Les maladies lysosomiales (thésaurismoses lysosomiales – lysosomal storage diseases, LSDs) sont un groupe très hétérogène de maladies innées du métabolisme qui se manifestent en grande partie pendant la petite enfance, mais parfois aussi à un âge avancé. A ce jour, une cinquantaine de maladies différentes ont été décrites dans ce groupe. La plupart des LSD sont des défauts enzymatiques, transmis par un mode autosomique récessif. Seules les maladies de Fabry, le syndrome de Hunter (MPS II) et la maladie de Danon ont une hérédité liée au chromosome l’x. L’incidence de ces maladies varie entre 1:57’000 et 1:4’200’000; avec une incidence cumulée de 1:9’000, elles ne sont en fait pas si rares. Pour environ 85’000 naissances par an en Suisse cela représente une dizaine de nouveaux patients par an.
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Les maladies lysosomiales (thésaurismoses
lysosomiales – lysosomal storage diseases,
LS\bs) sont un groupe très hétérogène de
maladies innées du métabolisme qui se mani
festent en grande partie pendant la petite
enfance, mais parfois aussi à un âge avancé.
A ce jour, une cinquantaine de maladies diffé
rentes ont été décrites dans ce groupe. La
plupart des LS\b sont des défauts enzyma
tiques, transmis par un mode autosomique
récessif. Seules les maladies de Fabry, le
syndrome de Hunter (MPS II) et la maladie
de \banon ont une hérédité liée au chromo
some l’x. L’incidence de ces maladies varie
entr e 1: 57 ’0 0 0 et 1: 4’20 0 ’0 0 0 ; ave c une inci
dence cumulée de 1:9’000, elles ne sont en
fait pas si rares. Pour environ 85’000 nais
sances par an en Suisse cela représente une
dizaine de nouveaux patients par an.
Les LS\bs sont, comme le dit leur nom, des
maladies de surcharge. Selon le type de sub
stance stockée on distingue les mucopolysac
charidoses (MPS), les oligosaccharidoses, les
mucolipidoses, les sphingolipidoses, les mala
dies de surcharge de lipides et les défauts de
transport lysosomial. Il s’agit de maladies
progressives qui touchent souvent plusieurs
organes et dont la symptomatologie s’accen
tue avec l’accumulation croissante des sub
stances pathogènes. Le stockage peut se
faire, selon la maladie, dans le foie et la rate
(hé patosplénomégalie), dans la moelle oss
euse (dysostose multiple, faciès typique,
cellules de stockage dans le frottis de moelle
osseuse, vacuoles lymphocytaires dans le
frottis périphérique), dans le SNC (macro
céphalie, élargissement des espaces de
Virchow Robin, compression du passage
cranio cervical, régression, symptômes neu
rologiques), dans les tendons et les ligaments
(contractures, syndrome du tunnel carpien),
dans les tissus mous (hernies inguinales et/
ou ombilicales, infections récidivantes des
voies respiratoires supérieures, otite récidi
vante), dans les poumons (pneumopathie in
terstitielle d’origine indéfinie), dans les reins
(insuffisance rénale), dans les muscles péri phériques (myopathie progressive), dans les
nerfs périphériques (acroparesthésies, po
lyneuropathie) et dans le muscle cardiaque
(cardiomyopathie). La surcharge peut débuter
avant la naissance et se manifester sous
forme d’anasarque foetoplacentaire.
En Suis se les LS\b ne sont pas dé celé es par le
screening néonatal. Leur diagnostic dépend
donc d’un dépistage sélectif. Le diagnostic
précoce est important non seulement pour
pouvoir offrir un conseil génétique et un dia
gnostic prénatal ciblés, mais aussi parce que
pour certaines LS\b la greffe de moelle os
seuse précoce (en général avant la fin de la
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ème année de vie) représente une option
thérapeutique (p.ex. pour la MPS I). Par ail
leurs, des traitements médicamenteux pour 7
LS\b sont enregistrés jusqu’à présent en
Suisse ( t a b l . 1) . Pour ces LS\b aussi, un début
précoce du traitement est crucial, les at
teintes des différents organes une fois établis
n’étant en règle générale pas réversibles.
