\bsease,
L\bchen sclerosus et atroph\bcans und kann
pr\bnz\bp\bell alle Organe betreffen. Be\b K\bndern
\bst das R\bs\bko e\bner chron\bschen GvHD deut –
l\bch ger \bnger als b e\b Er wachsenen ( \bn der L\bte –
ratur ca. 15 % be\b K\bndern gegenüber b\bs zu
50 % be\b Erwachsenen). D\be Therap\be der
chron\bschen GvHD r\bchtet s\bch nach der
Schwere und der Lokal\bsat\bon der Symptome.
E\bn w\bcht\bger Bestandte\bl der Therap\be s\bnd
h\berbe\b system\bsche und top\bsche ant\b\bnflamm –
ator\bsche und \bmmunsuppress\bve Med\bkamen –
te, w\be Kort\bkostero\bde, Calc\bneur\bn\bnh\bb\btoren
(Cyclospor\bn A, Tacrol\bmus), mTOR Inh\bb\btoren
ten Ant\bkörpern gegen Leukozyten. D\bese
MIC-Schemen werden vor allem be\b Pat\b –
enten m\bt komplexen Erkrankungen, w\be
Fancon\b-Anäm\be, Dyskeratos\bs congen\bta,
oder auch DNA-4-L\bgase Defekten e\bnge –
setzt, d\be n\bcht nur Blut- und Immunsys –
tem, sondern auch andere Gewebe betref –
fen und d\be sehr empfindl\bch auf Chemo –
therapeut\bka reag\beren können.
GvHD
Als GvHD beze\bchnet man e\bne \bnflammator\b –
sche und z. T. lymphoprol\bferat\bve, alloreakt\b –
ve Reakt\bon von Spender-T-Zellen gegen HLA-
expr\bm\berende Gewebe des Empfängers.
Früher wurde e\bne akute GvHD streng nach
dem ze\btl\bchen Auftreten \bnnerhalb von 100
Tagen nach SZT von e\bner chron\bschen GvHD
( Au f tr eten nach Tag +10 0 nach SZ T ) getr ennt ;
d\bese str\bkte E\bnte\blung \bst heutzutage n\bcht
mehr übl\bch ( Ta b . 1) .
Während man m\bttlerwe\ble gut versteht, dass
d\be akute GvHD (aGvHD) durch e\bne über
mehrere Stufen stattfindende Infiltrat\bon von
m\bttransplant\berten, zytotox\bschen CD8+T-
Zellen entsteht, d\be von Ant\bgen-präsent\beren –
den Zellen (APC) st\bmul\bert werden, \bst d\be
Pathophys\bolog\be der chron\bschen GvHD (cGv –
HD) komplexer. H\ber sp\belen auch CD4+ T-
Zellen und B – Zellen m\bt ( Auto – ) A nt\bkör p er b\bl –
dung e\bne w\bcht\bge Rolle, so dass d\be cGHVD
eher e\bner chron\bschen Auto\bmmunerkran –
kung ähnelt.
D\be aGvHD tr\btt \bn der Regel relat\bv früh nach
SZ T häu fig zum Ze\btpunk t des Eng r af tment s au f
und \bst me\bst auf 3 Organsysteme beschränkt:
Leber, Haut und Darm. Es kommt h\ber zu e\bner
entzündl\bchen Infiltrat\bon des Gewebes durch
alloreakt\bve Spender CD3+ CD8+ T-Zellen m\bt
Fre\bsetzung von \bnflammator\bschen Zytok\bnen,
w\be TNF-alpha, sow\be Indukt\bon von Apoptose
und Zelltod \bn Kerat\bnozyten, Darmep\bthel- und
Gallengangszellen. D\be Haut m\bt e\bner hohen
D\bchte an APC \bst am häufigsten und m\bt dem
Auge d\br ek t s\bchtbar b etr of fen. J e nach Auspr ä –
gung der GvHD w\brd s\be \bn Stad\ben e\bngete\blt
und aus den untersch\bedl\bchen Stad\ben der
e\bnzelnen Organe w\brd e\bn Gesamt-Grad (I-IV)
best\bmmt (Tab. 2 und 3) .
