Morbus Whipple ist eine durch Tropheryma whipplei verursachte Infektionskrankheit. Bekannt ist vor allem die späte chronische und systemische Form des Morbus Whipple, beim Erwachsenen in erster Linie für Verdauungs- und Gelenkbeschwerden verantwortlich. Kürzliche Arbeiten erlaubten es, akute, insbesondere beim Kind auftretende Verlaufsformen zu identifizieren, womit das Spektrum klinischer Erscheinungsbilder dieser noch weitgehend verkannten Krankheit erweitert wurde. Man unterscheidet demnach heute vier klinische Formen: asymptomatische Träger, symptomatische akute Infektion, chronische systemische Infektion (klassischer Morbus Whipple), chronische fokale Infektion.
8
Übertragungsweise
Fäko-orale Übertragung
Gewisse Beobachtungen, wie das Vorhanden-
sein des Keims im Stuhl von 44% 2–10 -jähriger
senegalesischer Kinder und dessen Fehlen im
Wasser der Ziehbrunnen, lässt vermuten, dass
die Übertragung von Mensch zu Mensch über
den Stuhl stattfindet
5).
Klinisches Bild
Die Gegenwart von T. whipplei in 0.6% Spei –
chelproben
6) und die Beschreibung akuter
respiratorischer Symptome 7) lassen eine
Übertragung durch Tröpfchen oder Aeroso –
le ebenfalls als möglich erscheinen.
Primoinfektion
Es ist wahrscheinlich, dass die Primoinfek –
tion mit T. whipplei in den meisten Fällen
Einführung
Morbus Whipple ist eine durch Tropheryma
whipplei verursachte Infektionskrankheit.
Bekannt ist vor allem die späte chronische
und systemische Form des Morbus Whipple,
beim Erwachsenen in erster Linie für Ver –
dauungs- und Gelenkbeschwerden verant –
wortlich
1). Kürzliche Arbeiten erlaubten es,
akute, insbesondere beim Kind auftretende
Verlaufsformen zu identifizieren, womit das
Spektrum klinischer Erscheinungsbilder
dieser noch weitgehend verkannten Krank –
heit erweitert wurde. Man unterscheidet
demnach heute vier klinische Formen:
asymptomatische Träger, symptomatische
akute Infektion, chronische systemische
Infektion (klassischer Morbus Whipple), chro –
nische fokale Infektion
2).
Historischer Überblick
George Whipple beschrieb 1907 erstmals
ein klinisches Krankheitsbild, das Durchfall,
Malabsorption, Gewichtsverslust, Gelenk –
schmerzen und mesenteriale Adenopathien
umfasst
2). Die Krankheit wurde ursprüng –
lich nicht als infektiöser Natur betrachtet.
Erst 1961 erfolgt die Bestätigung ihrer
bakteriellen Ursache dank dem elektronen –
mikroskopischen Nachweis des Keimes
1).
Schliesslich gelingt es Raoult et al. 1999
das Bakterium auf menschlichen Fibroblas –
ten zu züchten, ausgehend von einem bei
einer an Endokarditis leidenden Patientin
isolierten Stamm
3).
Klinisches Bild
Die ursprüngliche Beschreibung des Morbus
Whipple entspricht der sogenannt klassi –
schen Form, die sich durch den histologisch
nachweisbaren Befall des Dünndarmes aus -zeichnet
( A b b . 1). Dank neuerer Arbeiten
verstehen wir die Übertragungsweise und
die übrigen klinischen Erscheinungsbilder
des Morbus Whipple genauer ( A b b . 1). Die
einer symptomatischen Primoinfektion ent –
sprechenden Formen werden «early onset
Whipple disease» genannt, im Gegensatz zu
den fokalen oder generalisierten chroni –
schen Formen, genannt «late-onset Whipp –
le disease»
4).
Morbus Whipple im Kindesalter:
Mythos oder Realität?
Pierre Alex Crisinel*, Gilbert Greub** ,*** Übersetzung: Rudolf Schlaepfer, La Chaux-de-Fonds
* Département medico-chirurgical de Pédiatrie, Cen –
tre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne,
Suisse
** Institut de microbiologie, Université de Lausanne
*** Service des maladies infectieuses, Centre Hospi –
talier Universitaire Vaudois, Lausanne, Suisse
Primoinfektion
Heilung
Isolierte fokale Infektion
Klassischer Morbus Whipple
(± asymptomatische
Tr ä g e r)
(Endokarditis, Arthritis, Uveitis oder
andere fokale Infektionsherde)
(Gewichtsverlust, Durchfälle
Malabsorption, Arthritis, mesenteriale
Adenopathien usw.)
