Un patient encourt aujourd’hui, par rapport à la situation d’il y a 20 ans, un risque nettement inférieur de décès suite à des complications, aiguës ou à moyen terme, après une greffe de cellules souches (GCS). En moyenne les chances de guérison de maladies traitées par GCS allogène par nos soins sont actuellement d’environ 80 %. Selon la source des cellules souches, la sécurité d’une GCS allogène pour une maladie non maligne (MNM) est actuellement telle que l’accent est mis sur la diminution des complications à long terme en réduisant la toxicité du conditionnement, sans pour autant augmenter le risque de rejet. Pour les maladies malignes (MM) le facteur de risque le plus important est malheureusement toujours et encore la rechute. Il est donc primordial d’améliorer les chances de rémission par un traitement préalable et des techniques de transplantation plus efficaces. La recherche et l’application de nouveaux agents chimiothérapeutiques efficaces, avec ou sans «therapeutic drug monitoring» (TDM) (p. ex. targeted busulfan, tréosulfan, clofarabine), d’inhibiteurs de la croissance tumorale (sorafénib, azacytidine), d’anticorps monoclonaux cytolytiques (p. ex. blinatomumab) et de nouvelles immunothérapies permettant l’élimination de cellules cancéreuses persistantes (déplétion en récepteurs des cellules T alpha/bêta lorsque le donneur est haploidentique, thérapie antitumorale spécifique par cellules T exprimant un gènes suicide, activation des cellules T à l’aide de chimeric antigen receptors (CARs), etc.) jouent dans ces cas un rôle important.
31
Résumé
Un patient encourt aujourd’hui, par rapport
à la situation d’il y a 20 ans, un risque net
tement inférieur de décès suite à des com
plications, aiguës ou à moyen terme, après
une greffe de cellules souches (GCS). En
moyenne les chances de guérison de mala
dies traitées par GCS allogène par nos soins
sont actuellement d’environ 80 %. Selon la
source des cellules souches, la sécurité
d’une GCS allogène pour une maladie non
maligne (MNM) est actuellement telle que
l’accent est mis sur la diminution des com
plications à long terme en réduisant la
toxicité du conditionnement, sans pour au
tant augmenter le risque de rejet. Pour les
maladies malignes (MM) le facteur de risque
le plus important est malheureusement
toujours et encore la rechute. Il est donc
primordial d’améliorer les chances de ré
mission par un traitement préalable et des
techniques de transplantation plus effi
caces. La recherche et l’application de
nouveaux agents chimiothérapeutiques ef
ficaces, avec ou sans «therapeutic drug
monitoring» (TDM) (p. ex. targeted busulfan, tréosulfan, clofarabine), d’inhibiteurs de la
croissance tumorale (sorafénib, azacyti
dine), d’anticorps monoclonaux cytolytiques
(p. ex. blinatomumab) et de nouvelles immu
nothérapies permettant l’élimination de
cellules cancéreuses persistantes (déplé
tion en récepteurs des cellules T alpha/bêta
lorsque le donneur est haplo identique, thérapie anti
tumorale spécifique par cel
lules T exprimant un gènes suicide, activa
tion des cellules T à l’aide de chimeric an
tigen receptors (CARs), etc.) jouent dans
ces cas un rôle important.
Introduction
Ces 10–15 dernières années on a assisté à
des développements considérables dans le
domaine des greffes de cellules souches
(GCS). Dans cet article nous abordons les
fondements de la GCS en pédiatrie et illus –
trons les possibilités et les limites actuelles
de ce traitement par nos propres résultats.
Nous évitons expressément le terme «trans –
plantation de moelle osseuse» lui préférant
celui de greffe de cellules souches.
Transplantation de cellules souches
hématopoïétiques chez l’enfant et
l’adolescent
U. Zeilhofer, T. Güngör, Service de greffe de moelle et de cellules souches,
Clinique pédiatrique universitaire Zurich
Traduction: Rudolf Schlaepfer, La Chaux- de – Fonds
Donneur (D) (sain)
Lymphocytes T mûrs (D):
«agressifs» (maladie greffe versus hôte) ConditionnementReceveur (R)
(malade)
Thymus
CSH Lymphocytes T naïfs (D)
(tolérants envers R + D)
décelables après 3–6 mois
Lymphocytes T mûrs (R): «agressifs»
(rejet du greffon)
Figure 1: Principes de la GCS allogène: rejet et tolérance.
Figure 2: Principes de la GCS allogène: reconstitution immunologique; Lc = Lymphocytes
Donneur (D)
Receveur (R)
Tolérance contre R + D
Thymus
Sang
Macroph/APC
-LcB
– LcT
1. Phase précoce: Neutrophiles, Mono, NK Défense immédiate 4 semaines
2. Phase médiane: Macrophages, Lc T Immunité cell. 3–6 mois
3. Phase tardive: Lc B Immunité hum. 6–12 mois
AbréviationsCMA = Conditionnement myélo-ablatif
CMI = Conditionnement “minimal intensity”
CRI = Conditionnement „reduced intensity“
CSH = Cellules souches hématopoïétiques
DIP = Déficit immunitaire primaire
LLA = Leucémie lymphoblastique aiguë
LMA = Leucémie myéloblastique aiguë
GHvD = Graft-versus- Host Disease
GSC = Gref fe de cellules souches
HLA = Human leukocyte antigen
ICT = Irradiation corporelle totale
MAT = Mortalité associée à la transplantation
MNM = Maladie non maligne
MM = Maladie maligne
MO = Moelle osseuse
SMD = Syndrome myélodysplasique
SPS = Sang périphérique stimulé
TDM = Therapeutic drug monitoring
TRM = Transplant-related mortality an début,
après le résumé
31Ces 0sss–1es5ss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
32
Greffe de cellules souches
autologues et allogènes
Lorsqu’on procède à une GCS autologue, on
congèle dans de l’azote liquide des cellules
souches hématopoïétiques (CSH) prélevées au
patient par aphérèse en y ajoutant du DMSO.
S’ensuit une chimiothérapie à haute dose à la
fin de laquelle on décongèle les CSH pour les
reperfuser au patient. L’objectif de la chimiothé-
rapie à haute dose est la destruction de la tu –
meur solide ou du lymphome, la perfusion des
CSH autologues sert de «bouée de sauvetage»
à la moelle osseuse, afin de pallier à la phase
d’aplasie médullaire prolongée. Cette méthode
est utilisée presque exclusivement lors de mala –
dies oncologiques (neuroblastome, médullo –
blastome, récidive d’un néphroblastome ou
d’un lymphome de Hodgkin) et, dans le cadre
d’études, lors de maladies auto-immunes ré –
fractaires au traitement (p. ex. arthrite rhuma-
toïde polyarticulaire, sclérose en plaques).
Nous aborderons par la suite surtout les GCS
allogènes.
Lors d’une GCS allogène on remplace le sys –
tème hématopoïétique du receveur par un
système immunitaire et sanguin sain prove –
nant d’un donneur. Des CSH pluripotentes,
ayant la capacité de renouvellement à lon –
gueur de vie, sont transmises du donneur au
receveur; elles forment alors les cellules
hématopoïétiques génératrices qui recons –
truisent le sang et le système immunitaire du
receveur. Une condition préalable importante
est la suppression du système immunitaire
cellulaire du receveur afin d’éviter un rejet. Il faut aussi créer de la place dans la moelle
osseuse en détruisant les CSH du receveur,
les C SH du donneur p ou vant ainsi les r empla
–
cer par «homing» dans la matrice osseuse.