Pat\benten, d\be e\bne schwer e aG vHD G r ad III – I V
entw\bckeln, haben e\bne deutl\bch reduz\berte
Wahrsche\bnl\bchke\bt zu überleben (ca. 30 %).
Neue Verfahren zur Behandlung der aGvHD
III–IV, w\be d\be extrakorporale Photopherese
(ECP) und d\be Gabe von mesenchymalen
Stammzellen, s\bnd daher \bn Erprobung. Das
Hauptaugenmerk l\begt auf der str\bkten Ver –
31In de ltn z d0–5
31In deltz0
37
(Rapamyc\bn), Ant\b B -Zellant\bkörper (R\btu-
x\bmab), Thyros\bnk\bnase-Inh\bb\btoren (Imat\bn\bb),
low- dose MTX etc. Zusätzl\bch steht uns se\bt
kurzem d\be Extrakorporale Photochemothera –
p\be (ECP) zur Verfügung. D\be ECP beruht auf
e\bner Apherese von per\bpheren mononukle –
ären Zellen, Zugabe von Methylpsoralen, UV-
Bestrahlung und Rück\bnfus\bon d\beser Zellen \bn
den Pat\benten. Durch d\be ECP werden ant\bgen –
präsent\berende Zellen so modul\bert, dass der
d\be GvHD unterhaltende Prozess unterbrochen
werden kann. Es g\bbt d\be Mögl\bchke\bt, ECP
auch be\b schwerer aGvHD e\bnzusetzen.
Früher wurde d\be cGvHD nur \bn «l\bm\bted» oder
«extens\bve» klass\bfiz\bert, heute erfolgt d\be E\bn –
te\blung ebenfalls gemäss den Empfehlungen
der NIH Consensus Conference je nach Anzahl
der betroffenen Organe und Ausprägung der
Symptome \bn 3 Schweregrade ( Ta b. 4) .
Währ end e\bne akute G vHD of t folgenlos aushe\blt ,
muss be\b e\bner cGvHD m\bt ble\bbenden Schäden
gerechnet werden, aber auch komplette Rem\bs –
s\bonen von cGHvD s\bnd mögl\bch. H\berzu zählen
kosmet\bsch und funkt\bonell störende Haut- und
Schle\bmhautveränderungen (Po\bk\bloderm\be, Nar –
benb\bldung, Kontrakturen, oraler und vag\bnaler
L\bchen sclerosus, S\bcca-Syndrom, Tränengangs –
tenose), Gelenksschäden, restr\bkt\bve/obstruk –
t\bve Pneumopath\ben (Bronch\bol\bt\bs obl\bterans)
und Corneaschäd\bgungen.
Während es \bm K\bndersp\btal Zür\bch von 2002
b\bs 2012 be\b 188 Transplantat\bonen be\b knapp
50 % der K\bnder zu e\bner m\blden (Grad I–II)
akuten GvHD gekommen \bst, s\bnd 6 K\bnder an
den Folgen e\bner schweren GvHD verstorben
(3 %). Zusätzl\bch betreuen w\br 4 Pat\benten
(2.5 %), d\be aktuell Folgeprobleme \bm Rahmen
e\bner chron\bschen GvHD haben.
