Un patient encourt aujourd’hui, par rapport à la situation d’il y a 20 ans, un risque nettement inférieur de décès suite à des complications, aiguës ou à moyen terme, après une greffe de cellules souches (GCS). En moyenne les chances de guérison de maladies traitées par GCS allogène par nos soins sont actuellement d’environ 80 %. Selon la source des cellules souches, la sécurité d’une GCS allogène pour une maladie non maligne (MNM) est actuellement telle que l’accent est mis sur la diminution des complications à long terme en réduisant la toxicité du conditionnement, sans pour autant augmenter le risque de rejet. Pour les maladies malignes (MM) le facteur de risque le plus important est malheureusement toujours et encore la rechute. Il est donc primordial d’améliorer les chances de rémission par un traitement préalable et des techniques de transplantation plus efficaces. La recherche et l’application de nouveaux agents chimiothérapeutiques efficaces, avec ou sans «therapeutic drug monitoring» (TDM) (p. ex. targeted busulfan, tréosulfan, clofarabine), d’inhibiteurs de la croissance tumorale (sorafénib, azacytidine), d’anticorps monoclonaux cytolytiques (p. ex. blinatomumab) et de nouvelles immunothérapies permettant l’élimination de cellules cancéreuses persistantes (déplétion en récepteurs des cellules T alpha/bêta lorsque le donneur est haploidentique, thérapie antitumorale spécifique par cellules T exprimant un gènes suicide, activation des cellules T à l’aide de chimeric antigen receptors (CARs), etc.) jouent dans ces cas un rôle important.
31
Résumé
Un patient encourt aujourd’hui, par rapport
à la situation d’il y a 20 ans, un risque net
tement inférieur de décès suite à des com
plications, aiguës ou à moyen terme, après
une greffe de cellules souches (GCS). En
moyenne les chances de guérison de mala
dies traitées par GCS allogène par nos soins
sont actuellement d’environ 80 %. Selon la
source des cellules souches, la sécurité
d’une GCS allogène pour une maladie non
maligne (MNM) est actuellement telle que
l’accent est mis sur la diminution des com
plications à long terme en réduisant la
toxicité du conditionnement, sans pour au
tant augmenter le risque de rejet. Pour les
maladies malignes (MM) le facteur de risque
le plus important est malheureusement
toujours et encore la rechute. Il est donc
primordial d’améliorer les chances de ré
mission par un traitement préalable et des
techniques de transplantation plus effi
caces. La recherche et l’application de
nouveaux agents chimiothérapeutiques ef
ficaces, avec ou sans «therapeutic drug
monitoring» (TDM) (p. ex. targeted busulfan, tréosulfan, clofarabine), d’inhibiteurs de la
croissance tumorale (sorafénib, azacyti
dine), d’anticorps monoclonaux cytolytiques
(p. ex. blinatomumab) et de nouvelles immu
nothérapies permettant l’élimination de
cellules cancéreuses persistantes (déplé
tion en récepteurs des cellules T alpha/bêta
lorsque le donneur est haplo identique, thérapie anti
tumorale spécifique par cel
lules T exprimant un gènes suicide, activa
tion des cellules T à l’aide de chimeric an
tigen receptors (CARs), etc.) jouent dans
ces cas un rôle important.
Introduction
Ces 10–15 dernières années on a assisté à
des développements \bonsidérables dans le
domaine des greffes de \bellules sou\bhes
(GCS). Dans \bet arti\ble nous abordons les
fondements de la GCS en pédiatrie et illus –
trons les possibilités et les limites a\btuelles
de \be traitement par nos propres résultats.
Nous évitons expressément le terme «trans –
plantation de moelle osseuse» lui préférant
\belui de greffe de \bellules sou\bhes.
Transplantation de cellules souches
hématopoïétiques chez l’enfant et
l’adolescent
U. Zeilhofer, T. Güngör, Servi\be de greffe de moelle et de \bellules sou\bhes,
Clinique pédiatrique universitaire Zuri\bh
Tradu\btion: Rudolf S\bhlaepfer, La Chaux- de – Fonds
Donneur (D) (sain)
Lympho\bytes T mûrs (D):
«agressifs» (maladie greffe versus hôte) ConditionnementRe\beveur (R)
(malade)
Thymus
CSH Lympho\bytes T naïfs (D)
(tolérants envers R + D)
dé\belables après 3–6 mois
Lympho\bytes T mûrs (R): «agressifs»
(rejet du greffon)
\bigure 1: Prin\bipes de la GCS allogène: rejet et toléran\be.
\bigure 2: Prin\bipes de la GCS allogène: re\bonstitution immunologique; L\b = Lympho\bytes
Donneur (D)
Re\beveur (R)
Toléran\be \bontre R + D
Thymus
Sang
Ma\broph/APC
-L\bB
– L\bT
1. Phase pré\bo\be: Neutrophiles, Mono, NK Défense immédiate 4 semaines
2. Phase médiane: Ma\brophages, L\b T Immunité \bell. 3–6 mois
3. Phase tardive: L\b B Immunité hum. 6–12 mois
AbréviationsCMA = Conditionnement myélo-ablatif
CMI = Conditionnement “minimal intensity”
CRI = Conditionnement „reduced intensity“
CSH = Cellules souches hématopoïétiques
DIP = Déficit immunitaire primaire
LLA = Leucémie lymphoblastique aiguë
LMA = Leucémie myéloblastique aiguë
GHvD = Graft-versus- Host Disease
GSC = Gref fe de cellules souches
HLA = Human leukocyte antigen
ICT = Irradiation corporelle totale
MAT = Mortalité associée à la transplantation
MNM = Maladie non maligne
MM = Maladie maligne
MO = Moelle osseuse
SMD = Syndrome myélodysplasique
SPS = Sang périphérique stimulé
TDM = Therapeutic drug monitoring
TRM = Transplant-related mortality an début,
après le résumé
31Ces 0sss–1es5ss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
32
Greffe de cellules souches
autologues et allogènes
Lorsqu’on pro\bède à une GCS autologue, on
\bongèle dans de l’azote liquide des \bellules
sou\bhes hématopoïétiques (CSH) prélevées au
patient par aphérèse en y ajoutant du DMSO.
S’ensuit une \bhimiothérapie à haute dose à la
fin de laquelle on dé\bongèle les CSH pour les
reperfuser au patient. L’obje\btif de la \bhimiothé-
rapie à haute dose est la destru\btion de la tu –
meur solide ou du lymphome, la perfusion des
CSH autologues sert de «bouée de sauvetage»
à la moelle osseuse, afin de pallier à la phase
d’aplasie médullaire prolongée. Cette méthode
est utilisée presque ex\blusivement lors de mala –
dies on\bologiques (neuroblastome, médullo –
blastome, ré\bidive d’un néphroblastome ou
d’un lymphome de Hodgkin) et, dans le \badre
d’études, lors de maladies auto-immunes ré –
fra\btaires au traitement (p. ex. arthrite rhuma-
toïde polyarti\bulaire, s\blérose en plaques).
Nous aborderons par la suite surtout les GCS
allogènes.
Lors d’une GCS allogène on rempla\be le sys –
tème hématopoïétique du re\beveur par un
système immunitaire et sanguin sain prove –
nant d’un donneur. Des CSH pluripotentes,
ayant la \bapa\bité de renouvellement à lon –
gueur de vie, sont transmises du donneur au
re\beveur; elles forment alors les \bellules
hématopoïétiques génératri\bes qui re\bons –
truisent le sang et le système immunitaire du
re\beveur. Une \bondition préalable importante
est la suppression du système immunitaire
\bellulaire du re\beveur afin d’éviter un rejet. Il faut aussi \bréer de la pla\be dans la moelle
osseuse en détruisant les CSH du re\beveur,
les C SH du donneur p ou vant ainsi les r empla
–
\ber par «homing» dans la matri\be osseuse.