Généralement la perfusion des CSH est asso –
ciée à des immunosuppresseurs afin d’éviter
une maladie de greffe contre hôte (MGvH)
p otentiellement danger euse. A pr ès avoir r églé
ces problèmes de principe, rejet et MGvH,
après la prise de greffe réussie des cellules
du donneur (critères: > 0.5 G/l granulocytes
neutrophiles, > 50 G/l thrombocytes sans
substitution de thrombocytes), sont au pre –
mier plan la reconstitution de l’immunité cel –
lulaire et humorale et le développement d’une
tolérance centrale et périphérique envers le
receveur. Cette tolérance envers le système
HLA du receveur est initiée, après colonisa –
tion du thymus, par des cellules génératrices
lymphoïdes provenant de la moelle osseuse,
ce qui différencie la GCS de toutes les autres
transplantations d’organes. Des molécules
HLA du donneur sont présentées dans le
thymus, se forment ainsi «de novo» des cel –
lules T naï ves , tolér antes enver s les sys tèmes
HL A du donneur et du r e ceveur. Si x mois env i –
ron après la GCS il n’est donc en général plus
nécessaire de maintenir l’immunosuppres –
sion. Les patient s p eu vent r e cevoir une immu –
nisation de base et développent par la suite
un système sanguin et immunitaire fonction –
nant normalement. On peut guérir par cette
méthode de nombreuses maladies hématolo –
giques, oncologiques, immunologiques et
métaboliques sans devoir maintenir une im –
munosuppression à vie (fig. 1, 2). Pour les besoins de cette publication nous
avons évalué les données de l’hôpital pédia
–
tr ique uni ver sit air e de Zur ich ( U K ZH ) de 20 02
à 2012 (compris) . Pendant cette période 237
GCS (49 autologues ; 188 allogènes) ont été
effectuées chez 221 patients. Parmi les 188
enf ant s qui ont b éné ficié d ’une g r ef fe à U K ZH ,
la moitié (47 %) souffrait d’une maladie ma –
ligne (y c. syndrome myélodysplasique avec
mise en évidence de myéloblastes malins), un
peu moins d’un tiers (29 %) d’un déficit immu –
nitaire primaire, 18 % d’une maladie hémato –
logique et un plus petit nombre (6%) d’une
maladie métabolique (fig. 3).
Le nombr e de G C S à U K ZH a continuellement
augmenté ces dernières années (fig. 4).
L’UKZH remplit les critères d’au moins 10
g r ef fes allogènes par anné e et es t donc accr é –
dité en tant que centre pédiatrique indépen –
dant JACIE (Joint Accreditation Committee of
ICST-Europe and EBMT). Le but de l’accrédi –
tation JACIE est l’assurance qualité lors de
GCS allogènes ou autologues, y compris la
récolte et le conditionnement de cellules
souches et est obligatoire pour les centres
suisses de transplantation.
Indication à la GCS allogène
chez l’enfant
Les indications à la GCS en hématologie pédia –
trique incluent les hémoglobinopathies (drépa –
nocytose et bêta-thalassémies), les anémies
arégénératives (anémie de Diamond-Blackfan),
les thrombocytopénies congénitales (thrombo –
cytopénie amégacaryocytaire, syndrome de
Wiskott-Aldrich), les troubles sévères de la
fonction plaquettaire (thrombasthénie Glanz –
mann) ou certaines neutropénies congénitales
(défaut HAX1 ou syndrome de Kostmann).
D’autres indications à la GCS en hématologie
sont les syndromes congénitaux avec défail –
lance de la moelle osseuse, l’anémie de Fan –
coni ou la dyskératose congénitale de Shwach –
mann Diamond qui peuvent se présenter sous
forme d’anémie aplasique sévère ou de cyto –
pénie réfractaire avec signes dysplasiques
dans le frottis de moelle. Les syndromes
myélodysplasiques (SMD) avec mise en évi –
dence de blastes font partie des maladies
malignes puisqu’ils évoluent, sans traitement,
vers une leucémie myéloïde aiguë. La greffe de
CSH allogène est possible, pendant l’enfance
et l’adolescence – avec de bons résultats –
sans chimiothérapie préalable pour induire une
rémission, pour l’anémie réfractaire avec excès
de blastes (AREB) et l’anémie réfractaire avec
excès de blastes en transformation (AREB -T).
Figure 3: Indications à la GCS allogène à l’hôpital pédiatrique universitaire de Zurich (2002–2012)
( u = 1 8 8 ) . Hémat.
Oncol. + SMD
Immun.
Métabol.
47 %
29%
18 %
6%
Figure 4: Évolution du nombre de greffes à l’hôpital pédiatrique universitaire de Zurich (2000–2012)
30
25
20
15
10 5
0 2000 20022004 20062008 20102012 Allo
Auto
Tot al
31Ces 0sss–1es5sss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
33
Les leucémies aiguës sont, avec les maladies
congénitales non malignes (MNM), l’indica-
tion la plus fréquente à la greffe chez l’enfant
et l’adolescent. La forme de leucémie la plus
fréquente pendant l’enfance, la leucémie
ly mphatique aiguë, es t une indication à la G C S
lors d’une récidive ou d’une situation à haut
risque (p. ex. régression tardive de la maladie
résiduelle minimale) déjà pendant la première
rémission complète. L’induction d’une rémis –
sion complète, si possible moléculaire (mala –
die résiduelle minimale < 10
3) constitue en
principe un prémisse à la GCS. Une GCS allo -
gène est effectuée également chez les pa -
tient s ave c une r é cidi ve de leucémie myéloïde
aiguë, exceptés les enfants au pronostic défa -
vorable, surtout ceux avec une mutation FLT3
et une translocation t(9/11) et t(6/9), déjà
greffés lors de la première rémission.
Quatre grands groupes de déficits immuni -
taires primaires (DIP) qualifient pour une
GCS:
a) Les déficits immunitaires combinés sé -
vères (DICS: déficits en gamma- C, JAK 3,
CD3, RAG1/2, récepteurs IL7, DNA-ligase
IV, mutation des gènes Artemis, Cernun -
nos, déficit en adénosine désaminase et
en purine nucléoside phosphorylase, etc.).
b) Les déficits immunitaires combinés (DIC:
hypoplasie cartilage-cheveux, syndrome
de W iskot t- A ldr ich, dé ficit en ligand CD4 0,
syndromes des lymphocytes nus et syn -
drome d’Immunodérigulation, Polyendocri -
nopathie, Entéropathie auto-immune liée
au chromosome X (IPEX), etc.).
c) Les syndromes congénitaux de lymphohis -
tiocytose (lymphohistiocytoses hémopha -
gocytaires: déficits en perforine, protéine
Munc 13, syntaxine 11, syndrome de Pur -
tillo, etc).
d) Les déficits des cellules phagocytaires
(p. ex. granulomatose chronique) avec défi -
cit héréditaire autosomique récessif et lié
au chr omosome X de la NADPH ox ydase ou
les déficits des molécules d’adhésion leu -
cocytaire (p.ex. déficit LFA1 avec expres -
sion manquante de CD11a- c et CD18).