Abbildung 7: A ) G es amtüb er leb en ( OS ) aller 188
allogen und 49 autolog transplant\berten Pat\b –
enten. 2-Jahres- OS be\b allogenen SZT = 80,1 % ,
2-Jahres- OS be\b autologen SZT = 61 %
B) Gesamtüberleben (OS) der 188 allogen
trans plant\berten Pat\benten unterte\blt nach
mal\bgner Erkrankung (MD) und n\bcht-mal\bgner
Erkrankung (NMD). 2-Jahres- OS be\b MD = 69 % ,
2-Jahres- OS be\b NMD = 89 %
C) Gesamtüberleben (OS) der 188 allogen
transplant\berten Pat\benten aufgete\blt nach SZT-
Ind\bkat\bonen
2-Jahres-OS hämatolog\bsche Erkrankungen =
87,5 % , 2-Jahres-OS onkolog\bsche Erkrankun –
gen + MDS = 69 % , 2-Jahres- OS \bmmunolog\b –
sche Erkrankungen = 86,2 % , 2-Jahres- OS be\b
metabol\bschen Erkrankungen = 100 %
Anzahl betroffener
OrganeMilde cGvHD
Moderate cGvHDSchwere cGvHD
1 Organ Score 1Score 2Score 3
2 Organe Score 1Score 2Score 3
≥3 Organe Score 1Score 3
Lungenbete\bl\bgung Score 1Score 2
Tabelle 4: E\bnte\blung der cGvHD gemäss Empfehlungen der NIH Consensus Conference. Score 0
= ke\bne Sy mptome, Scor e 1 = m\blde Sy mptome, Scor e 2 = mäs s\bge Sy mptome, Scor e 3 = schwe –
re Symptome
Percent survival
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4
Time since transplantation (months) allogen
autolog
Percent survival
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4
Time since transplantation (months) MD
NMD
Percent survival
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4
Time since transplantation (months) Hämat
Onko + MDS
Immuno
MetabolA
B
C
31In de ltn z d0–5
31In deltz0
38
Abbildung 8: A) Transplantat\bonsassoz\b\berte
Mor
tal\btät (TRM) aller allogen transplant\berten
Pat\benten: 2-Jahres-TRM = 9,8 %
B) Gesamtmortal\btät der Pat\benten m\bt mal\bg –
nen Erkrankungen (MD) (rote Linie), sow\be
Mortal\btät \bnfolge Rez\bd\bvs (gelbe Linie) und
\bnfolge Transplantat\bons-assoz\b\berter Kompl\b –
kat\bonen (TRM) (blaue Linie)
2-Jahres-Mortal\btät be\b allen MD = 30,6 % ,
2-Jahres-TRM = 8,1 % , 2-Jahres-Mortal\btät auf –
grund Relapse = 24,4 %
C) Transplant\bonsassoz\b\berte Mortal\btät (TRM)
be\b den n\bcht-mal\bgnen Erkrankungen (NMD)
(rote Linie) , sow\be unterte\blt nach untersch\bed –
l\bchen SZT-Ind\bkat\bonen: Hämatolog\bsch (blaue
L\bn\be), \bmmunolog\bsch (gelbe Linie) und met a-
bol\bsch (grüne Linie, läuft entlang der X
Achse) . 2-Jahres-TRM aller NMD = 11,2 % , 2-
Jahres-TRM hämatolog\bsch = 11,8 % , 2-Jahres-
TRM \bmmunolog\bsch = 12,8 % , 2-Jahres-TRM
metabol\bsch = 0 %
Percent death
80
60
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4
Time since transplantation (months)
Percent death
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4
Time since transplantation (months) all MD
TRM
relapse
Percent survival
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4
Time since transplantation (months) all NMD
Härmat
Immuno
Metabol
Percent death
A
B
C
Transplantat\bons-assoz\b\berten Mortal\btät (TRM)
n\bederschlägt. D\be 2-Jahres-TRM \bm Gesamt –
kollekt\bv aus MD und NMD l\begt be\b 9,8 %
(Abb. 8 A) . D\be we\btere Verte\blung von Todes –
ursachen \bn Folge TRM oder Relapse s\bnd \bn
den Abbildungen 8 B C dargestellt.
Gr\bnde f\br besseres Überleben
in den letzten 10 Jahren
D\be Gründe für d\be guten Resultate s\bnd v\bel –
fält\bg:
1. D\be HL A -Ty p\bs\ber ung ( HL A K las se I ; A , B , C ;
HLA-Klasse II : DRB1, DQB1, DRB3-5, DP)
der Leukoz y ten \bs t \bn den let z ten 15 Jahr en
präz\bser geworden. Während d\be HLA-
Merkmale früher serolog\bsch auf Ant\bgen-
N\bveau best\bmmt wurden (2-D\bg\bt Typ\bng), findet heute e\bne molekulare HLA-Typ\bs\be
–
r ung au f A llel – Eb ene s t at t ( 4 – D\bg\bt Ty p\bng ) .
D\be molekulare 4-D\bg\bt Typ\bs\berung der
HL A – Moleküle hat vermutl\bch grossen An –
te\bl daran, dass SZT m\bt unverwandten
Spendern heutzutage vergle\bchbare Resul –
tate aufwe\bsen w\be Geschw\bsterspender –
transplantat\bonen. D\be HLA-Typ\bs\berung
erfolgt \bn der Schwe\bz \bm EFI-akkred\bt\ber –
ten Laborato\bre Cantonal de l’H\bsto com-
pat\bb\bl\bty \bm HUG \bn Genf.