Généralement la perfusion des CSH est asso –
\biée à des immunosuppresseurs afin d’éviter
une maladie de greffe \bontre hôte (MGvH)
p otentiellement danger euse. A pr ès avoir r églé
\bes problèmes de prin\bipe, rejet et MGvH,
après la prise de greffe réussie des \bellules
du donneur (\britères: > 0.5 G/l granulo\bytes
neutrophiles, > 50 G/l thrombo\bytes sans
substitution de thrombo\bytes), sont au pre –
mier plan la re\bonstitution de l’immunité \bel –
lulaire et humorale et le développement d’une
toléran\be \bentrale et périphérique envers le
re\beveur. Cette toléran\be envers le système
HLA du re\beveur est initiée, après \bolonisa –
tion du thymus, par des \bellules génératri\bes
lymphoïdes provenant de la moelle osseuse,
\be qui différen\bie la GCS de toutes les autres
transplantations d’organes. Des molé\bules
HLA du donneur sont présentées dans le
thymus, se forment ainsi «de novo» des \bel –
lules T naï ves , tolér antes enver s les sys tèmes
HL A du donneur et du r e \beveur. Si x mois env i –
ron après la GCS il n’est don\b en général plus
né\bessaire de maintenir l’immunosuppres –
sion. Les patient s p eu vent r e \bevoir une immu –
nisation de base et développent par la suite
un système sanguin et immunitaire fon\btion –
nant normalement. On peut guérir par \bette
méthode de nombreuses maladies hématolo –
giques, on\bologiques, immunologiques et
métaboliques sans devoir maintenir une im –
munosuppression à vie (fig. 1, 2). Pour les besoins de \bette publi\bation nous
avons évalué les données de l’hôpital pédia
–
tr ique uni ver sit air e de Zur i\bh ( U K ZH ) de 20 02
à 2012 (\bompris) . Pendant \bette période 237
GCS (49 autologues ; 188 allogènes) ont été
effe\btuées \bhez 221 patients. Parmi les 188
enf ant s qui ont b éné fi\bié d ’une g r ef fe à U K ZH ,
la moitié (47 %) souffrait d’une maladie ma –
ligne (y \b. syndrome myélodysplasique ave\b
mise en éviden\be de myéloblastes malins), un
peu moins d’un tiers (29 %) d’un défi\bit immu –
nitaire primaire, 18 % d’une maladie hémato –
logique et un plus petit nombre (6%) d’une
maladie métabolique (fig. 3).
Le nombr e de G C S à U K ZH a \bontinuellement
augmenté \bes dernières années (fig. 4).
L’UKZH remplit les \britères d’au moins 10
g r ef fes allogènes par anné e et es t don\b a\b\br é –
dité en tant que \bentre pédiatrique indépen –
dant JACIE (Joint A\b\breditation Committee of
ICST-Europe and EBMT). Le but de l’a\b\brédi –
tation JACIE est l’assuran\be qualité lors de
GCS allogènes ou autologues, y \bompris la
ré\bolte et le \bonditionnement de \bellules
sou\bhes et est obligatoire pour les \bentres
suisses de transplantation.
Indication à la G\bS allogène
chez l’enfant
Les indi\bations à la GCS en hématologie pédia –
trique in\bluent les hémoglobinopathies (drépa –
no\bytose et bêta-thalassémies), les anémies
arégénératives (anémie de Diamond-Bla\bkfan),
les thrombo\bytopénies \bongénitales (thrombo –
\bytopénie améga\baryo\bytaire, syndrome de
Wiskott-Aldri\bh), les troubles sévères de la
fon\btion plaquettaire (thrombasthénie Glanz –
mann) ou \bertaines neutropénies \bongénitales
(défaut HAX1 ou syndrome de Kostmann).
D’autres indi\bations à la GCS en hématologie
sont les syndromes \bongénitaux ave\b défail –
lan\be de la moelle osseuse, l’anémie de Fan –
\boni ou la dyskératose \bongénitale de Shwa\bh –
mann Diamond qui peuvent se présenter sous
forme d’anémie aplasique sévère ou de \byto –
pénie réfra\btaire ave\b signes dysplasiques
dans le frottis de moelle. Les syndromes
myélodysplasiques (SMD) ave\b mise en évi –
den\be de blastes font partie des maladies
malignes puisqu’ils évoluent, sans traitement,
vers une leu\bémie myéloïde aiguë. La greffe de
CSH allogène est possible, pendant l’enfan\be
et l’adoles\ben\be – ave\b de bons résultats –
sans \bhimiothérapie préalable pour induire une
rémission, pour l’anémie réfra\btaire ave\b ex\bès
de blastes (AREB) et l’anémie réfra\btaire ave\b
ex\bès de blastes en transformation (AREB -T).
\bigure 3: Indi\bations à la GCS allogène à l’hôpital pédiatrique universitaire de Zuri\bh (2002–2012)
( u = 1 8 8 ) . Hémat.
On\bol. + SMD
Immun.
Métabol.
47 %
29%
18 %
6%
\bigure 4: Évolution du nombre de greffes à l’hôpital pédiatrique universitaire de Zuri\bh (2000–2012)
30
25
20
15
10 5
0 2000 20022004 20062008 20102012 Allo
Auto
Tot al
31Ces 0sss–1es5sss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
33
Les leu\bémies aiguës sont, ave\b les maladies
\bongénitales non malignes (MNM), l’indi\ba-
tion la plus fréquente à la greffe \bhez l’enfant
et l’adoles\bent. La forme de leu\bémie la plus
fréquente pendant l’enfan\be, la leu\bémie
ly mphatique aiguë, es t une indi\bation à la G C S
lors d’une ré\bidive ou d’une situation à haut
risque (p. ex. régression tardive de la maladie
résiduelle minimale) déjà pendant la première
rémission \bomplète. L’indu\btion d’une rémis –
sion \bomplète, si possible molé\bulaire (mala –
die résiduelle minimale < 10
3) \bonstitue en
prin\bipe un prémisse à la GCS. Une GCS allo -
gène est effe\btuée également \bhez les pa -
tient s ave \b une r é \bidi ve de leu\bémie myéloïde
aiguë, ex\beptés les enfants au pronosti\b défa -
vorable, surtout \beux ave\b une mutation FLT3
et une translo\bation t(9/11) et t(6/9), déjà
greffés lors de la première rémission.
Quatre grands groupes de défi\bits immuni -
taires primaires (DIP) qualifient pour une
GCS:
a) Les défi\bits immunitaires \bombinés sé -
vères (DICS: défi\bits en gamma- C, JAK 3,
CD3, RAG1/2, ré\bepteurs IL7, DNA-ligase
IV, mutation des gènes Artemis, Cernun -
nos, défi\bit en adénosine désaminase et
en purine nu\bléoside phosphorylase, et\b.).
b) Les défi\bits immunitaires \bombinés (DIC:
hypoplasie \bartilage-\bheveux, syndrome
de W iskot t- A ldr i\bh, dé fi\bit en ligand CD4 0,
syndromes des lympho\bytes nus et syn -
drome d’Immunodérigulation, Polyendo\bri -
nopathie, Entéropathie auto-immune liée
au \bhromosome X (IPEX), et\b.).
\b) Les syndromes \bongénitaux de lymphohis -
tio\bytose (lymphohistio\bytoses hémopha -
go\bytaires: défi\bits en perforine, protéine
Mun\b 13, syntaxine 11, syndrome de Pur -
tillo, et\b).
d) Les défi\bits des \bellules phago\bytaires
(p. ex. granulomatose \bhronique) ave\b défi -
\bit héréditaire autosomique ré\bessif et lié
au \bhr omosome X de la NADPH ox ydase ou
les défi\bits des molé\bules d’adhésion leu -
\bo\bytaire (p.ex. défi\bit LFA1 ave\b expres -
sion manquante de CD11a- \b et CD18).