Les maladies métaboliques représentent une
autre indication pour les GCS allogènes. Il
s’agit notamment des thésaurismoses comme
la mucopolysaccharidose de type I-H (Hurler),
l’alpha-mannosidose, la maladie de Farber
(déficit en céramidase) ou les déficits de la
bêta-oxydation des acides gras à très longue
chaîne (adrénoleucodystrophie liée à l’X
[ ALD -X ] ) . Le succès de la G C S p our ces mala -
dies neurodégénératives s’explique par le transfert et la néogénèse de monocytes du
donneur qui se spécialisent, dans les tissus,
en macrophages pouvant se différencier en
oligodendrocytes dans de SNC ou en cellules
de Kupffer dans le foie. Ces cellules de
-
viennent actives en métabolisant les enzymes
manquants. Elles transmettent ensuite aux
neurones ou aux cellules hépatiques voisins
l’enzyme, que celles- ci absorbent au moyen
de récepteurs ou directement. L’absorption de
l’enzyme manquante (p. ex. alpha-iduronidase
pour la MPS de type I-H) préserve les neu -
rones de la dégénérescence et évite l’accu -
mulation de produits métaboliques patholo -
giques comme les glycosaminoglycanes. En
procédant à la GCS précocement (pour les
maladies lysosomiales en général avant la
deuxième année de vie; pour l’ALD -X dès
l’apparition de symptômes neurologiques ou
neuropsychiatriques et cognitifs), il est pos -
sible d’arrêter le processus pathologique
progressif et finalement fatal, l’enfant étant
ainsi préservé d’une démence et dégénéres -
cence neurologique progressive. Pour les
MPS de type I-H l’effet positif de la GCS est
de prévenir les troubles fonctionnels de la
cochlée, l’opacification de la cornée et l’épais -
sissement des valves cardiaques. Par contre
l’effet de la GCS n’est que minime au niveau
des os et des cartilages; des complications
orthopédiques (hypoplasie de l’odontoïde,
contractures des doigts, syndrome du tunnel
carpien, genua valga, scoliose) doivent donc
souvent être corrigées chirurgicalement.
La GCS, effectuée dès les premiers symp -
tômes neurologiques ou en présence des
critères de progression à l’IRM, peut s’avérer
s al vatr ice p our les patient s ave c un sy ndr ome
ALD -X et stopper le processus neurodégéné -
ratif, et en partie inflammatoire, dans le SNC
apr ès 6 –12 mois ( dur é e du pr o ces sus d ’immi -
gration des macrophages du donneur dans
le SNC). L’insuffisance cortico-surrénalienne
présente chez les patients avec un syndrome
ALD -X n’est pas réversible après la GCS et
nécessite donc une substitution aussi après
une GCS réussie.
Sources de cellules souches
Nous pouvons actuellement obtenir des CSH
à partir de trois sources: a) moelle osseuse,
b ) s ang p ér iphér ique s timulé ( SP S ) par G - C SF
(Granulocyte-Colony Stimulating Factor) et c)
sang du cordon ombilical (SC).
a) La source la plus ancienne et la plus fré -
quemment utilisée en pédiatrie est la
moelle os seuse, utilisée déjà en 1968 avec succès lors de la première GCS allogène
( chez un enf ant ave c un dé ficit immunit air e
primaire). Seul un petit pourcentage (env.
1
%) des cellules de la moelle osseuse
correspond à des CSH CD34+, le nombre
de CSH lors d’une greffe de moelle est
donc limité. La quantité de moelle osseuse
prélevée au donneur est en principe, selon
l’âge, de 10–20 ml/kg de poids corporel
du receveur. Le prélèvement se fait par
deux médecins, prélevant à deux endroits
de l’os iliaque (épine iliaque postérieure)
en narcose complète, en décubitus ven -
tral, de la moelle osseuse par portions de
5–10 ml. Cette intervention demande en
général une brève hospitalisation de 2–3
jours. La convalescence après l’interven -
tion est rapide, en général les donneurs
r etour nent à l ’é cole ou au tr avail apr ès 3 –5
jours. Une transfusion d’érythrocytes ir -
radiés est rarement nécessaire; cela
concerne surtout les donneurs très jeunes
(< 10 kg) ou lorsqu’il y a une grande diffé -
rence de poids entre donneur et receveur.
A U K ZH tous les donneur s r eçoi vent , apr ès
le prélèvement de la moelle osseuse, 5
mg/kg de fer i. v. afin d’accélérer la régé -
nération de l’hématopoïèse. Un avantage
de la moelle osseuse est le nombre de
cellules T CD3+ inférieur d’au moins 1 log
dans le greffon, donc d’un risque moindre
de MGvH.
b) Pour obtenir des cellules souches depuis du SPS, le donneur doit être stimulé au préa -
lable pendant 4–5 jour s avec 10 –12 µg/kg
G-CSF s.c. L’utilisation d’autres stimulants
des CSH, comme le plérixafor, ne font pas
encore partie de la routine. Le prélèvement
de SPS se fait par aphérèse, nécessitant 2
accès veineux à gros calibre (chez l’adulte
souvent depuis des veines périphériques,
chez l’enfant plutôt par des cathéters à
dialyse à deux voies). L’aphérèse dure en
génér al plusieur s heures. Lor s d ’une aphé -
rèse on récolte des cellules souches san -
guines et d’autres cellules mononucléaires
par centrifugation, les plaquettes et les
érythrocytes étant en majeure partie reper -
fusés au donneur. L’avant age de la SPS par
rapport à la moelle osseuseest le nombre
nettement plus élevé de cellules souches
pr élevées , ce qui p er met sou vent une pr ise
de greffe plus rapide qu’en utilisant la
mo elle os seuse. C e f ait s ’avèr e un avant age
surtout chez les patients plus âgés et at -
teints d’une maladie oncologique sévère
avec rémission marginale ou chez les pa -
tient s avec un DIP et souf f r ant d ’une infec -
31Ces 0sss–1es5ss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
34
tion active, résistante au traitement, le
temps d ’aplasie pouvant être r accourci. Le
dés avant age du SP S es t la pr op or tion r ela-
tivement élevée de cellules T CD3+ qui re -
présentent un risque accru de MGvH. Il
n’existe jusqu’à ce jour pas de données
concernant les éventuels effets à long
terme, chez le donneur, de la stimulation
des CSH par G - CSF. La crainte que cette
stimulation puisse induire une leucémie ne
s’est jusqu’à ce jour pas confirmée. Tous
les donneurs de cellules souches sont en -
registrés dans le cadre de la Loi fédérale
sur la transplantation d’organes, de tissus
et de cellules et suivis au moyen d’un ques -
tionnaire annuel.