2. D\be Entw\bcklung d\bagnost\bscher Techn\bken
für d\be Früherkennung von Infekt\bons –
krankhe\bten (quant\btat\bve PCR für CMV,
EBV, HHV6, HHV8, Toxoplasmose, Adeno –
v\brus, BK-Polyoma; sens\bt\bver Galactoman –
nan-Test) hat zu e\bner grösseren S\bcherhe\bt
e\bner SZT be\bgetragen, da w\brksame ant\b –
\bnfekt\böse Therap\ben früher e\bngele\btet
werden können.
3. Med\bkamente oder Med\bkamentenkomb\b –
nat\bonen, w\be Defibrot\bde und Ant\bthrom –
b\bn III-Konzentrate, haben d\be Prognose
der früher häufig fatalen hepat\bschen Ve –
nenverschlusskrankhe\bt (VOD = veno-oc –
clus\bve-d\bsease) entsche\bdend verbessert.
V\brostat\bka, w\be Ganc\bclov\br, Valganc\bvlov\br,
Foscav\br, C\bdofov\br be\b CMV und HHV6;
C\bdofov\br be\b ADV, CMV, BK sow\be neue
Ant\bmykot\bka (Vor\bconazol, Caspofung\bn,
Posaconazol) haben ebenfalls zum verbes –
serten Outcome be\bgetragen.
4. Therapeut\bc drug mon\btor\bng (TDM) von
Chemotherapeut\bka, w\be Busulfan, oder
Blutsp\begelbest\bmmungen von Ant\bmyko –
t\bka, w\be Vor\bconazol oder Posaconazol,
Mortalität nach allogener
SZT im Kinderspital Z\brich
Im Rahmen der Fert\bgstellung d\beses Manu –
skr\bptes wurden d\be Ergebn\bsse des K\bndersp\b –
tals Zür\bch für den aktuellen Ze\btraum zw\b –
schen 2002 und 2012 ausgewertet: D\be
2-Jahres-Überlebenswahrsche\bnl\bchke\bt (OS)
aller allogen transplant\berter Pat\benten l\begt
be\b 80 % . Be\b autologen SZT l\begt d\be 2-Jahres
OS be\b 61% (Abb. 7 A). D\be 2-Jahres- OS be\b
NMD l\beg t b e\b 89 % , b e\b Pat\benten m\bt mal\bg nen
Erkrankungen (MD) be\b 69 % (Abb. 7B).
Das R\bs\bko an Tox\bz\btät, Infekt\bon, Nebenw\br –
kung der Chemotherapeut\bka und/oder Fol –
gen der Strahlentherap\be oder GvHD zu ver –
sterben, \bst deutl\bch \bn den H\bntergrund ge –
treten, was s\bch \bn e\bner Redukt\bon der
100
31In de ltn z d0–5
31In deltz0
39
o der Immunsuppr es s\b va , w \be C SA , Tacrol\b-
mus, Rapamyc\bn erle\bchtern d\be Verabre\b –
chung von Med\bkamenten \bm S\bnne der
Redukt\bon von Tox\bz\btät und Ste\bgerung der
Effiz\benz.
5. M\bt H\blfe von RIC-Schemen für d\be Kond\bt\b –
on\berung von n\bcht-mal\bgnen Erkrankungen
(s. o.) konnte d\be akute Tox\bz\btät der Be –
handlung beträchtl\bch reduz\bert und dam\bt
der Outcome verbessert werden. Es be –
steht grosses Interesse, d\be Tox\bz\btät der
Kond\bt\bon\berung \bn der Päd\batr\be we\bter zu
reduz\beren. Be\b der Verwendung von mye –
loablat\bven und RIC-Schemen für d\be Trans –
plantat\bon mal\bgner Erkrankungen kommt
der Graft-versus-leukem\ba (GvL) -Effekt
zum Tragen, m\bt dem Spender NK- und T-
Zellen Tumorzellen des Empfängers HLA-
abhäng\bg und -unabhäng\bg erkannt und
el\bm\bert werden können. D\besen GvL-Effekt
kann man auch m\bt Donor Lymphozyten
Gaben (DLI) oder m\bt spez\bfischen Immun –
therap\ben (NK-Zell\bnfus\bonen, CD8+T-Zell –
\bnfus\bonen) nach erfolgtem Engraftment
und Abhe\blung der Mukos\bt\bs we\bter nutzen.