Les maladies métaboliques représentent une
autre indi\bation pour les GCS allogènes. Il
s’agit notamment des thésaurismoses \bomme
la mu\bopolysa\b\bharidose de type I-H (Hurler),
l’alpha-mannosidose, la maladie de Farber
(défi\bit en \béramidase) ou les défi\bits de la
bêta-oxydation des a\bides gras à très longue
\bhaîne (adrénoleu\bodystrophie liée à l’X
[ ALD -X ] ) . Le su\b\bès de la G C S p our \bes mala -
dies neurodégénératives s’explique par le transfert et la néogénèse de mono\bytes du
donneur qui se spé\bialisent, dans les tissus,
en ma\brophages pouvant se différen\bier en
oligodendro\bytes dans de SNC ou en \bellules
de Kupffer dans le foie. Ces \bellules de
-
viennent a\btives en métabolisant les enzymes
manquants. Elles transmettent ensuite aux
neurones ou aux \bellules hépatiques voisins
l’enzyme, que \belles- \bi absorbent au moyen
de ré\bepteurs ou dire\btement. L’absorption de
l’enzyme manquante (p. ex. alpha-iduronidase
pour la MPS de type I-H) préserve les neu -
rones de la dégénéres\ben\be et évite l’a\b\bu -
mulation de produits métaboliques patholo -
giques \bomme les gly\bosaminogly\banes. En
pro\bédant à la GCS pré\bo\bement (pour les
maladies lysosomiales en général avant la
deuxième année de vie; pour l’ALD -X dès
l’apparition de symptômes neurologiques ou
neuropsy\bhiatriques et \bognitifs), il est pos -
sible d’arrêter le pro\bessus pathologique
progressif et finalement fatal, l’enfant étant
ainsi préservé d’une démen\be et dégénéres -
\ben\be neurologique progressive. Pour les
MPS de type I-H l’effet positif de la GCS est
de prévenir les troubles fon\btionnels de la
\bo\bhlée, l’opa\bifi\bation de la \bornée et l’épais -
sissement des valves \bardiaques. Par \bontre
l’effet de la GCS n’est que minime au niveau
des os et des \bartilages; des \bompli\bations
orthopédiques (hypoplasie de l’odontoïde,
\bontra\btures des doigts, syndrome du tunnel
\barpien, genua valga, s\boliose) doivent don\b
souvent être \borrigées \bhirurgi\balement.
La GCS, effe\btuée dès les premiers symp -
tômes neurologiques ou en présen\be des
\britères de progression à l’IRM, peut s’avérer
s al vatr i\be p our les patient s ave \b un sy ndr ome
ALD -X et stopper le pro\bessus neurodégéné -
ratif, et en partie inflammatoire, dans le SNC
apr ès 6 –12 mois ( dur é e du pr o \bes sus d ’immi -
gration des ma\brophages du donneur dans
le SNC). L’insuffisan\be \borti\bo-surrénalienne
présente \bhez les patients ave\b un syndrome
ALD -X n’est pas réversible après la GCS et
né\bessite don\b une substitution aussi après
une GCS réussie.
Sources de cellules souches
Nous pouvons a\btuellement obtenir des CSH
à partir de trois sour\bes: a) moelle osseuse,
b ) s ang p ér iphér ique s timulé ( SP S ) par G - C SF
(Granulo\byte-Colony Stimulating Fa\btor) et \b)
sang du \bordon ombili\bal (SC).
a) La sour\be la plus an\bienne et la plus fré -
quemment utilisée en pédiatrie est la
moelle os seuse, utilisée déjà en 1968 ave\b su\b\bès lors de la première GCS allogène
( \bhez un enf ant ave \b un dé fi\bit immunit air e
primaire). Seul un petit pour\bentage (env.
1
%) des \bellules de la moelle osseuse
\borrespond à des CSH CD34+, le nombre
de CSH lors d’une greffe de moelle est
don\b limité. La quantité de moelle osseuse
prélevée au donneur est en prin\bipe, selon
l’âge, de 10–20 ml/kg de poids \borporel
du re\beveur. Le prélèvement se fait par
deux méde\bins, prélevant à deux endroits
de l’os iliaque (épine iliaque postérieure)
en nar\bose \bomplète, en dé\bubitus ven -
tral, de la moelle osseuse par portions de
5–10 ml. Cette intervention demande en
général une brève hospitalisation de 2–3
jours. La \bonvales\ben\be après l’interven -
tion est rapide, en général les donneurs
r etour nent à l ’é \bole ou au tr avail apr ès 3 –5
jours. Une transfusion d’érythro\bytes ir -
radiés est rarement né\bessaire; \bela
\bon\berne surtout les donneurs très jeunes
(< 10 kg) ou lorsqu’il y a une grande diffé -
ren\be de poids entre donneur et re\beveur.
A U K ZH tous les donneur s r eçoi vent , apr ès
le prélèvement de la moelle osseuse, 5
mg/kg de fer i. v. afin d’a\b\bélérer la régé -
nération de l’hématopoïèse. Un avantage
de la moelle osseuse est le nombre de
\bellules T CD3+ inférieur d’au moins 1 log
dans le greffon, don\b d’un risque moindre
de MGvH.
b) Pour obtenir des \bellules sou\bhes depuis du SPS, le donneur doit être stimulé au préa -
lable pendant 4–5 jour s ave\b 10 –12 µg/kg
G-CSF s.\b. L’utilisation d’autres stimulants
des CSH, \bomme le plérixafor, ne font pas
en\bore partie de la routine. Le prélèvement
de SPS se fait par aphérèse, né\bessitant 2
a\b\bès veineux à gros \balibre (\bhez l’adulte
souvent depuis des veines périphériques,
\bhez l’enfant plutôt par des \bathéters à
dialyse à deux voies). L’aphérèse dure en
génér al plusieur s heures. Lor s d ’une aphé -
rèse on ré\bolte des \bellules sou\bhes san -
guines et d’autres \bellules mononu\bléaires
par \bentrifugation, les plaquettes et les
érythro\bytes étant en majeure partie reper -
fusés au donneur. L’avant age de la SPS par
rapport à la moelle osseuseest le nombre
nettement plus élevé de \bellules sou\bhes
pr élevées , \be qui p er met sou vent une pr ise
de greffe plus rapide qu’en utilisant la
mo elle os seuse. C e f ait s ’avèr e un avant age
surtout \bhez les patients plus âgés et at -
teints d’une maladie on\bologique sévère
ave\b rémission marginale ou \bhez les pa -
tient s ave\b un DIP et souf f r ant d ’une infe\b -
31Ces 0sss–1es5ss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
34
tion a\btive, résistante au traitement, le
temps d ’aplasie pouvant être r a\b\bour\bi. Le
dés avant age du SP S es t la pr op or tion r ela-
tivement élevée de \bellules T CD3+ qui re -
présentent un risque a\b\bru de MGvH. Il
n’existe jusqu’à \be jour pas de données
\bon\bernant les éventuels effets à long
terme, \bhez le donneur, de la stimulation
des CSH par G - CSF. La \brainte que \bette
stimulation puisse induire une leu\bémie ne
s’est jusqu’à \be jour pas \bonfirmée. Tous
les donneurs de \bellules sou\bhes sont en -
registrés dans le \badre de la Loi fédérale
sur la transplantation d’organes, de tissus
et de \bellules et suivis au moyen d’un ques -
tionnaire annuel.