c) Une troisième source de cellules souches,
largement disponible, est le cordon ombi -
lical (utilisée pour la première fois en 1988
chez un enfant avec une anémie de Fan -
coni). Les banques de sang du cordon
existent partout au monde, on obtient du
SC donc relativement rapidement et faci -
lement. En Suisse des banques de SC pu -
bliques existent à Genève et à Bâle. La
recherche et l’évaluation souvent fasti -
dieuse de donneurs adultes bénévoles qui
peut durer, en Suisse, depuis l’enregistre -
ment jusqu’à la découverte d’un donneur,
environ 2 mois, peut être raccourcie avec
le SC à env ir on 4 semaines jus qu’à la li v r ai -
son, ce qui s’avère profitable pour le rece -
veur malade. La récolte de sang du cordon
est sans risques pour le nouveau-né et le
risque de transmettre une infection (VIH,
hépatite, CMV, EBV) par le greffon est mi -
nime. Dans le SC on trouve nettement
moins de cellules T CD3+, pour la plupart
encore largement naïves et immatures, le
risque de MGvH étant de ce fait moindre
que suite à une greffe SPS ou MO. Cela
rend possible des transplantations avec
une différence de 3–4-allèles sans déplé -
tion in vitro de cellules T. Le désavantage
de la greffe à partir de SC est le nombre
limité de CS, une greffe de SC avec une
seule unité est donc plus dif ficile à r éaliser
chez les enfants de > 20 kg. Il est possible
d’effectuer des greffes de SC avec plu –
sieurs unités de SC. Les critères appliqués
au niveau international exigent, pour qu’un
SC soit conforme à un receveur, entre
autres la présence de > 3 x 10
7 cellules
nucléées/kg et > 2 x 10 5 CSH CD34+/kg
dans le greffon ainsi que l’absence d’un
donneur intra- ou extra-familial matché
HLA 9/10 ou 10/10. En présence d’une
maladie métabolique comme la MPS type I-H (maladie de Hurler), la fucosidose,
l’alpha-mannosidose, qui touchent généra
–
lement de petits enfants, le SC est actuel –
lement dans plusieurs centres spécialisés
la source de CS préférée. La typisation
HLA du SC doit inclure au moins 4/6 anti –
gènes HLA, bien qu’une typisation 5/6 ou
6/6 soit préférable. A UKZH la typisation
moléculaire (4-digit) est usuelle aussi pour
les greffons de SC, en exigeant une corres –
pondance d’au moins 6/10 caractères
HLA. En raison du petit nombre de CSH
dans le SC par rapport au poids du rece –
veur, le risque de rejet est plus grand et le
temps d’aplasie en général plus long
qu’après une transplantation de moelle
osseuse ou SPS. Il ne sera par ailleurs pas
p os sible de r e cour ir à nou veau au donneur
en cas de prise de greffe insuffisante ou si
des transfusions de lymphocytes s’avèrent
nécessaires dans le cadre d’une immuno –
thérapie cellulaire (lymphocytes du don –
neur lors d’une récidive de leucémie, boost
des CS en cas de cytopénie persistante ou
perfusion de cellules T spécifiques contre
une infection par CMV, EBV ou ADV).
Les donneurs potentiels sont les frères et
sœurs génétiquement HLA-identiques, dispo –
nibles dans moins de 20 % des cas, les don-
neurs extérieurs à la famille HLA-identiques
et non HLA-identiques (volontaires de >18
ans) ainsi que, plus rarement, des membres
de la famille haploïde-identiques (concor –
dance de 50 % HLA) et au phénotype HLA
identique. Les donneurs non apparentés ont
nettement augmenté ces dernières années à
l’UKZH (fig. 5). Les environ 19 millions de
donneurs volontaires de moelle osseuse et
SPS disponibles mondialement permettent de
tr ou ver dans de nombr eu x cas ( mais pas tous )
un donneur non membre de la famille avec
une concordance HLA de 10/10 ou 9/10
(matched unrelated donor = MUD). Il existe
des constellations HLA rares, surtout chez les
patients issus d’ethnies rares, pour lesquels
aucun donneur avec une concordance HLA de
plus de 7/10 ne peut être trouvé. Plus le
nombre de donneurs volontaires est grand
mondialement, plus les chances de trouver un
donneur compatible augmentent pour tous les
patients. Tout lecteur de cet article et inté –
ressé peut se faire enregistrer online auprès
du Registre suisse de cellules souches du
sang (Swiss Blood Stem Cells, www.sbsc.ch).
Il recevra par courrier un coton tige afin
d ’ef fe cteur un f r ot tis de la joue p our la t y pis a –
tion HLA. Au niveau international on conseille
pour les donneurs de la fratrie (< 18 ans) un
prélèvement de moelle osseuse.
Figure 5: Proportion de donneurs d’une GCS issus de la fratrie, extra-familiaux ou parents
(haploïde-identiques)
20
1816
14 12
10
8
6
4
2
0 20 01
2000 20022003 2004 2005 2006 200720082009 20102 011 2012
Figure 6: Répartition des sources de cellules souches à l’UKZH (2002–2012) (n = 188) MO
SPS
SC
SC/MO
66%
25% 2%
7%
Donneur extra-familial
Haploïde-identique
Fratrie
31Ces 0sss–1es5sss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
35
A l’UKZH, entre 2002 et 2012, dans 66 % des
cas la moelle osseuse a été utilisée en tant
que sour ce de cellules souches , dans pr es que
25 % on a eu recours à la SPS et en 7 % à du
SC. Quatre GCS de donneur issu de la fratrie
ont été ef fe ctué es en combinant SC et mo elle
osseuse, surtout parce que le nombre de
cellules souches du g r ef fon de SC du f r èr e ou
de la sœur concordante avait été insuffisant
(fig. 6) .
Conditionnement
Avant une transplantation allogène le rece -
veur doit être conditionné. Cela se fait par une
chimiothérapie (chimiothérapie à haute dose)
ou plus rarement par une radiothérapie (irra -
diation corporelle totale = ICT) consistant en
une irradiation fractionnée de 6 x 2 Gy.
Le conditionnement poursuit en principe trois
buts: a)
Élimination des CS du receveur dans la
moelle osseuse («faire de la place» pour le
homing des CS du donneur).
b) Immunosuppression du receveur afin d’évi -
ter le rejet des CS du donneur par les cel -
lules T et NK du receveur.
c) Éradication de la maladie de base, notam -
ment lorsqu’il s’agit d’une affection maligne.
On peut distinguer trois sortes de condition -
nement:
a) Le conditionnement myélo-ablatif (CMA)
consiste en une chimiothérapie dont l’in -
tensité est poussée jusqu’au maximum
tolér able a fin de détr uir e aut ant de cellules
hématopoïétiques autologues que possible
(surtout si malignes) et d’obtenir, pour
certaines maladies du métabolisme, une
myéloablation maximale.
b) Le conditionnement «reduced intensity»
(CRI) utilise la chimiothérapie ou l’ICT à doses réduites, surtout si la maladie de
base le permet, laissant survivre un petit
nombr e de cellules du r e ceveur, un chimé
-
risme mixte stable (coexistence de cel -
lules du receveur et du donneur) étant en
général suffisant pour la guérison de mala -
dies non malignes. Le choix et le dosage
judicieux des médicaments myéloablatifs
et immunosuppresseurs, l’application d’un
«therapeutic-drug-monitoring» (TDM) pour
la substance myéloablative busulfan et
l’utilisation appropriée de l’alloréactivité
des cellules T et NK du donneur (Graft
versus Marrow Effect) permettent l’élimi -
nation du plus g r and nombr e de C SH et de
cellules progénitrices avec un minimum
d’effets toxiques indésirables. A l’aide de
schémas CRI il est possible de diminuer
outre la toxicité aiguë de la chimiothérapie
(mucosite, maladie de l’occlusion des
veines hépatiques et pneumonie) les effets
Catégorie Apparition dans le temps Signes de MGvH aiguëSignes de MGvH chronique
MGvH aiguë
Classique ≤ jour 100 ouinon
Persistante ou aiguë -récidivante > jour 100
ouinon
MGvH chronique
Classique Pas de limitation nonoui
«Overlap» Pas de limitation ouinon
Tableau 1: Définition des MGvH aiguë et chronique selon les recommandations de la National Institute of health (NIH) Consensus Conference.