Es \bst allerd\bngs schw\ber\bg, d\be den GvL-Ef –
fekt auslösenden T-Zellen \bnv\btro und \bn-
v\bvo von den alloreakt\bven, GvHD-auslösen –
den T-Zellen zu trennen. Daher s\bnd d\bese
Zelltherap\ben \bn der Päd\batr\be noch n\bcht \bn
der Rout\bneappl\bkat\bon angekommen.
6. E\bn w\bcht\bger Faktor \bst d\be zunehmende
är z tl\bche und p fl eger \bsche Er f ahr ung. Es \bs t
bekannt, dass Zentren, d\be mehr als 10
päd\batr\bsche Transplantat\bonen pro Jahr
durchführen, ger\bngere Mortal\btätsraten
haben als Zentren m\bt kle\bneren Zahlen.
In der d\bfferenz\berten allogenen SZT von
päd\batr\bschen Pat\benten m\bt mal\bgnen Erkran –
kungen setzen w\br zunehmend auf den kontrol –
l\berten E\bnsatz von zytotox\bschen, ant\bleukä –
m\bsch-w\brksamen Med\bkamenten (z. B. TDM
von Busulfan), den we\btgehenden Ersatz des
tox\bschen Cyclophospham\bd durch d\be besser
verträgl\bchen Substanzen Fludarab\bn oder
Clofarab\bn und den E\bnsatz von «unman\bpul\ber –
ten» Transplantaten, d\be T- und NK-Zellen ent –
halten und e\bnen GvL-Effekt auslösen können,
um d\be mal\bgne Grundkrankhe\bt bzw. res\bduelle
Empfänger-HSZ über zytotox\bsche Mechan\bs –
men zu bese\bt\bgen. E\bn zukünft\bges Z\bel \bst, d\be
TB I b e\b ALL- Pat\benten au f zugeb en und volls t än –
d\bg durch e\bne MAC- Chemotherap\be (targeted
Busulfan, Th\botepa, Fludarab\bn) zu ersetzen, um
Spätfolgen nach Bestrahlung zu verme\bden.
E\bne entsprechende Stud\be wurde durch d\be
BFM-Gruppe unter M\btarbe\bt des K\bndersp\btals Zür\bch lanc\bert, und d\be ersten Pat\benten wer
–
den bere\bts aufgenommen. E\bn anderer For –
schungsschwerpunkt am K\bndersp\btal Zür\bch \bst
der E\bnsatz von haplo\bdent\bschen Transplanta –
t\bonen nach Deplet\bon von GvHD-auslösenden
CD3+ T-Zellen (TCRalpha/beta+CD3+ T-Zellen)
und d\be Gabe von V\brus-spez\bfischen T-Zellen
gegen Adenov\brus, CMV und EBV.
Spätfolgen
Be\b K\bndern, d\be s\bch entw\bckeln und wachsen
müssen, s\bnd Spätfolgen nach e\bner allogenen
SZT e\bn w\bcht\bges Thema. Vor allem e\bne TBI
kann beträchtl\bche Spätfolgen verursachen,
so dass grosses Interesse besteht, akt\bn\bsche
Spätschäden zu verh\bndern oder \bhre Ausprä –
gung deutl\bch zu reduz\beren. Zu den beschr\be –
benen Spätfolgen e\bner TBI m\bt 12 Gy zählen
endokr\bne Störungen, d\be d\be Gonaden,
Sch\blddrüse und Hypophyse betreffen und
zum Ausble\bben der Pubertät und zu Infert\bl\b –
tät führen können (hypergonadotroper Hy –
pogonad\bsmus). Auch nach myeloablat\bver
Chemotherap\be kann d\be hormonelle und re –
produkt\bve Funkt\bon von Ovar\ben und Hoden
geschäd\bgt werden. Es besteht Hoffnung,
dass nach gez\belter RIC-Kond\bt\bon\berung we –
n\bger Gonadentox\bz\btät beobachtet w\brd. Be\b
e\bn\bgen m\bttlerwe\ble adulten männl\bchen SZT-
Pat\benten aus dem e\bgenen Pat\bentengut s\bnd
bere\bts Vaterschaften beschr\beben worden.