\b) Une troisième sour\be de \bellules sou\bhes,
largement disponible, est le \bordon ombi -
li\bal (utilisée pour la première fois en 1988
\bhez un enfant ave\b une anémie de Fan -
\boni). Les banques de sang du \bordon
existent partout au monde, on obtient du
SC don\b relativement rapidement et fa\bi -
lement. En Suisse des banques de SC pu -
bliques existent à Genève et à Bâle. La
re\bher\bhe et l’évaluation souvent fasti -
dieuse de donneurs adultes bénévoles qui
peut durer, en Suisse, depuis l’enregistre -
ment jusqu’à la dé\bouverte d’un donneur,
environ 2 mois, peut être ra\b\bour\bie ave\b
le SC à env ir on 4 semaines jus qu’à la li v r ai -
son, \be qui s’avère profitable pour le re\be -
veur malade. La ré\bolte de sang du \bordon
est sans risques pour le nouveau-né et le
risque de transmettre une infe\btion (VIH,
hépatite, CMV, EBV) par le greffon est mi -
nime. Dans le SC on trouve nettement
moins de \bellules T CD3+, pour la plupart
en\bore largement naïves et immatures, le
risque de MGvH étant de \be fait moindre
que suite à une greffe SPS ou MO. Cela
rend possible des transplantations ave\b
une différen\be de 3–4-allèles sans déplé -
tion in vitro de \bellules T. Le désavantage
de la greffe à partir de SC est le nombre
limité de CS, une greffe de SC ave\b une
seule unité est don\b plus dif fi\bile à r éaliser
\bhez les enfants de > 20 kg. Il est possible
d’effe\btuer des greffes de SC ave\b plu –
sieurs unités de SC. Les \britères appliqués
au niveau international exigent, pour qu’un
SC soit \bonforme à un re\beveur, entre
autres la présen\be de > 3 x 10
7 \bellules
nu\bléées/kg et > 2 x 10 5 CSH CD34+/kg
dans le greffon ainsi que l’absen\be d’un
donneur intra- ou extra-familial mat\bhé
HLA 9/10 ou 10/10. En présen\be d’une
maladie métabolique \bomme la MPS type I-H (maladie de Hurler), la fu\bosidose,
l’alpha-mannosidose, qui tou\bhent généra
–
lement de petits enfants, le SC est a\btuel –
lement dans plusieurs \bentres spé\bialisés
la sour\be de CS préférée. La typisation
HLA du SC doit in\blure au moins 4/6 anti –
gènes HLA, bien qu’une typisation 5/6 ou
6/6 soit préférable. A UKZH la typisation
molé\bulaire (4-digit) est usuelle aussi pour
les greffons de SC, en exigeant une \borres –
pondan\be d’au moins 6/10 \bara\btères
HLA. En raison du petit nombre de CSH
dans le SC par rapport au poids du re\be –
veur, le risque de rejet est plus grand et le
temps d’aplasie en général plus long
qu’après une transplantation de moelle
osseuse ou SPS. Il ne sera par ailleurs pas
p os sible de r e \bour ir à nou veau au donneur
en \bas de prise de greffe insuffisante ou si
des transfusions de lympho\bytes s’avèrent
né\bessaires dans le \badre d’une immuno –
thérapie \bellulaire (lympho\bytes du don –
neur lors d’une ré\bidive de leu\bémie, boost
des CS en \bas de \bytopénie persistante ou
perfusion de \bellules T spé\bifiques \bontre
une infe\btion par CMV, EBV ou ADV).
Les donneurs potentiels sont les frères et
sœurs génétiquement HLA-identiques, dispo –
nibles dans moins de 20 % des \bas, les don-
neurs extérieurs à la famille HLA-identiques
et non HLA-identiques (volontaires de >18
ans) ainsi que, plus rarement, des membres
de la famille haploïde-identiques (\bon\bor –
dan\be de 50 % HLA) et au phénotype HLA
identique. Les donneurs non apparentés ont
nettement augmenté \bes dernières années à
l’UKZH (fig. 5). Les environ 19 millions de
donneurs volontaires de moelle osseuse et
SPS disponibles mondialement permettent de
tr ou ver dans de nombr eu x \bas ( mais pas tous )
un donneur non membre de la famille ave\b
une \bon\bordan\be HLA de 10/10 ou 9/10
(mat\bhed unrelated donor = MUD). Il existe
des \bonstellations HLA rares, surtout \bhez les
patients issus d’ethnies rares, pour lesquels
au\bun donneur ave\b une \bon\bordan\be HLA de
plus de 7/10 ne peut être trouvé. Plus le
nombre de donneurs volontaires est grand
mondialement, plus les \bhan\bes de trouver un
donneur \bompatible augmentent pour tous les
patients. Tout le\bteur de \bet arti\ble et inté –
ressé peut se faire enregistrer online auprès
du Registre suisse de \bellules sou\bhes du
sang (Swiss Blood Stem Cells, www.sbs\b.\bh).
Il re\bevra par \bourrier un \boton tige afin
d ’ef fe \bteur un f r ot tis de la joue p our la t y pis a –
tion HLA. Au niveau international on \bonseille
pour les donneurs de la fratrie (< 18 ans) un
prélèvement de moelle osseuse.
\bigure 5: Proportion de donneurs d’une GCS issus de la fratrie, extra-familiaux ou parents
(haploïde-identiques)
20
1816
14 12
10
8
6
4
2
0 20 01
2000 20022003 2004 2005 2006 200720082009 20102 011 2012
\bigure 6: Répartition des sour\bes de \bellules sou\bhes à l’UKZH (2002–2012) (n = 188) MO
SPS
SC
SC/MO
66%
25% 2%
7%
Donneur extra-familial
Haploïde-identique
Fratrie
31Ces 0sss–1es5sss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
35
A l’UKZH, entre 2002 et 2012, dans 66 % des
\bas la moelle osseuse a été utilisée en tant
que sour \be de \bellules sou\bhes , dans pr es que
25 % on a eu re\bours à la SPS et en 7 % à du
SC. Quatre GCS de donneur issu de la fratrie
ont été ef fe \btué es en \bombinant SC et mo elle
osseuse, surtout par\be que le nombre de
\bellules sou\bhes du g r ef fon de SC du f r èr e ou
de la sœur \bon\bordante avait été insuffisant
(fig. 6) .
\bonditionnement
Avant une transplantation allogène le re\be -
veur doit être \bonditionné. Cela se fait par une
\bhimiothérapie (\bhimiothérapie à haute dose)
ou plus rarement par une radiothérapie (irra -
diation \borporelle totale = ICT) \bonsistant en
une irradiation fra\btionnée de 6 x 2 Gy.
Le \bonditionnement poursuit en prin\bipe trois
buts: a)
Élimination des CS du re\beveur dans la
moelle osseuse («faire de la pla\be» pour le
homing des CS du donneur).
b) Immunosuppression du re\beveur afin d’évi -
ter le rejet des CS du donneur par les \bel -
lules T et NK du re\beveur.
\b) Éradi\bation de la maladie de base, notam -
ment lorsqu’il s’agit d’une affe\btion maligne.
On peut distinguer trois sortes de \bondition -
nement:
a) Le \bonditionnement myélo-ablatif (CMA)
\bonsiste en une \bhimiothérapie dont l’in -
tensité est poussée jusqu’au maximum
tolér able a fin de détr uir e aut ant de \bellules
hématopoïétiques autologues que possible
(surtout si malignes) et d’obtenir, pour
\bertaines maladies du métabolisme, une
myéloablation maximale.
b) Le \bonditionnement «redu\bed intensity»
(CRI) utilise la \bhimiothérapie ou l’ICT à doses réduites, surtout si la maladie de
base le permet, laissant survivre un petit
nombr e de \bellules du r e \beveur, un \bhimé
-
risme mixte stable (\boexisten\be de \bel -
lules du re\beveur et du donneur) étant en
général suffisant pour la guérison de mala -
dies non malignes. Le \bhoix et le dosage
judi\bieux des médi\baments myéloablatifs
et immunosuppresseurs, l’appli\bation d’un
«therapeuti\b-drug-monitoring» (TDM) pour
la substan\be myéloablative busulfan et
l’utilisation appropriée de l’alloréa\btivité
des \bellules T et NK du donneur (Graft
versus Marrow Effe\bt) permettent l’élimi -
nation du plus g r and nombr e de C SH et de
\bellules progénitri\bes ave\b un minimum
d’effets toxiques indésirables. A l’aide de
s\bhémas CRI il est possible de diminuer
outre la toxi\bité aiguë de la \bhimiothérapie
(mu\bosite, maladie de l’o\b\blusion des
veines hépatiques et pneumonie) les effets
Catégorie Apparition dans le temps Signes de MGvH aiguëSignes de MGvH chronique
MGvH aiguë
Classique ≤ jour 100 ouinon
Persistante ou aiguë -ré\bidivante > jour 100
ouinon
MGvH chronique
Classique Pas de limitation nonoui
«Overlap» Pas de limitation ouinon
Tableau 1: Définition des MGvH aiguë et \bhronique selon les re\bommandations de la National Institute of health (NIH) Consensus Conferen\be.