DegréPeau FoieIntestin
I Stade 1–2 00
II Stade 3 ou: Stade 1 ou:Stade 1
III –
Stade 2-3 ou:Stade 2–4
IV Stade 4 ou: Stade 4–
Tableaux 2 + 3: Les niveaux d’intensité et les degrés de la MGvH aiguë (modificé de Glucksberg et Przepiorka)
Degrés
StadeAtteinte cutanée Foie/bilirubineTractus intestinal/diarrhée
1 (+) < 25 % de la surface corporelle 34–50 µmol/l Diarrhées 10–19 ml/kg/jour,
nausées, vomissements
2 (++) 25–50 % de la surface corporelle 51 –1 0 2 µ m o l / l Diarrhées 20–30 ml/kg/jour,
nausées, vomissements
3 (+++) < 50 % Érythrodermie généralisée 103–255 µmol/l Diarrhées > 30 ml/kg/jour,
nausées, vomissements
4 (++++) Érythrodermie généralisée,
formation de cloques, desquamation >255 µmol/l
Diarrhées > 30 ml/kg/jour,
Douleurs abdominales violentes
et/ou d’iléus et/ou Meläna
Niveaux d’intensité
31Ces 0sss–1es5ss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
36
indésirables à long terme de la GCS,
comme les effets endocriniens et l’inferti-
lité. Des études à long terme, effectuées
entre autres à l’UKZH, montreront dans
quelle mesure l’application des schémas
CRI permettent de diminuer les effets à
long terme.
c) Le conditionnement «minimal intensity»
(CMI) comporte l’utilisation de médica –
ments immunosuppresseurs, p. ex. le cyclo –
phosphamide et la fludarabine, et l’adminis –
tration d’anticorps cytotoxiques spéc ifiques
(anti-CD45) ou la myélo-ablation localisée
au moyen d’anticorps couplés à des radio –
nucléotides dirigés contre les leucocytes.
On a recours à ces schémas CMI surtout
chez les patients avec une anémie de Fan –
coni, une dyskératose congénitale ou un
déficit en ADN-ligase 4, qui ne touchent pas
seulement le système sanguin et immuni –
taire mais aussi d’autres tissus et qui
peuvent réagir de manière hypersensible
aux agents chimiothérapeutiques.
Maladie du greffon contre l’hôte
(MGvH)
On appelle MGvH une réaction alloréactive
inflammatoire et parfois lymphoproliférative
des cellules T du donneur contr e les tis sus du
receveur exprimant des antigènes HLA. On
différenciait autrefois strictement la MGvH
aiguë, se manifestant dans les 100 jours
après la GCS, d’une MGvH chronique (se
manifestant après le 100
ème jour après la
GCS); cette classification n’est plus usuelle
actuellement ( t a b l . 1).
Alors qu’il est actuellement admis que la
MGvH aiguë est due à une infiltration, évo –
luant par plusieurs étapes, de cellules CD8+T
cytotoxiques, transplantées avec le greffon et
stimulées par des cellules présentatrices
d’antigènes, la physiopathologie de la MGvH
chronique est plus complexe. Elle se caracté –
rise par le rôle important joué par les cellules
CD4+T et B formant des (auto – ) anticorps ; la
MGvH chronique s’apparente de ce fait plus à
une maladie auto -immune.
La MGvH aiguë apparaît assez précocement
apr ès la G C S , sou vent lor s de la pr ise de g r ef fe
et se limite à trois organes: le foie, la peau et
l’intestin. Il s’agit d’une infiltration inflamma –
toire du tissu par des cellules T CD3+ CD8+
alloréactives du donneur, qui libèrent des cyto –
kines, comme la TFN-alpha, et induisent une
apoptose de kératinocytes, de cellules épithé –
liales de l’intestin et des voies biliaires. La
peau, avec sa densité élevée en cellules pré -sentatrices d’antigènes, est le plus souvent
touchée, l’atteinte étant visible à l’œil nu.
L’atteinte des organes concernés est subdivi
–
sé e en ni veau x d ’intensité, la somme indiquant
le degré (I à IV) de la MGvH (tabl. 2 et 3) .
Les patients qui développent une MGvH aiguë
du degré III-IV ont des chances de survie
nettement réduites (env. 30 %). Pour cette
raison, de nouveaux procédés de traitement
d’une MGvH aiguë sont actuellement à
l’étude, comme la photophérèse extracorpo –
relle et l’administration de cellules souche
mésenchymales. Le souci principal étant
d’éviter respectivement de prévenir toute
MGvH aiguë de stade III–IV.
Tous les patients avec une GSC bénéficient
d’une prévention de MGvH, en règle générale
par deux immunosuppresseurs (inhibiteurs de
la calcineurine, p. ex. ciclosporine A ou tacro –
limus, associés ou non au méthotrexate low-
dose ou à la ciclosporine A en combinaison
ave c mycophénolate mofétil ) . Lor s d ’une GSC
par un donneur extra-familial ou membre de
la fratrie on administre, après application des
schémas CRI et avant la GCS, en plus des
anticorps lymphocytotoxiques anti-cellules T
(et B) (globuline antithymocyte ou anticorps
anti CD52 = alemtuzumab). Ils circulent dans
le s ang du r e ceveur, g r âce à leur longue demie –
vie, au delà du jour 0 de la GCS et sont en
mesure d’éliminer les cellules T du donneur
co-transfusées (déplétion in vivo des cellules
T). Lors de transplantations haplo-identiques,
c’es t à dir e des G C S de membr es de la f amille
(surtout parents) ne présentant que 50 % de
correspondance HLA, il est généralement
nécessaire de procéder à une déplétion in
vitro des cellules T du SPS du donneur (pro –
phylaxie d’une MGvH) et à une déplétion in
vivo des cellules T du receveur (prophylaxie
du rejet). La déplétion de cellules T in vitro se
fait au moyen d’anticorps avec Magnetic
B eads ( CliniMAC S ) qui p er met tent une séle c –
tion positive de cellules souches sanguines
CD34+ et donc une déplétion indirecte de
plusieurs degrés logarithmiques du taux de
cellules CD3+/CD19+. Les déplétions de
cellules CD3+/CD19+ et TCR-alpha+/beta+
avec effet anti-leucémique sont des tech –
niques expérimentales de déplétion in vitro.
Toutes les trois techniques de déplétion ha –
ploïde sont proposées à l’UKZH.
Le traitement d’une MGvH aiguë degré I de la
peau se fait par application topique de corti –
costéroïdes ou tacrolimus. Toutes les MGvH
aiguës dépassant le degré I bénéficient d’un
traitement par corticostéroïdes systémiques
à haute dose (méthylprednisolone 2 mg/kg) en combinaison avec cyclosporine A. Le pro
–
nostic doit être considéré comme défavorable
lorsque la réponse au traitement systémique
par corticostéroïdes (progression après 3
jours de traitement ou absence de toute
amélioration après 7 jours) est insuffisante
(«steroid-refractory GvHD»). L’administration
d’autres immunosuppresseurs est alors indi –
quée, comme le méthotrexate à petites doses,
la rapamycine ou des anticorps monoclonaux
contre CD25 (basiliximab) ou le TFNalpha
(infliximab). La plupart des MGvH > degré I
réagissent bien à 2g/kg méthylprednisolone
et n’évoluent pas vers un degré III–IV.