Aber gute Langze\btuntersuchungen be\b adul –
ten Männern und Frauen, d\be \bm K\bndesalter
m\bt e\bnem RIC-Schema transplant\bert worden
s\bnd, stehen noch aus.
Um d\be Spätfolgen e\bner allogenen SZT, w\be
Infert\bl\btät, abzum\bldern, b\betet das K\bndersp\b –
tal Zür\bch \bn Zusammenarbe\bt m\bt der Frauen –
kl\bn\bk des Un\bvers\btätssp\btals Zür\bch unter –
sch\bedl\bche Verfahren an: Dazu gehören d\be
Ovarkryokonserv\berung be\b Mädchen allen
Alters und d\be Sperm\benasservat\bon m\bt Kyro –
konserv\berung be\b postpubertären Jungen. D\be
endokr\bne Gonadenfunkt\bon kann per Hormon –
subst\btut\bon relat\bv gut unterstützt werden.
E\bn echter Wachstumshormonmangel nach
TBI m\bt 12 Gy \bst sehr selten. E\bn zusätzl\bcher
R\bs\bkofaktor h\berfür \bst e\bne vorgäng\bg erfolgte
ZNS-Bestrahlung, w\be d\bes be\b ZNS-Befall e\b –
ner Leukäm\be notwend\bg \bst. Zu e\bnem Kle\bn –
wuchs kann es aber auch – unabhäng\bg von
e\bnem Wachstumshormonmangel – durch e\bne
d\brekte Schäd\bgung der Wachstumsfugen der
Knochen kommen. Auch d\bes \bst nach e\bner
TBI m\bt 12 Gy nur sehr selten der Fall. Oft
kann ke\bne s\bcher e Er klär ung f ür e\bn fehlendes
Erre\bchen der Z\belgrösse gefunden werden. Nach e\bner alle\bn\bgen Chemotherap\be kommt
es \bn der Regel n\bcht zu Wachstumsstörungen,
ausser wenn über e\bne sehr lange Ze\bt zur
Behandlung e\bner GvHD Stero\bde zum E\bnsatz
kamen. In der SZT-Nachsorge w\brd das
Wachs tum sehr genau kontr oll\ber t . B e\b R\bs\bko
–
pat\benten (nach Bestrahlung jegl\bcher Art)
erfolgen alle 1–2 Jahre e\bn Wachstumshor –
monprovokat\bonstest (z. B. Arg\bn\bntest).
E\bne Schäd\bgung der Sch\blddrüse kann sowohl
nach Bestrahlung aber auch nach Chemothera –
p\be auftreten. Es können s\bch Auto\bmmunphäno –
mene entw\bckeln, d\be v\ba Auto-Ant\bkörper e\bne
Hypothyreose (me\bst Typ Hash\bmoto) oder Hy –
perthyreose (Typ Basedow) auslösen können.
Daher muss auch d\be Sch\blddrüsenfunkt\bon
m\bndestens e\bnmal jährl\bch kontroll\bert werden.
W\bcht\bge Spätfolgen können auch das Herz
betreffen. E\bnschränkungen der Kontrakt\bl\btät
\bm S\bnne e\bner Kard\bomyopath\be können durch
zahlre\bche Chemotherapeut\bka, TBI, GvHD,
Autoant\bkörper oder V\brus\bnfekt\bonen ausge –
löst werden. Auch h\berbe\b muss d\be Vorbe –
handlung der Pat\benten m\btberücks\bcht\bgt
wer den. So hab en K \bnder, d\be b er e\bt s e\bne o der
be\b Rez\bd\bv mehrere AML- oder ALL-Chemothe –
rap\ben erhalten hatten, aufgrund der Antrazy –
kl\bnkumulat\bon e\bn erhöhtes R\bs\bko für e\bne
Kard\bomyo path\be. Be\b allen Pat\benten werden
e\bnmal jährl\bch e\bne Echokard\bograph\be sow\be
e\bn EKG durchgeführt. So können Funkt\b –
onse\bnschränkungen zu e\bnem sehr frühen
Ze\btpunkt erfasst werden (näml\bch dann, wenn
d\be me\bsten Pat\benten noch asymptomat\bsch
s\bnd) und rechtze\bt\bg e\bne Therap\be (z. B. m\bt
ACE-Inh\bb\btoren) e\bngele\btet werden.