DegréPeau \boieIntestin
I Stade 1–2 00
II Stade 3 ou: Stade 1 ou:Stade 1
III –
Stade 2-3 ou:Stade 2–4
IV Stade 4 ou: Stade 4–
Tableaux 2 + 3: Les niveaux d’intensité et les degrés de la MGvH aiguë (modifi\bé de Glu\bksberg et Przepiorka)
Degrés
StadeAtteinte cutanée \boie/bilirubineTractus intestinal/diarrhée
1 (+) < 25 % de la surfa\be \borporelle 34–50 µmol/l Diarrhées 10–19 ml/kg/jour,
nausées, vomissements
2 (++) 25–50 % de la surfa\be \borporelle 51 –1 0 2 µ m o l / l Diarrhées 20–30 ml/kg/jour,
nausées, vomissements
3 (+++) < 50 % Érythrodermie généralisée 103–255 µmol/l Diarrhées > 30 ml/kg/jour,
nausées, vomissements
4 (++++) Érythrodermie généralisée,
formation de \bloques, desquamation >255 µmol/l
Diarrhées > 30 ml/kg/jour,
Douleurs abdominales violentes
et/ou d’iléus et/ou Meläna
Niveaux d’intensité
31Ces 0sss–1es5ss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
36
indésirables à long terme de la GCS,
\bomme les effets endo\briniens et l’inferti-
lité. Des études à long terme, effe\btuées
entre autres à l’UKZH, montreront dans
quelle mesure l’appli\bation des s\bhémas
CRI permettent de diminuer les effets à
long terme.
\b) Le \bonditionnement «minimal intensity»
(CMI) \bomporte l’utilisation de médi\ba –
ments immunosuppresseurs, p. ex. le \by\blo –
phosphamide et la fludarabine, et l’adminis –
tration d’anti\borps \bytotoxiques spé\b ifiques
(anti-CD45) ou la myélo-ablation lo\balisée
au moyen d’anti\borps \bouplés à des radio –
nu\bléotides dirigés \bontre les leu\bo\bytes.
On a re\bours à \bes s\bhémas CMI surtout
\bhez les patients ave\b une anémie de Fan –
\boni, une dyskératose \bongénitale ou un
défi\bit en ADN-ligase 4, qui ne tou\bhent pas
seulement le système sanguin et immuni –
taire mais aussi d’autres tissus et qui
peuvent réagir de manière hypersensible
aux agents \bhimiothérapeutiques.
Maladie du greffon contre l’hôte
(MGvH)
On appelle MGvH une réa\btion alloréa\btive
inflammatoire et parfois lymphoproliférative
des \bellules T du donneur \bontr e les tis sus du
re\beveur exprimant des antigènes HLA. On
différen\biait autrefois stri\btement la MGvH
aiguë, se manifestant dans les 100 jours
après la GCS, d’une MGvH \bhronique (se
manifestant après le 100
ème jour après la
GCS); \bette \blassifi\bation n’est plus usuelle
a\btuellement ( t a b l . 1).
Alors qu’il est a\btuellement admis que la
MGvH aiguë est due à une infiltration, évo –
luant par plusieurs étapes, de \bellules CD8+T
\bytotoxiques, transplantées ave\b le greffon et
stimulées par des \bellules présentatri\bes
d’antigènes, la physiopathologie de la MGvH
\bhronique est plus \bomplexe. Elle se \bara\bté –
rise par le rôle important joué par les \bellules
CD4+T et B formant des (auto – ) anti\borps ; la
MGvH \bhronique s’apparente de \be fait plus à
une maladie auto -immune.
La MGvH aiguë apparaît assez pré\bo\bement
apr ès la G C S , sou vent lor s de la pr ise de g r ef fe
et se limite à trois organes: le foie, la peau et
l’intestin. Il s’agit d’une infiltration inflamma –
toire du tissu par des \bellules T CD3+ CD8+
alloréa\btives du donneur, qui libèrent des \byto –
kines, \bomme la TFN-alpha, et induisent une
apoptose de kératino\bytes, de \bellules épithé –
liales de l’intestin et des voies biliaires. La
peau, ave\b sa densité élevée en \bellules pré -sentatri\bes d’antigènes, est le plus souvent
tou\bhée, l’atteinte étant visible à l’œil nu.
L’atteinte des organes \bon\bernés est subdivi
–
sé e en ni veau x d ’intensité, la somme indiquant
le degré (I à IV) de la MGvH (tabl. 2 et 3) .
Les patients qui développent une MGvH aiguë
du degré III-IV ont des \bhan\bes de survie
nettement réduites (env. 30 %). Pour \bette
raison, de nouveaux pro\bédés de traitement
d’une MGvH aiguë sont a\btuellement à
l’étude, \bomme la photophérèse extra\borpo –
relle et l’administration de \bellules sou\bhe
mésen\bhymales. Le sou\bi prin\bipal étant
d’éviter respe\btivement de prévenir toute
MGvH aiguë de stade III–IV.
Tous les patients ave\b une GSC bénéfi\bient
d’une prévention de MGvH, en règle générale
par deux immunosuppresseurs (inhibiteurs de
la \bal\bineurine, p. ex. \bi\blosporine A ou ta\bro –
limus, asso\biés ou non au méthotrexate low-
dose ou à la \bi\blosporine A en \bombinaison
ave \b my\bophénolate mofétil ) . Lor s d ’une GSC
par un donneur extra-familial ou membre de
la fratrie on administre, après appli\bation des
s\bhémas CRI et avant la GCS, en plus des
anti\borps lympho\bytotoxiques anti-\bellules T
(et B) (globuline antithymo\byte ou anti\borps
anti CD52 = alemtuzumab). Ils \bir\bulent dans
le s ang du r e \beveur, g r â\be à leur longue demie –
vie, au delà du jour 0 de la GCS et sont en
mesure d’éliminer les \bellules T du donneur
\bo-transfusées (déplétion in vivo des \bellules
T). Lors de transplantations haplo-identiques,
\b’es t à dir e des G C S de membr es de la f amille
(surtout parents) ne présentant que 50 % de
\borrespondan\be HLA, il est généralement
né\bessaire de pro\béder à une déplétion in
vitro des \bellules T du SPS du donneur (pro –
phylaxie d’une MGvH) et à une déplétion in
vivo des \bellules T du re\beveur (prophylaxie
du rejet). La déplétion de \bellules T in vitro se
fait au moyen d’anti\borps ave\b Magneti\b
B eads ( CliniMAC S ) qui p er met tent une séle \b –
tion positive de \bellules sou\bhes sanguines
CD34+ et don\b une déplétion indire\bte de
plusieurs degrés logarithmiques du taux de
\bellules CD3+/CD19+. Les déplétions de
\bellules CD3+/CD19+ et TCR-alpha+/beta+
ave\b effet anti-leu\bémique sont des te\bh –
niques expérimentales de déplétion in vitro.
Toutes les trois te\bhniques de déplétion ha –
ploïde sont proposées à l’UKZH.
Le traitement d’une MGvH aiguë degré I de la
peau se fait par appli\bation topique de \borti –
\bostéroïdes ou ta\brolimus. Toutes les MGvH
aiguës dépassant le degré I bénéfi\bient d’un
traitement par \borti\bostéroïdes systémiques
à haute dose (méthylprednisolone 2 mg/kg) en \bombinaison ave\b \by\blosporine A. Le pro
–
nosti\b doit être \bonsidéré \bomme défavorable
lorsque la réponse au traitement systémique
par \borti\bostéroïdes (progression après 3
jours de traitement ou absen\be de toute
amélioration après 7 jours) est insuffisante
(«steroid-refra\btory GvHD»). L’administration
d’autres immunosuppresseurs est alors indi –
quée, \bomme le méthotrexate à petites doses,
la rapamy\bine ou des anti\borps mono\blonaux
\bontre CD25 (basiliximab) ou le TFNalpha
(infliximab). La plupart des MGvH > degré I
réagissent bien à 2g/kg méthylprednisolone
et n’évoluent pas vers un degré III–IV.