Contrairement à d’autres transplantations
d’organes, une immunosuppression à vie n’est
pas nécessaire après une GCS. Suite à la for –
mation de cellules lymphoïdes progénitrices et
l’immigration dans le thymus («école» des
lymphocytes T: sélection négative et positive)
se développent, après 3–6 mois, des cellules
T naïves tolérantes avec un répertoire de ré –
cepteurs de cellules T très large, sans auto- ou
allo – r éacti v ité malg r é des dif fér ences HL A ave c
les tissus du receveur. En l’absence ou en cas
de rémission d’une MGvH les immunosuppres –
seurs peuvent donc être stoppés en moyenne
6 mois après la GCS. Après l’arrêt des immu –
nosuppr es seur s ( sou vent déjà avant ) a lieu une
reconstitution croissante de cellules immuni –
taires par l’expansion de lymphocytes T non-
alloréactifs co-transplantés et par la néoforma –
tion de cellules T thymus-dépendantes, ce qui
permet ensuite la suppression aussi de la
prophylaxie anti-infectieuse. En général 6–9
mois sont nécessaires jusqu’à ce que les cel –
lules B soient fonctionnelles, raison pour la –
quelle on transfuse, chez l’enfant, jusqu’à
l’obtention d’une immunocompétence humo –
rale, des anticorps antipolysaccharidiques
contre les pneumocoques et l’haemophilus du
type B ainsi que d’autres maladies bacté –
riennes et virales. A l’UKZH nous administrons
à titre prophylactique l’antimycosique itraco –
nazole (contre candida et aspergillus), aciclovir
ou valaciclovir afin de prévenir la réactivation
de virus du type herpès (HSV, VZV, CMV) et
co-trimoxazole (3x/semaine) en prévention de
pneumonies à pneumocystis jirovecii. L’itraco –
nazole est stoppé en général après 3 mois, le
cotrimoxazole et l’acyclovir après 6-9 mois.
Après 9–12 mois la plupart des patients n’ont
plus aucun médicament.
Une MGvH chronique ne se développe que
chez un très petit nombre de nos patients
allo-transplantés. La MGvH chronique res –
semble à une maladie auto-immune, comme
la sclérodermie systémique, l’arthrite rhuma –
31Ces 0sss–1es5sss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
37
toïde, le syndrome de Sjögren, la maladie de
Crohn ou le lichen scléreux et atrophique et
peut toucher en principe tous les organes.
Chez l ’enf ant le r is que d ’une M G vH chr onique
est nettement inférieur que chez l’adulte
(dans la littérature env. 15 % des enfants
contre jusqu’à 50 % des adultes). Le traite –
ment dépend de l’intensité et de la localisa –
tion. Les anti-inflammatoires et immunosup –
presseurs systémiques et topiques sont un
élément important: les corticostéroïdes, les
inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine A,
tacrolimus), les inhibiteurs de mTOR (rapamy –
cine), les anticorps anti-cellules B (rituximab),
les inhibiteurs de la tyrosine kinase (imanti –
nib), le méthotrexate low- dose, etc. Depuis
peu nous disposons en outre de la photophé –
rèse extracorporelle (PPE). La PPE consiste
en une aphérèse de cellules périphériques
mononucléaires sensibilisées par un psora –
lène, irradiées par UVA et reperfusées ensuite
au patient. Par la PPE les cellules présenta –
trices d’antigènes sont modulées de manière
à interrompre le processus responsable de la
MGvH. Il est possible de recourir à la PPE
aussi en cas de MGvH aiguë.
Autrefois la MGvH chronique n’était divisée
qu’en «limited» ou «extensive», actuellement la
sub di v ision se f ait , également selon les r e com –
mandations de la NIH Consensus Conference,
en 3 degrés en fonction des organes touchés
et de la sévérité des symptômes (tab. 4) .
A lor s qu’une M G vH aiguë guér it sou vent s ans
séquelles, il faut compter avec des séquelles
durables après une MGvH chronique, bien que
des rémissions complètes soient possibles.
Parmi les séquelles on constate des modifica –
tions gênantes de la peau et des muqueuses
(poïkilodermie, formation de cicatrices,
contractures, lichen scléreux oral et vaginal, Nombre d’organes
touchés MGvH bénigne
MGvH modéréeMGvH sévère
1 Organe Score 1Score 2Score 3
2 Organes Score 1Score 2Score 3
≥3 Organes Score 1Score 3
Implication pulmonaire Score 1Score 2
Tableau 4: Classement des MGvH chroniques selon les recommandations de la NIH Consensus
Conference. Score 0 = aucun symptôme, score 1 = symptômes bénins, score 2 = symptômes
modérés, score 3 = symptômes sévères.
Pourcentage de survie
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4
Temps depuis la transplantation (mois) allogène
autologue
Pourcentage de survie
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4
Temps depuis la transplantation (mois) MM
MNM
Pourcentage de survie
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4
Temps depuis la transplantation (mois) Hématologique
Oncologique + SMD
Immunologique
MétaboliqueA
B
C
Figure 7: A) Probabilité de survie globale des
patients avec une allogreffe (n = 188) ou une
greffe autologue (n = 49). La probabilité de
survie à 2 ans est de 80 % suite à une GCS
allogène et de 61 % suite à une GCS autologue.
B) Probabilité de survie globale des 188 pa –
tients avec une allogreffe pour une maladie
maligne (MM) ou non maligne (MNM). Proba –
bilité de survie à 2 ans en cas de MM = 69 % ,
en cas de MNM = 89 % .
C) Probabilité de survie globale des 188 pa –
tients avec une allogreffe, selon indication à
la GCS.
Probabilité de survie à 2 ans en cas de mala –
die hématologique = 87.5 % , oncologique +
syn drome myélodysplasique = 69 % , immuno –
logique = 86.2 % , métabolique = 100 % .
31Ces 0sss–1es5ss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
38
survie à 2 ans de tous les patients ayant subi
une transplantation allogène est de 80 % .
Cette probabilité est de 61 % suite à une GCS
autologue (fi g. 7A), de 89 % chez les patients
avec une MNM et de 69 % pour les patients
avec une MM (fig. 7) .
Le risque de décéder suite à des effets
toxiques, à une infection, à des effets indési –
rables de la chimiothérapie et/ou des suites
de la radiothérapie ou d’une MGvH a passé à
l’arrière plan, ce qui se reflète dans la dimi –
nution de la mortalité globale associée à la
transplantation. Cette mortalité à 2 ans
avoisine pour le collectif des MM et MNM
9.8 % (fig. 8A) . La répartition des causes de
mortalité associée à la transplantation ou à
une rechute est représentée dans les fig. 8 B
et C .
syndrome de l’œil sec, sténose du canal la
–
crymal, troubles articulaires, pneumopathies
restrictives/obstructives, bronchiolite oblité –
rante) et atteintes de la cornée.
A l’UKZH, suite à 188 transplantations entre
2002 et 2012, à peine 50 % des enfants ont
développé une MGvH aiguë sans gravité (de –
gré I–II), 6 enfants (3 %) sont décédés suite à
une MGvH sévère et nous suivons actuelle –
ment 4 patients (2.5 %) souffrant de séquelles
d’une MGvH chronique.
Mortalité après une GCS
allogène a UKZH
Les résultats de UKZH pour la période entre
2002 et 2012 ont été revus à l’occasion de la
rédaction de cet article: la probabilité de
Causes de la meilleure survie
depuis ces 10 dernières années
De nombreuses raisons expliquent les bons
résultats:
1. La typisation HLA (classe HLA I A, B, C;
clas se HL A II : DRB1, D Q B1, DRB 3 – 5, DP ) des
leucocy tes est devenue plus précise ces 15
dernières années. Alors qu’auparavant les
car actèr es HL A ét aient déter minés par sér o –
logie au niveau antigène (2- digit typing),
actuellement on pratique une typisation
HLA moléculaire au niveau allèle (4- digit
typing). Il est probable que la typisation
moléculaire 4-digit des molécules HLA
contribue grandement au fait que la GCS à
partir de donneurs non-parents obtient de
nos jours des résultats comparables aux
transplantations à partir de la fratrie. La typi –
sation HLA se fait en Suisse au Laboratoire
cantonal de l’histocompatibilité à l’hôpital
universitaire de Genève, accrédité EFI.