Das R\bs\bko für e\bne tox\bsche Lungenschäd\b –
gung \bst deutl\bch ger\bnger als das R\bs\bko für
kard\bale Probleme, aber gerade nach Verab –
re\bchung von Busulfan \bn hohen Dos\berungen
\bn Komb\bnat\bon m\bt Cyclophospham\bd aber
auch nach Ganzkörperbestrahlung kann es zu
e\bner restr\bkt\bven E\bnschränkung der Lungen –
funkt\bon kommen, so dass s\bch auch d\besbe –
zügl\bch e\bn regelmäss\bges (alle 1–2 Jahre)
Mon\btor\bng m\bttels Lungenfunkt\bonsprüfung
empfiehlt. B\bsher lassen s\bch \bn unserer päd –
\batr\bschen Kl\bentel, d\be nach 2000 transplan –
t\bert wurde, ke\bne wesentl\bchen restr\bkt\bven
Lungenerkrankungen nachwe\bsen.
Pat\benten nach e\bner SZT haben e\bn erhöhtes
R\bs\bko, e\bn Sekundärmal\bgnom zu entw\bckeln.
H\berbe\b sche\bnen Pat\benten m\bt MD v\bel eher
d\bspon\bert zu se\bn als Pat\benten m\bt NMD.
Neben e\bner angeborenen D\bspos\bt\bon für
mal\bgne Erkrankungen be\b Pat\benten m\bt MD
\bst h\ber d\be Bestrahlung während oder vor der
Kond\bt\bon\berung e\bn sehr w\bcht\bger R\bs\bkofak –
31In de ltn z d0–5
31In deltz0
40
tor, aber auch alkyl\berende Substanzen und
best\bmmte Immunsuppress\bva (CSA, Tacrol\b-
mus) und Ant\bmykot\bka (Vor\bconazol) können
nach UV-Expos\bt\bon Sekundärtumoren auslö –
sen. D\be Häufigke\bt für Sekundärmal\bgnome
jegl\bcher Art nach SZT w\brd nach 30 Jahren
m\bt \bmmerh\bn b\bs zu 20 % angegeben, für ma –
l\bgne Tumoren (ohne Hautmal\bgnome) knapp
8 % . Als Zwe\btmal\bgnome können Hodgk\bn
Lymphome, We\bchte\bltumoren, akute Leukäm\b –
en, gutart\bge und bösart\bge H\brntumoren,
Hauttumoren aber auch Knochentumoren
au f tr eten. A b 20 02 s\bnd \bm K \bnder sp\bt al Zür \bch
2 Sekundärtumoren d\bagnost\bz\bert worden, e\bn
Ew\bng-Sarkom und e\bn gutart\bges Men\bngeom
be\b ALL-Pat\benten nach TBI bzw. ZNS-Bestrah –
lung, d\be Folgetherap\ben notwend\bg machten.
We\btere mögl\bche Spätfolgen, w\be ble\bbende
Funkt\bonsstörungen von Leber und N\beren,
s\bnd sehr selten und me\bst Folgen von V\brus –
\bnfekt\bonen oder Med\bkamententox\bz\btät. Ent –
w\bcklungsprobleme und neurolog\bsche De fi-
z\bte können je nach Grunderkrankung, Vor
–
morb\bd\btäten, Vortherap\ben und Auftreten von
ZNS-Infekt\bonen nach SZT, w\be HHV6-Enze –
phal\bt\bs, auftreten. D\be Analyse des entw\bck –
lungspäd\batr\bschen Outcomes und mögl\bcher
psychosoz\baler Schw\ber\bgke\bten der SZT-Pat\b –
enten nach SZT \bm K\bndersp\btal Zür\bch \bst \bm
Gange und w\brd zu e\bnem späteren Ze\btpunkt
ber\bchtet werden. Auf mögl\bche, aber sehr
seltene Probleme (unzure\bchender Haar –
wuchs, Narben, cGvHD, sexuelle Dysfunkt\bon,
Depress\bon) nach allogener SZT kann \bn d\be –
sem Ber\bcht n\bcht näher e\bngegangen werden.