Contrairement à d’autres transplantations
d’organes, une immunosuppression à vie n’est
pas né\bessaire après une GCS. Suite à la for –
mation de \bellules lymphoïdes progénitri\bes et
l’immigration dans le thymus («é\bole» des
lympho\bytes T: séle\btion négative et positive)
se développent, après 3–6 mois, des \bellules
T naïves tolérantes ave\b un répertoire de ré –
\bepteurs de \bellules T très large, sans auto- ou
allo – r éa\bti v ité malg r é des dif fér en\bes HL A ave \b
les tissus du re\beveur. En l’absen\be ou en \bas
de rémission d’une MGvH les immunosuppres –
seurs peuvent don\b être stoppés en moyenne
6 mois après la GCS. Après l’arrêt des immu –
nosuppr es seur s ( sou vent déjà avant ) a lieu une
re\bonstitution \broissante de \bellules immuni –
taires par l’expansion de lympho\bytes T non-
alloréa\btifs \bo-transplantés et par la néoforma –
tion de \bellules T thymus-dépendantes, \be qui
permet ensuite la suppression aussi de la
prophylaxie anti-infe\btieuse. En général 6–9
mois sont né\bessaires jusqu’à \be que les \bel –
lules B soient fon\btionnelles, raison pour la –
quelle on transfuse, \bhez l’enfant, jusqu’à
l’obtention d’une immuno\bompéten\be humo –
rale, des anti\borps antipolysa\b\bharidiques
\bontre les pneumo\boques et l’haemophilus du
type B ainsi que d’autres maladies ba\bté –
riennes et virales. A l’UKZH nous administrons
à titre prophyla\btique l’antimy\bosique itra\bo –
nazole (\bontre \bandida et aspergillus), a\bi\blovir
ou vala\bi\blovir afin de prévenir la réa\btivation
de virus du type herpès (HSV, VZV, CMV) et
\bo-trimoxazole (3x/semaine) en prévention de
pneumonies à pneumo\bystis jirove\bii. L’itra\bo –
nazole est stoppé en général après 3 mois, le
\botrimoxazole et l’a\by\blovir après 6-9 mois.
Après 9–12 mois la plupart des patients n’ont
plus au\bun médi\bament.
Une MGvH \bhronique ne se développe que
\bhez un très petit nombre de nos patients
allo-transplantés. La MGvH \bhronique res –
semble à une maladie auto-immune, \bomme
la s\blérodermie systémique, l’arthrite rhuma –
31Ces 0sss–1es5sss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
37
toïde, le syndrome de Sjögren, la maladie de
Crohn ou le li\bhen s\bléreux et atrophique et
peut tou\bher en prin\bipe tous les organes.
Chez l ’enf ant le r is que d ’une M G vH \bhr onique
est nettement inférieur que \bhez l’adulte
(dans la littérature env. 15 % des enfants
\bontre jusqu’à 50 % des adultes). Le traite –
ment dépend de l’intensité et de la lo\balisa –
tion. Les anti-inflammatoires et immunosup –
presseurs systémiques et topiques sont un
élément important: les \borti\bostéroïdes, les
inhibiteurs de la \bal\bineurine (\by\blosporine A,
ta\brolimus), les inhibiteurs de mTOR (rapamy –
\bine), les anti\borps anti-\bellules B (rituximab),
les inhibiteurs de la tyrosine kinase (imanti –
nib), le méthotrexate low- dose, et\b. Depuis
peu nous disposons en outre de la photophé –
rèse extra\borporelle (PPE). La PPE \bonsiste
en une aphérèse de \bellules périphériques
mononu\bléaires sensibilisées par un psora –
lène, irradiées par UVA et reperfusées ensuite
au patient. Par la PPE les \bellules présenta –
tri\bes d’antigènes sont modulées de manière
à interrompre le pro\bessus responsable de la
MGvH. Il est possible de re\bourir à la PPE
aussi en \bas de MGvH aiguë.
Autrefois la MGvH \bhronique n’était divisée
qu’en «limited» ou «extensive», a\btuellement la
sub di v ision se f ait , également selon les r e \bom –
mandations de la NIH Consensus Conferen\be,
en 3 degrés en fon\btion des organes tou\bhés
et de la sévérité des symptômes (tab. 4) .
A lor s qu’une M G vH aiguë guér it sou vent s ans
séquelles, il faut \bompter ave\b des séquelles
durables après une MGvH \bhronique, bien que
des rémissions \bomplètes soient possibles.
Parmi les séquelles on \bonstate des modifi\ba –
tions gênantes de la peau et des muqueuses
(poïkilodermie, formation de \bi\batri\bes,
\bontra\btures, li\bhen s\bléreux oral et vaginal, Nombre d’organes
touchés MGvH bénigne
MGvH modéréeMGvH sévère
1 Organe S\bore 1S\bore 2S\bore 3
2 Organes S\bore 1S\bore 2S\bore 3
≥3 Organes S\bore 1S\bore 3
Impli\bation pulmonaire S\bore 1S\bore 2
Tableau 4: Classement des MGvH \bhroniques selon les re\bommandations de la NIH Consensus
Conferen\be. S\bore 0 = au\bun symptôme, s\bore 1 = symptômes bénins, s\bore 2 = symptômes
modérés, s\bore 3 = symptômes sévères.
Pourcentage de survie
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4
Temps depuis la transplantation (mois) allogène
autologue
Pourcentage de survie
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4
Temps depuis la transplantation (mois) MM
MNM
Pourcentage de survie
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4
Temps depuis la transplantation (mois) Hématologique
On\bologique + SMD
Immunologique
MétaboliqueA
B
C
\bigure 7: A) Probabilité de survie globale des
patients ave\b une allogreffe (n = 188) ou une
greffe autologue (n = 49). La probabilité de
survie à 2 ans est de 80 % suite à une GCS
allogène et de 61 % suite à une GCS autologue.
B) Probabilité de survie globale des 188 pa –
tients ave\b une allogreffe pour une maladie
maligne (MM) ou non maligne (MNM). Proba –
bilité de survie à 2 ans en \bas de MM = 69 % ,
en \bas de MNM = 89 % .
C) Probabilité de survie globale des 188 pa –
tients ave\b une allogreffe, selon indi\bation à
la GCS.
Probabilité de survie à 2 ans en \bas de mala –
die hématologique = 87.5 % , on\bologique +
syn drome myélodysplasique = 69 % , immuno –
logique = 86.2 % , métabolique = 100 % .
31Ces 0sss–1es5ss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
38
survie à 2 ans de tous les patients ayant subi
une transplantation allogène est de 80 % .
Cette probabilité est de 61 % suite à une GCS
autologue (fi g. 7A), de 89 % \bhez les patients
ave\b une MNM et de 69 % pour les patients
ave\b une MM (fig. 7) .
Le risque de dé\béder suite à des effets
toxiques, à une infe\btion, à des effets indési –
rables de la \bhimiothérapie et/ou des suites
de la radiothérapie ou d’une MGvH a passé à
l’arrière plan, \be qui se reflète dans la dimi –
nution de la mortalité globale asso\biée à la
transplantation. Cette mortalité à 2 ans
avoisine pour le \bolle\btif des MM et MNM
9.8 % (fig. 8A) . La répartition des \bauses de
mortalité asso\biée à la transplantation ou à
une re\bhute est représentée dans les fig. 8 B
et C .
syndrome de l’œil se\b, sténose du \banal la
–
\brymal, troubles arti\bulaires, pneumopathies
restri\btives/obstru\btives, bron\bhiolite oblité –
rante) et atteintes de la \bornée.
A l’UKZH, suite à 188 transplantations entre
2002 et 2012, à peine 50 % des enfants ont
développé une MGvH aiguë sans gravité (de –
gré I–II), 6 enfants (3 %) sont dé\bédés suite à
une MGvH sévère et nous suivons a\btuelle –
ment 4 patients (2.5 %) souffrant de séquelles
d’une MGvH \bhronique.
Mortalité après une G\bS
allogène a UKZH
Les résultats de UKZH pour la période entre
2002 et 2012 ont été revus à l’o\b\basion de la
réda\btion de \bet arti\ble: la probabilité de
\bauses de la meilleure survie
depuis ces 10 dernières années
De nombreuses raisons expliquent les bons
résultats:
1. La typisation HLA (\blasse HLA I A, B, C;
\blas se HL A II : DRB1, D Q B1, DRB 3 – 5, DP ) des
leu\bo\by tes est devenue plus pré\bise \bes 15
dernières années. Alors qu’auparavant les
\bar a\btèr es HL A ét aient déter minés par sér o –
logie au niveau antigène (2- digit typing),
a\btuellement on pratique une typisation
HLA molé\bulaire au niveau allèle (4- digit
typing). Il est probable que la typisation
molé\bulaire 4-digit des molé\bules HLA
\bontribue grandement au fait que la GCS à
partir de donneurs non-parents obtient de
nos jours des résultats \bomparables aux
transplantations à partir de la fratrie. La typi –
sation HLA se fait en Suisse au Laboratoire
\bantonal de l’histo\bompatibilité à l’hôpital
universitaire de Genève, a\b\brédité EFI.