2. Le développement de techniques diagnos –
tiques per met t ant le dépist age précoce de
maladies infectieuses (PCR quantitative
pour CMV, EBV, HHV6, HHV8, toxoplas –
mose, adénovirus, BK polyomavirus; do –
sage sérique de l’antigène galactoman –
nane ) ont contr ibué à la sécur ité de la G C S ,
les traitements anti-infectieux efficaces
pouvant être mis en route précocement.
3. Les médicaments ou combinaisons de
mé dicament s , comme le dé fibr otide ou les
concentrés d’antithrombine III, ont amé –
lioré de manière décisive la maladie veino-
occlusive du foie. Les virostatiques ganci –
clovir, valganciclovir, foscavir, cidofovir
contre les CMV et HHV6, cidofovir contre
les ADV, CMV, BK-polyoma ainsi que les
nouveaux antimycosiques (voriconazole,
Temps depuis la transplantation (mois)
Pourcentage de décès
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4
Temps depuis la transplantation (mois)
Pourcentage de décès
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4
Temps depuis la transplantation (mois) Toutes MM
M AT
Récidives
Percent survival
100
8060
40 20
0 0 24 48 7296120 14 4 Toutes MNM
Hématologique
Immunologique
Métabolique
Pourcentage de décès
A
B
C
Figure 8: A) Mortalité associée à la transplan –
tation (MAT) pour tous les patients avec une
allogreffe: MAT à 2 ans = 9.8 % .
B) Mortalité globale pour les patients avec une
MM (ligne rouge), mortalité suite à une re –
chute (ligne jaune) et MAT (ligne bleue).
Mortalité à 2 ans pour toutes les MM = 30.6 % ,
MAT à 2ans = 8.1 % , mortalité à 2 ans suite à
une rechute = 24.4 % .
C ) MAT p our les MNM ( lig ne r ouge ) et r épar tie
selon les indications à la GCS: hématologique
(ligne bleue), immunologique (ligne jaune) et
métabolique (ligne verte, suit l’axe X). MAT à
2 ans pour toutes les MNM = 11.2 % ; MAT à 2
ans pour les maladies hématologiques =
11.8 % , immunologiques = 12.8 % , métabo-
liques = 0 % .
31Ces 0sss–1es5sss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
39
caspofungine, posaconazole) ont égale-
ment contribué à améliorer le pronostic.
4. Le «Therapeutic drug monitoring» des agents
chimiothérapeutiques comme le busulfan ou
les dosages sanguins des antimycosiques
(p. ex. voriconazole, posaconazole) d’immu –
nosuppresseurs (p. ex. cyclosporine A,
tacrolimus, rapamycine) facilitent l’adminis –
tration de ces médicaments, en réduisant la
toxicité tout en améliorant l’efficacité.
5. Par le conditionnement de MNM au moyen
des schémas CRI (voir plus haut) la toxi –
cité aiguë du traitement a été sensible –
ment réduite et le pronostic amélioré. Un
grand intérêt est apporté à une réduction
ultérieure de la toxicité du conditionne –
ment en pédiatrie. Les schémas myéloa –
blatifs et CRI appliqués lors de la trans –
plant ation en cas de MM induisent un ef fet
de greffon contre la leucémie (GvL), par
lequel les cellules NK et T du donneur
peuvent reconnaître et éliminer les cellules
tumor ales du r e ceveur à par tir ou indép en –
damment des caractères HLA. On peut
exploiter cet effet GvL aussi par la perfu –
sion de lymphocytes du donneur ou par
des immunothérapies spécifiques (perfu –
sion de cellules NK ou CD8+T) après la
prise de greffe et la guérison de la muco –
site. Il est pourtant difficile de séparer, in
vitro et in vivo, les cellules T responsables
de l ’ef fet G vL des cellules T dé clenchant la
MGvH alloréactive. Ces traitements cellu –
laires ne font donc pas encore partie de la
routine en pédiatrie.
6. Un facteur important finalement est l’expé –
rience médicale et des équipes soignantes.
Il est connu que les centres ef fectuant plus
de 10 transplantations pédiatriques par
année connaissent une mortalité moindre
que les centr es ef fe ctuant moins de g r ef fes.
Pour les GCS allogènes différenciées de pa –
tients pédiatriques avec une maladie maligne
nous tablons de plus en plus sur l’emploi
contrôlé de médicaments cytotoxiques, à ef –
fet anti-leucémique (p. ex. TDM du busulfan),
en remplaçant autant que possible le cyclo –
phosphamide toxique par les substances
mieux supportées que sont la fludarabine ou
clofarabine et en employant des greffons «non
manipulées», contenant des cellules T et NK
et aptes à déclencher un effet GvL, afin de
supprimer, par des moyens cytotoxiques, la
maladie maligne d’origine respectivement les
CSH résiduelles du receveur. Le but est de
renoncer, chez les patients avec une leucémie
lymphoïde aiguë, à l’ICT, en la remplaçant par une chimiothérapie MAC (targeted cell busul
–
fan, thiotepa, fludarabine) pour éviter les sé –
quelles à long terme de l’irradiation. Une
étude dans ce sens a été lancée par le g roup e
d’étude international BFM, avec la collabora –
tion de l’UKZH ; les premiers patients y sont
déjà intégrés. Un autre sujet de recherche à
UKZH est l’emploi de greffes haploïdes iden –
tiques après déplétion des cellules T CD3+
(cellules T TCR alpha/beta+ CD3+) et l’admi –
nistration de cellules T spécifiques contre les
virus adénovirus, CMV et EBV.
Séquelles tardives
Pour les enfants en plein développement et en
croissance, les séquelles tardives d’une GCS
allogène sont un problème important. L’ICT
surtout peut occasionner des séquelles tar –
dives considérables, éviter ou réduire les
conséquences actiniques est donc d’un grand
intérêt. Parmi les séquelles tardives de l’ICT
ave c 12 G y comptent les tr oubles endo cr iniens
touchant les gonades, la thyroïde et l’hypo –
physe, responsables d’une absence de puber –
té et d’infertilité (hypogonadisme hypogonado –
trope). La fonction hormonale et reproductive
des ovaires et des testicules peut être compro –
mise aussi par une chimiothérapie myéloabla –
tive. Il y a bon espoir qu’un conditionnement
CRI ciblé permette de réduire l’effet toxique sur
les gonades. Plusieurs de nos patients mascu –
lins, entre temps adultes, ont pu se réjouir
d’une paternité. Mais de bonnes études à long
terme, chez des femmes et hommes adultes
ayant subi pendant l’enfance une greffe selon
le schéma CRI, font encore défaut.
Afin d’atténuer un des effets à long terme de
la GCS allogène, l’infertilité, l’UKZH propose,
en collaboration avec le Service de gynécolo –
gie et d’obstétrique de la Clinique universi –
taire de Zurich, différents procédés, entre
autres la cryoconservation ovarienne chez les
filles de tout âge et du sperme chez les gar –
çons post-pubertaires. La fonction gonadique
peut être rétablie assez bien par une substi –
tution hormonale.