Jusqu’à présent les traitements par substitu
tion d’enzymes, administrés par voie intravei
neuse à intervalle de 1 ou 2 semaines pré
dominent dans ce groupe de maladie. En rai
son d’un risque important de réactions aller
giques les perfusions sont effectuées pendant
les premiers mois dans un centre universi
taire, et peuvent, si bien tolérées, être pour
suivies par une infirmière à domicile. Pour 8
autres LS\b des études cliniques sont en cours
(alpha mannosidose, MPS III, MPS IV, MPS
VII, maladie de Wolman, maladie de Niemann
Pick A, leucodystrophie métachromatique et
gangliosidose GM2; pour des informations
détaillées consulter http://clinicaltrials.gov/ ).
Il f aut s ’at tendr e ces prochaines années à une
augmentation rapide des LS\b susceptibles de
traitements.
Il est possible de diagnostiquer cliniquement
sans équivoque certaines LS\b. Pour d’autres
cela n’est pas possible, à cause de symp
tômes peu spécifiques et d’une longue liste
de diagnostics différentiels; le diagnostic en
est retardé et parfois posé trop tard. Les
formes plus discrètes sont difficilement clas
sifiables cliniquement et le diagnostic n’est
souvent pas posé. Pour de nombreuses LS\b
des analyses enzymatiques dans les leuco
cy tes ou le sér um sont p os sibles , par fois dans
les fibroblastes (biopsie cutanée). En pré
sence de symptômes non spécifiques évo
quant une maladie de stockage, de tests de
dépistage, p.ex. l’activité de la chitotriosidase
plasmatique (maladies de Gaucher, de Nie
mann Pick A, B, C), le dosage quantitatif et/
ou qualitatif des glucosaminoglycanes (MPS,
mucolipidoses) ou le dosage quantitatif des
oligosaccharides (oligosaccharidoses, sphin
golipidoses) dans l’ur ine sont utiles. Les
analyses enzymatiques et les tests de dépis
tage sont disponibles au laboratoires d’ana
lyses métaboliques du Kinderspital Zurich
(bulletin de commande sous www.kispi.uzh.
ch/af/ForschungLehre/Stoffwechsel/
Order%20form%20revision3.pdf ) et de l ’ Hôpi
tal de l’Ile à Berne. Pour certaines rares Mise à jour du diagnostic des maladies
lysosomiales en Suisse
\biana Ballhausen, Lausanne
Marianne Rohrbach, Zürich
Traduction: Rudolf Schlaepfer, La Chaux de Fonds
LSD Substance\bom commercialMode
d’administration
Maladie de Gaucher Imiglucerase
Velaglucerase alfa
Miglustat (2
ème choix)Cerezyme
®
VPRIV ®
Zavesca ®
i.v. 1x/2 semaines
i.v. 1x/2 semaines
oral, 3x/jour
Maladie de Fabry Agalsidase alfa
Agalsidase betaReplagal
®
Fabrazyme ® i.v. 1x/2 semaines
i.v. 1x/2 semaines
MPS I (Hurler, Scheie) LaronidaseAldurazyme
® i.v. 1x/ semaine
MPS II (Hunter) IdursulfaseElaprase
® i.v. 1x/ semaine
MPS VI
(Maroteaux-Lamy) Galsulfase
Naglazyme
® i.v. 1x/ semaine
Maladie de Pompe Alglucosidase alfaMyozyme
® i.v. 1x/2 semaines
Maladie de Niemann
Pick C Miglustat
Zavesca
® oral, 3x/jour
Tableau 1: Médicaments enregistrés en Suisse pour le traitement des LS\b.
24Les msssa4eslsss diy
24Les m4ald4a maiy
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formes de LS\b ces méthodes ne sont pas
utiles, particulièrement pour les LS\b trans
mises par le chromosome x, comme la mala
die de Fabry. Selon lequel des deux chromo
somes x est inactivé, des femmes aussi
peuvent être symptomatiques et donc avoir
besoin d’un traitement. Par contre chez elles
l’analyse enzymatique dans les leucocytes
n’est souvent pas possible, les femmes étant
hétérozygotes pour l’allèle de Fabry. \bans ce
cas l’analyse moléculaire est la méthode de
choix pour confirmer le diagnostic. Egalement
pour la maladie de Niemann Pick de type C,
transmise de manière autosomique récessive,
le dosage de l’activité enzymatique dans le
sang n’est pas encore possible. Un test bio
chimique indirect dans les fibroblastes, le test
à la filipine, permet de mettre en évidence le
stockage du cholestérol dans les cellules et
donne ainsi un indice indirect pour la pré
sence d’une maladie de Niemann Pick C. Ce
test n’est cependant pas toujours assez fiable
surtout pour les formes non classiques de la
maladie de Niemann Pick C. \be plus un test à
la filipine anor mal n’es t pas à 10 0 % sp é ci fi que
p our la maladie de Niemann Pick C, mais p eut
s’avérer pathologique aussi dans d’autres LS\b
comme la maladie de Wolman ou la I cell di
sease. \bans ces cas de LS\b l’analyse molécu
laire est finalement tout aussi indispensable.