2. Le développement de te\bhniques diagnos –
tiques per met t ant le dépist age pré\bo\be de
maladies infe\btieuses (PCR quantitative
pour CMV, EBV, HHV6, HHV8, toxoplas –
mose, adénovirus, BK polyomavirus; do –
sage sérique de l’antigène gala\btoman –
nane ) ont \bontr ibué à la sé\bur ité de la G C S ,
les traitements anti-infe\btieux effi\ba\bes
pouvant être mis en route pré\bo\bement.
3. Les médi\baments ou \bombinaisons de
mé di\bament s , \bomme le dé fibr otide ou les
\bon\bentrés d’antithrombine III, ont amé –
lioré de manière dé\bisive la maladie veino-
o\b\blusive du foie. Les virostatiques gan\bi –
\blovir, valgan\bi\blovir, fos\bavir, \bidofovir
\bontre les CMV et HHV6, \bidofovir \bontre
les ADV, CMV, BK-polyoma ainsi que les
nouveaux antimy\bosiques (vori\bonazole,
Temps depuis la transplantation (mois)
Pourcentage de décès
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4
Temps depuis la transplantation (mois)
Pourcentage de décès
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4
Temps depuis la transplantation (mois) Toutes MM
M AT
Ré\bidives
Percent survival
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4 Toutes MNM
Hématologique
Immunologique
Métabolique
Pourcentage de décès
A
B
C
\bigure 8: A) Mortalité asso\biée à la transplan –
tation (MAT) pour tous les patients ave\b une
allogreffe: MAT à 2 ans = 9.8 % .
B) Mortalité globale pour les patients ave\b une
MM (ligne rouge), mortalité suite à une re –
\bhute (ligne jaune) et MAT (ligne bleue).
Mortalité à 2 ans pour toutes les MM = 30.6 % ,
MAT à 2ans = 8.1 % , mortalité à 2 ans suite à
une re\bhute = 24.4 % .
C ) MAT p our les MNM ( lig ne r ouge ) et r épar tie
selon les indi\bations à la GCS: hématologique
(ligne bleue), immunologique (ligne jaune) et
métabolique (ligne verte, suit l’axe X). MAT à
2 ans pour toutes les MNM = 11.2 % ; MAT à 2
ans pour les maladies hématologiques =
11.8 % , immunologiques = 12.8 % , métabo-
liques = 0 % .
31Ces 0sss–1es5sss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
39
\baspofungine, posa\bonazole) ont égale-
ment \bontribué à améliorer le pronosti\b.
4. Le «Therapeuti\b drug monitoring» des agents
\bhimiothérapeutiques \bomme le busulfan ou
les dosages sanguins des antimy\bosiques
(p. ex. vori\bonazole, posa\bonazole) d’immu –
nosuppresseurs (p. ex. \by\blosporine A,
ta\brolimus, rapamy\bine) fa\bilitent l’adminis –
tration de \bes médi\baments, en réduisant la
toxi\bité tout en améliorant l’effi\ba\bité.
5. Par le \bonditionnement de MNM au moyen
des s\bhémas CRI (voir plus haut) la toxi –
\bité aiguë du traitement a été sensible –
ment réduite et le pronosti\b amélioré. Un
grand intérêt est apporté à une rédu\btion
ultérieure de la toxi\bité du \bonditionne –
ment en pédiatrie. Les s\bhémas myéloa –
blatifs et CRI appliqués lors de la trans –
plant ation en \bas de MM induisent un ef fet
de greffon \bontre la leu\bémie (GvL), par
lequel les \bellules NK et T du donneur
peuvent re\bonnaître et éliminer les \bellules
tumor ales du r e \beveur à par tir ou indép en –
damment des \bara\btères HLA. On peut
exploiter \bet effet GvL aussi par la perfu –
sion de lympho\bytes du donneur ou par
des immunothérapies spé\bifiques (perfu –
sion de \bellules NK ou CD8+T) après la
prise de greffe et la guérison de la mu\bo –
site. Il est pourtant diffi\bile de séparer, in
vitro et in vivo, les \bellules T responsables
de l ’ef fet G vL des \bellules T dé \blen\bhant la
MGvH alloréa\btive. Ces traitements \bellu –
laires ne font don\b pas en\bore partie de la
routine en pédiatrie.
6. Un fa\bteur important finalement est l’expé –
rien\be médi\bale et des équipes soignantes.
Il est \bonnu que les \bentres ef fe\btuant plus
de 10 transplantations pédiatriques par
année \bonnaissent une mortalité moindre
que les \bentr es ef fe \btuant moins de g r ef fes.
Pour les GCS allogènes différen\biées de pa –
tients pédiatriques ave\b une maladie maligne
nous tablons de plus en plus sur l’emploi
\bontrôlé de médi\baments \bytotoxiques, à ef –
fet anti-leu\bémique (p. ex. TDM du busulfan),
en remplaçant autant que possible le \by\blo –
phosphamide toxique par les substan\bes
mieux supportées que sont la fludarabine ou
\blofarabine et en employant des greffons «non
manipulées», \bontenant des \bellules T et NK
et aptes à dé\blen\bher un effet GvL, afin de
supprimer, par des moyens \bytotoxiques, la
maladie maligne d’origine respe\btivement les
CSH résiduelles du re\beveur. Le but est de
renon\ber, \bhez les patients ave\b une leu\bémie
lymphoïde aiguë, à l’ICT, en la remplaçant par une \bhimiothérapie MAC (targeted \bell busul
–
fan, thiotepa, fludarabine) pour éviter les sé –
quelles à long terme de l’irradiation. Une
étude dans \be sens a été lan\bée par le g roup e
d’étude international BFM, ave\b la \bollabora –
tion de l’UKZH ; les premiers patients y sont
déjà intégrés. Un autre sujet de re\bher\bhe à
UKZH est l’emploi de greffes haploïdes iden –
tiques après déplétion des \bellules T CD3+
(\bellules T TCR alpha/beta+ CD3+) et l’admi –
nistration de \bellules T spé\bifiques \bontre les
virus adénovirus, CMV et EBV.
Séquelles tardives
Pour les enfants en plein développement et en
\broissan\be, les séquelles tardives d’une GCS
allogène sont un problème important. L’ICT
surtout peut o\b\basionner des séquelles tar –
dives \bonsidérables, éviter ou réduire les
\bonséquen\bes a\btiniques est don\b d’un grand
intérêt. Parmi les séquelles tardives de l’ICT
ave \b 12 G y \bomptent les tr oubles endo \br iniens
tou\bhant les gonades, la thyroïde et l’hypo –
physe, responsables d’une absen\be de puber –
té et d’infertilité (hypogonadisme hypogonado –
trope). La fon\btion hormonale et reprodu\btive
des ovaires et des testi\bules peut être \bompro –
mise aussi par une \bhimiothérapie myéloabla –
tive. Il y a bon espoir qu’un \bonditionnement
CRI \biblé permette de réduire l’effet toxique sur
les gonades. Plusieurs de nos patients mas\bu –
lins, entre temps adultes, ont pu se réjouir
d’une paternité. Mais de bonnes études à long
terme, \bhez des femmes et hommes adultes
ayant subi pendant l’enfan\be une greffe selon
le s\bhéma CRI, font en\bore défaut.
Afin d’atténuer un des effets à long terme de
la GCS allogène, l’infertilité, l’UKZH propose,
en \bollaboration ave\b le Servi\be de gyné\bolo –
gie et d’obstétrique de la Clinique universi –
taire de Zuri\bh, différents pro\bédés, entre
autres la \bryo\bonservation ovarienne \bhez les
filles de tout âge et du sperme \bhez les gar –
çons post-pubertaires. La fon\btion gonadique
peut être rétablie assez bien par une substi –
tution hormonale.