Une vraie insuffisance en hormone de crois –
sance après ICT avec 12 Gy est très rare. Un
facteur de risque supplémentaire est l’irradia –
tion préalable du système nerveux central,
comme cela est le cas lors d’une atteinte
leucémique du SNC. Un retard de croissance
peut être occasionné – indépendamment d’un
déficit en hormone de croissance – par l’at –
teinte des zones de croissance des os, ce qui
n’est pourtant que rarement le cas après une
ICT de 12 Gy. Souvent il n’est pas possible de trouver une explication claire au fait que le
patient n’atteint pas la taille cible. Une chimio
–
thérapie uniquement ne provoque en général
pas de retard de croissance, sauf si des cor –
ticostéroïdes sont administrés sur une longue
période en raison d’une MGvH. Lors du suivi
d’une transplantation de cellules souches la
croissance est contrôlée avec soin. Chez les
patients à risque (après toute irradiation) on
pratique tous les 1–2 ans un test de provoca –
tion de l’hormone de croissance (p.ex. test à
l’arginine).
Une atteinte de la thyroïde est possible tant
par irradiation que par chimiothérapie. Des
phénomènes auto-immuns sont aussi pos –
sibles, pouvant déclencher une hypothyroïdie
( génér alement du t y p e Hashimoto ) ou hy p er –
thyroïdie (du type Basedow). La fonction
thyroïdienne sera donc aussi contrôlée au
moins une fois par année.
Des séquelles importantes peuvent toucher
aus si le c œ ur. D e nombr eu x agent s chimiothé –
rapeutiques, l’ICT, la MGvH, des autoanticorps
ou des infections virales peuvent oc casionner
une cardiomyopathie avec des troubles de la
contractilité. Il faut tenir compte d’éventuels
traitements antérieurs. Les enfants ayant eu
une, voir e en cas de r e chute plusieur s chimio –
thérapies, présentent un risque accru de car –
diomyopathie en raison d’une accumulation
d’anthracycline. Chez tous les patients on ef –
fectue une fois par année une échocardiogra –
phie et un ECG afin de déceler précocement
des troubles fonctionnels (à un stade où la
plupart des patients sont encore asymptoma –
tiques) et initier un traitement (p.ex. par inhi –
biteurs de l’enzyme de conversion).
Le risque d’un effet toxique est nettement
moindre pour les poumons que pour le cœur
mais l’administration de busulfan à haute dose
en combinaison avec le cyclophosphamide ou
l’ICT peuvent être à l’origine d’une pneumopa –
thie restrictive; une surveillance de la fonction
pulmonaire (tous les 1–2 ans) est donc indi –
quée. A ce jour nous n’avons pas constaté de
pneumopathie restrictive notable parmi nos
patients pédiatriques transplantés après 2000.
Les patient s ayant subi une G C S ont un r is que
accru de développer une tumeur maligne se –
condaire. Les patients avec une MM semblent
davantage prédisposés que ceux atteints
d’une MNM. Outre cette prédisposition con –
génitale pour les maladies malignes, l’irradia –
tion pendant ou avant le conditionnement est
un facteur de risque très important; les
agents alkylants, comme certains immuno –
suppresseurs (cyclosporine A, tacrolimus) et
antimycosiques (voriconazole) peuvent égale –
31Ces 0sss–1es5ss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
40
ment provoquer des tumeurs secondaires
après exposition UV. Le nombre de tumeurs
secondaires de tous les types après GCS at-
teint, après 30 ans, presque 20 % , pour les
tumeurs malignes (sans les cancers de la
peau) 8 % . Il peut s’agir de lymphomes de
Hodgkin, de tumeurs d’organes mous, de
leucémies aiguës, de tumeurs bénignes et
malignes du cerveau, de tumeurs de la peau
et des os. Depuis 2002 nous avons diagnos –
tiqué à l’UKZH 2 tumeurs secondaires ayant
nécessité un traitement ultérieur: un sarcome
d’Ewing et un méningiome bénin chez des
patients avec une leucémie lymphocytaire
aiguë apr ès I CT r esp e cti vement ir r adiation du
cerveau.
D’autres complications tardives, comme les
troubles persistants de la fonction rénale ou
hépatique, sont très rares et dues en général
à une infection virale ou à un effet toxique
médicamenteux. Des troubles du développe –
ment et des déficits neurologiques peuvent
apparaître en fonction de la maladie de base,
de morbidités ou traitements préalables ou
d’infections du système nerveux central après
une GCS, par HHV6 p. ex. L’analyse du déve-
loppement à plus long terme et d’éventuels
troubles psychosociaux chez les patients
ayant subi une GCS est en cours à UKZH et
fera l’objet d’une publication ultérieure. La
discussion de complications beaucoup plus
rares après une GCS allogène (croissance
insuffisante des cheveux, cicatrices, MGvH
chronique, dysfonction sexuelle, dépression)
dépasserait le cadre de cet article.
Il f aut en fin sig naler qu’une G C S allogène p eut
aussi engendrer de nettes améliorations fonc –
tionnelles de certains organes. Des fonctions
pulmonaires massivement retreintes (capa –
cité vitale, capacité de diffusion) notamment
se sont progressivement normalisées après
une G C S , en par ticulier chez des patient s d ’un
groupe DPI, p.ex. la granulomatose chronique.
Cela permet d’éviter une progression de la
maladie qui rendrait nécessaire une trans –
plantation pulmonaire. Le retard de crois –
sance chez les patients avec des infections
chroniques, surtout avec un DPI, se normalise
en général après une GCS réussie (effet de
rattrapage). Les patients ayant nécessité des
transfusions répétées (p. ex. beta-thalassé –
mie, anémie aplasique) peuvent être préser –
vés d’une hémochromatose secondaire, par
accumulation et toxicité ferreuse, du cœur, du
foie et de certains organes endocriniens. Transition vers la médecine adulte
Pour le suivi des patients ayant subi une trans –
plantation de moëlle, la transition vers la mé –
decine adulte est importante. Selon la maladie
originale, des médecins de différentes spécia –
lités peuvent assurer ce suivi. Il s’agit en pre –
mière ligne d’hématologues/oncologues pra –
tiquant dans des centres de transplantation
pour adultes mais aussi d’hématologues/on –
cologues ou de rhumatologues/immunolo –
gues praticiens. Afin de pouvoir garantir un
suivi adéquat des patients auparavant pédia –
tr iques , il est imp or t ant que les mé decins p our
adultes se penchent activement sur les patho –
logies pédiatriques auxquelles ils n’ont
jus qu’ici été que p eu conf r ontés. Lor s d ’évolu –
tions peu compliquées ce sont souvent des
médecins de famille intéressés qui assurrent
le suivi, de manière à garantir que les bons
contrôles soient effectués au bon moment.
Une information détaillée du patient majeur
sur les possibles risques de séquelles tardives
après une GCS est impérative. Ce processus
de transition et d’information doit donc être
préparé consciencieusement par le pédiatre.
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Les auteurs certifient qu’aucun soutien fi
nancier ou autre conflit d’intérêt n’est lié à
cet article.
Correspondance
PD Dr. Tayfun Güngör
Abteilungsleiter Knochenmark-
und Blutstammzelltransplantation
Universitätskinderkliniken Zürich
Steinwiesstrasse 75
8032 Zürich
tayfun.guengoer@ kispi.uzh.ch
31Ces 0sss–1es5sss drn
31Ces 01–5d1– 0–rn
Informations complémentaires
Auteurs
U. Zeilhofer Prof. Dr. med. Tayfun Güngör , Abteilungsleiter, Stammzelltransplantation, Universitäts-Kinderspital, Zürich Andreas Nydegger