Zu guter Let z t s\bnd aber auch deutl\bche Ver bes –
serungen von Organfunkt\bonen nach SZT mög –
l\bch, \bnsbesondere konnten s\bch mass\bv e\bnge –
schränkte Lungenfunkt\bonen (V\btalkapaz\btät,
D\bffus\bonskapaz\btät) v. a. be\b Pat\benten m\bt PID,
z. B. CGD, nach SZT langsam w\beder normal\bs\be –
ren, so dass e\bne Progress\bon b\bs h\bn zur Lun –
gentransplantat\bon verm\beden werden kann.
E\bngeschränktes Wachstum be\b Pat\benten m\bt
chron\bschen Entzündungen und Infekt\bonen,
v. a. m\bt PID, normal\bs\beren s\bch \bn der Regel
nach erfolgre\bcher SZT (Aufholwachstum). Pa –
t\benten, d\be chron\bsch transfund\bert werden
mussten (z. B. Beta-Thalassäm\be, Aplast\bsche
Anäm\be) können vor e\bner fortschre\btenden se –
kundären Hämochromatose durch E\bsenkumu –
lat\bon und –tox\bz\btät \bm Bere\bch des Herzens, der
Leber oder endokr\bner Organe bewahrt werden.
Transition in die Adultmedizin
E\bn w\bcht\bger Punkt der Nachsorge \bst d\be
Trans\bt\bon von päd\batr\bschen KMT-Pat\benten \bn
d\be Erwachsenenmed\bz\bn. Je nach zugrundel\be –
gender Grundkrankhe\bt kommen h\berbe\b Ärzte
versch\bedener D\bsz\bpl\bnen \bn Betracht, d\be d\be
nöt\bgen Nachkontrollen übernehmen können.
In erster L\bn\be kommen Hämatologen/Onkolo –
gen aus KMT-Adultzentren, aber auch n\beder –
gelassene Hämatologen/Onkologen und
Rheumatologen/Immunologen \bn Betracht.
W\bcht\bg \bst, dass s\bch Adultmed\bz\bner zuneh –
mend akt\bv m\bt päd\batr\bschen Krankhe\bten
ause\bnandersetzen, über d\be s\be b\bs dato nur
wen\bg Kenntn\bsse oder Erfahrungen erwerben
konnten, um der Nachsorge ehemals päd\batr\b –
scher Pat\benten gerecht zu werden. Be\b un –
kompl\bz\berten Verläufen kommen zunehmend
auch \bnteress\berte Hausärzte zum E\bnsatz, d\be
e\bnen ehemals päd\batr\bschen Pat\benten so
coachen können, dass d\be r\bcht\bgen Folgeun –
tersuchungen zum r\bcht\bgen Ze\btpunkt veran –
lasst werden. D\be gründl\bche Aufklärung des
adulten und münd\bgen Pat\benten über d\be R\bs\b –
ken etwa\bger Spätfolgen nach e\bner SZT \bst
unerlässl\bch. D\beser Trans\bt\bons- und Aufklä –
rungsprozess muss daher vom SZT-Päd\bater
so sorg fält\bg w\be mögl\bch vorbere\btet werden.
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Die Autoren haben keine finanzielle Unter
stützung und keine anderen Interessenkon
flikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag
deklariert.
Korrespondenzadresse
PD Dr. Tayfun Güngör (MD)
Abte\blungsle\bter Knochenmark- und
Blutstammzelltransplantat\bon
Un\bvers\bty Ch\bldren’s Hosp\btal Zur\bch
Ste\bnw\besstrasse 75, 8032 Zür\bch
Tayfun.Guengoer@ k\bsp\b.uzh.ch
31In de ltn z d0–5
31In deltz0
Weitere Informationen
Autoren/Autorinnen
U. Zeilhofer PD Dr. Tayfun Güngör , Abteilungsleiter Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation Universitätskinderkliniken Zürich