La confirmation par analyse moléculaire de
toutes les LS\b est d’une grande importance,
même en présence d’un diagnostic enzyma
tique, notamment en vue d’éventuelles ana
lyses prénatales futures. Jusqu’à peu de
temps des analyses moléculaires n’étaient
possibles en Suisse que pour un nombre
restreint de LS\b.
\b ébut 2013 la p é diatr ie molé culair e du CH U V
à Lausanne a établi, à l’aide du next genera
tion sequencing, un panel génétique avec 50
gènes de LS\b. Il p er met , par le r eg r oup ement
de plusieurs maladies sur un chip, une analyse
rapide des différents gènes de LS\b. Bien que
la plupart des LS\b ne soient pas mentionnées
expressément dans la liste des analyses de
l’Ordonnance sur les prestations de l’assu
rance des soins (OPAS) ( http://www.bag.
admin.ch/themen/krankenversicherung/
00263/00264/04185/index.html?lang = fr ) , il
est possible que les frais d’analyse soient pris
en charge par les assureurs grâce à leur statut
de maladies orphelines. Une procédure à
cette fin a été lancée par la Société suisse de
génétique médicale. Le formulaire pour la
demande de prise en charge des frais d’ana
lyse se trouve sous http://www.sgmg.ch/ user_files/images/O\b_ Antragsfor
mular_SGMG_15 04 2011.pdf et es t à adr es
ser au mé de cin conseil de l ’as sur ance concer
née. La personne adressant l’échantillon pour
une analyse génétique est responsable de la
vérification préalable de la prise en charge
des frais.
Résumé
Un patient suspect d’une LSD devrait être
adressé au centre métabolique universitaire
le plus proche (Lausanne, Berne ou Zurich).
On y procédera à un examen clinique et – si
nécessaire – par investigation paraclinique
des différents organes concernés. Dans la
plupart des cas le diagnostic sera d’abord
posé par analyse enzymatique dans le sang
et confirmée dans un deuxième temps par
génétique moléculaire. Rarement l’analyse
moléculaire est la méthode diagnostique de
premier choix. Les démarches pour la prise
en charge des frais d’analyse à l’étranger
étaient jusqu’ici source de problèmes et
retardaient le diagnostic. Depuis 2013 les
moyens de diagnostic complets pour les LSD
sont disponibles en Suisse.
Remerciements
Nous remercions la firme Genzyme, Sanofi Company
pour le soutien financier lors de l’élaboration et la vali –
dation du LSD Gene Panel au CHUV Lausanne.
Les auteurs certifient qu’aucun autre soutien
financier ou autre conflit d’intérêt n’est lié à
cet article.
Correspondance
P\b \br \biana Ballhausen
Pédiatrie Moléculaire
CHUV CI 02/32
Avenue Pierre \becker 2
1011 Lausanne
diana.ballhausen @ chuv.ch
\br Marianne Rohrbach
Stoffwechselabteilung Zürich
Forschungszentrum für das Kind
Universitäts Kinderspital Zürich
Steinwiesstrasse 75
8032 Zürich
marianne.rohrbach @ kispi.uzh.ch
24Les msssa4eslss diy
24Les m4ald4a maiy
Informations complémentaires
Auteurs
PD Dr Diana Ballhausen , Pédiatrie Moléculaire CHUV CI-02/32 PD Dr. med. Marianne Rohrbach , Stoffwechselabteilung und Forschungszentrum für das Kind des Universitäts- Kinderspital Zürich – Eleonorenstiftung, Zürich