Une vraie insuffisan\be en hormone de \brois –
san\be après ICT ave\b 12 Gy est très rare. Un
fa\bteur de risque supplémentaire est l’irradia –
tion préalable du système nerveux \bentral,
\bomme \bela est le \bas lors d’une atteinte
leu\bémique du SNC. Un retard de \broissan\be
peut être o\b\basionné – indépendamment d’un
défi\bit en hormone de \broissan\be – par l’at –
teinte des zones de \broissan\be des os, \be qui
n’est pourtant que rarement le \bas après une
ICT de 12 Gy. Souvent il n’est pas possible de trouver une expli\bation \blaire au fait que le
patient n’atteint pas la taille \bible. Une \bhimio
–
thérapie uniquement ne provoque en général
pas de retard de \broissan\be, sauf si des \bor –
ti\bostéroïdes sont administrés sur une longue
période en raison d’une MGvH. Lors du suivi
d’une transplantation de \bellules sou\bhes la
\broissan\be est \bontrôlée ave\b soin. Chez les
patients à risque (après toute irradiation) on
pratique tous les 1–2 ans un test de provo\ba –
tion de l’hormone de \broissan\be (p.ex. test à
l’arginine).
Une atteinte de la thyroïde est possible tant
par irradiation que par \bhimiothérapie. Des
phénomènes auto-immuns sont aussi pos –
sibles, pouvant dé\blen\bher une hypothyroïdie
( génér alement du t y p e Hashimoto ) ou hy p er –
thyroïdie (du type Basedow). La fon\btion
thyroïdienne sera don\b aussi \bontrôlée au
moins une fois par année.
Des séquelles importantes peuvent tou\bher
aus si le \b œ ur. D e nombr eu x agent s \bhimiothé –
rapeutiques, l’ICT, la MGvH, des autoanti\borps
ou des infe\btions virales peuvent o\b \basionner
une \bardiomyopathie ave\b des troubles de la
\bontra\btilité. Il faut tenir \bompte d’éventuels
traitements antérieurs. Les enfants ayant eu
une, voir e en \bas de r e \bhute plusieur s \bhimio –
thérapies, présentent un risque a\b\bru de \bar –
diomyopathie en raison d’une a\b\bumulation
d’anthra\by\bline. Chez tous les patients on ef –
fe\btue une fois par année une é\bho\bardiogra –
phie et un ECG afin de dé\beler pré\bo\bement
des troubles fon\btionnels (à un stade où la
plupart des patients sont en\bore asymptoma –
tiques) et initier un traitement (p.ex. par inhi –
biteurs de l’enzyme de \bonversion).
Le risque d’un effet toxique est nettement
moindre pour les poumons que pour le \bœur
mais l’administration de busulfan à haute dose
en \bombinaison ave\b le \by\blophosphamide ou
l’ICT peuvent être à l’origine d’une pneumopa –
thie restri\btive; une surveillan\be de la fon\btion
pulmonaire (tous les 1–2 ans) est don\b indi –
quée. A \be jour nous n’avons pas \bonstaté de
pneumopathie restri\btive notable parmi nos
patients pédiatriques transplantés après 2000.
Les patient s ayant subi une G C S ont un r is que
a\b\bru de développer une tumeur maligne se –
\bondaire. Les patients ave\b une MM semblent
davantage prédisposés que \beux atteints
d’une MNM. Outre \bette prédisposition \bon –
génitale pour les maladies malignes, l’irradia –
tion pendant ou avant le \bonditionnement est
un fa\bteur de risque très important; les
agents alkylants, \bomme \bertains immuno –
suppresseurs (\by\blosporine A, ta\brolimus) et
antimy\bosiques (vori\bonazole) peuvent égale –
31Ces 0sss–1es5ss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
40
ment provoquer des tumeurs se\bondaires
après exposition UV. Le nombre de tumeurs
se\bondaires de tous les types après GCS at-
teint, après 30 ans, presque 20 % , pour les
tumeurs malignes (sans les \ban\bers de la
peau) 8 % . Il peut s’agir de lymphomes de
Hodgkin, de tumeurs d’organes mous, de
leu\bémies aiguës, de tumeurs bénignes et
malignes du \berveau, de tumeurs de la peau
et des os. Depuis 2002 nous avons diagnos –
tiqué à l’UKZH 2 tumeurs se\bondaires ayant
né\bessité un traitement ultérieur: un sar\bome
d’Ewing et un méningiome bénin \bhez des
patients ave\b une leu\bémie lympho\bytaire
aiguë apr ès I CT r esp e \bti vement ir r adiation du
\berveau.
D’autres \bompli\bations tardives, \bomme les
troubles persistants de la fon\btion rénale ou
hépatique, sont très rares et dues en général
à une infe\btion virale ou à un effet toxique
médi\bamenteux. Des troubles du développe –
ment et des défi\bits neurologiques peuvent
apparaître en fon\btion de la maladie de base,
de morbidités ou traitements préalables ou
d’infe\btions du système nerveux \bentral après
une GCS, par HHV6 p. ex. L’analyse du déve-
loppement à plus long terme et d’éventuels
troubles psy\bhoso\biaux \bhez les patients
ayant subi une GCS est en \bours à UKZH et
fera l’objet d’une publi\bation ultérieure. La
dis\bussion de \bompli\bations beau\boup plus
rares après une GCS allogène (\broissan\be
insuffisante des \bheveux, \bi\batri\bes, MGvH
\bhronique, dysfon\btion sexuelle, dépression)
dépasserait le \badre de \bet arti\ble.
Il f aut en fin sig naler qu’une G C S allogène p eut
aussi engendrer de nettes améliorations fon\b –
tionnelles de \bertains organes. Des fon\btions
pulmonaires massivement retreintes (\bapa –
\bité vitale, \bapa\bité de diffusion) notamment
se sont progressivement normalisées après
une G C S , en par ti\bulier \bhez des patient s d ’un
groupe DPI, p.ex. la granulomatose \bhronique.
Cela permet d’éviter une progression de la
maladie qui rendrait né\bessaire une trans –
plantation pulmonaire. Le retard de \brois –
san\be \bhez les patients ave\b des infe\btions
\bhroniques, surtout ave\b un DPI, se normalise
en général après une GCS réussie (effet de
rattrapage). Les patients ayant né\bessité des
transfusions répétées (p. ex. beta-thalassé –
mie, anémie aplasique) peuvent être préser –
vés d’une hémo\bhromatose se\bondaire, par
a\b\bumulation et toxi\bité ferreuse, du \bœur, du
foie et de \bertains organes endo\briniens. Transition vers la médecine adulte
Pour le suivi des patients ayant subi une trans –
plantation de moëlle, la transition vers la mé –
de\bine adulte est importante. Selon la maladie
originale, des méde\bins de différentes spé\bia –
lités peuvent assurer \be suivi. Il s’agit en pre –
mière ligne d’hématologues/on\bologues pra –
tiquant dans des \bentres de transplantation
pour adultes mais aussi d’hématologues/on –
\bologues ou de rhumatologues/immunolo –
gues prati\biens. Afin de pouvoir garantir un
suivi adéquat des patients auparavant pédia –
tr iques , il est imp or t ant que les mé de\bins p our
adultes se pen\bhent a\btivement sur les patho –
logies pédiatriques auxquelles ils n’ont
jus qu’i\bi été que p eu \bonf r ontés. Lor s d ’évolu –
tions peu \bompliquées \be sont souvent des
méde\bins de famille intéressés qui assurrent
le suivi, de manière à garantir que les bons
\bontrôles soient effe\btués au bon moment.
Une information détaillée du patient majeur
sur les possibles risques de séquelles tardives
après une GCS est impérative. Ce pro\bessus
de transition et d’information doit don\b être
préparé \bons\bien\bieusement par le pédiatre.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24161820 .
Les auteurs certifient qu’aucun soutien fi
nancier ou autre conflit d’intérêt n’est lié à
cet article.
Correspondance
PD Dr. Tayfun Güngör
Abteilungsleiter Kno\bhenmark-
und Blutstammzelltransplantation
Universitätskinderkliniken Züri\bh
Steinwiesstrasse 75
8032 Züri\bh
tayfun.guengoer@ kispi.uzh.\bh
31Ces 0sss–1es5sss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
Informations complémentaires
Auteurs
U. Zeilhofer Prof. Dr. med. Tayfun Güngör , Abteilungsleiter, Stammzelltransplantation, Universitäts-Kinderspital, Zürich Andreas Nydegger