Abbildung 1: Klinische Erscheinungsbilder des Morbus Whipple
Vol. 23 Nr. 5 2012
Fortbildung
9
des Morbus Whipple im Kindesalter be-
richtet ( Ta b. 3). Misbah et al. beschrieben
den Fall eines 14-monatigen Kindes mit
unklarem Gelenkbefall, periodischem Fie –
ber und Lymphknotengranulomen
12). Du –
prez et al. berichteten über ein 4-jähriges
Mädchen, bei welchem akute kognitive
und Verhaltensstörungen auftraten, die
trotz Behandlung mit einem Breitspektru –
mantibiotikum nicht besserten
13). Tan et al.
beschrieben ebenfalls ein Kind mit Ver –
dacht auf Morbus Whipple mit neurologi –
schem Befall
14).
Drei weitere Berichte älteren Datums be –
schreiben vier Fälle mit Symptomen des
Verdauungstraktes, mit oder ohne neurolo –
gischen oder Gelenkbefall, bei 3 Monate bis
13 Jahre alten Kindern ( Ta b. 3). Zwei dieser
Kinder verstarben an ihrer Krankheit.
asymptomatisch verläuft. Sucht man je
–
doch den Keim bei gewissen, im Kindesal –
ter häufigen akuten Krankheitsbildern (Fie –
ber, Durchfall, Atemwegsinfekte), findet
man ihn überraschenderweise häufiger als
erwartet ( Ta b . 1).
Asymptomatisch
Gastroenteritis
Infektion der Atemwege
Grippaler Infekt, Fieber
Bakteriämie
Ta b e l l e 1: Klinische Erscheinungsbilder:
Primoinfektion
Fenollar F. et al. Clinical infectious diseases 2008, 2010.
Raoult D. et al. Emerging infectious diseases 2010.
Bakteriämie und Atemwegsinfekt
Fenollar et al. führten 2008 und 2009 in
Senegal bei 134 fiebrigen Kindern (mit ne –
gativer Malariaabklärung) 204 Blut-PCR-
Untersuchungen durch
7). Dreizehn (6.4%)
dieser PCR waren bei 13 Patienten im Alter
von 7 Monaten bis 49 Jahren, wovon 11
Kinder (7 Monate bis 15 Jahre alt) positiv.
Häufigstes Symptom war Husten (10
Patienten), was eine respiratorische Prä –
sentation der akuten T. whipplei -Infektion
nahelegt. Das Fehlen asymptomatischer
Kontrollpersonen erlaubt jedoch keine end –
gültigen Schlussfolgerungen.
Gastroenteritis
Von Januar 2006 bis Dezember 2008 haben
Raoult et al. in Frankreich bei 241 2–4-jäh –
rigen Kindern mit Durchfall im Stuhl mittels
PCR nach T. whipplei gesucht
8). Die PCR war
bei 36 Patienten (15%) positiv. Interessan –
terweise waren Klinik und Verlauf in Bezug auf Rehydrierungszeit, Fieber- und Hospita
–
lisationsdauer bei den T. whipplei -positiven
Patienten signifikant milder. Die CRP-Werte
waren ebenfalls signifikant tiefer. Ein hoher
Anteil Koinfektionen limitiert allerdings die
Interpretation dieser Befunde.
Klassische Form des Morbus Whipple
Morbus Whipple tritt ausschliesslich bei
prädisponierten Personen auf, im Allgemei –
nen weisse Männer mittleren Alters
9).
In 79% der Fälle tritt Durchfall auf, Bauch –
schmerzen in 52% und Gewichtsverlust in
89% ( Ta b. 2)
9), 10) . In 68% der Fälle findet sich
ebenfalls ein Gelenkbefall, meistens als wan –
dernde, intermittierende Gelenkschmerzen
1).
Fieber ist in 37% der Fälle vorhanden, auch
wurden Adenopathien (59%), Anämie (85%)
und vermehrte Hautpigmentation (45%) be –
schrieben ( Ta b. 2)
9). Die bei 10–40% der Pati –
enten beschriebenen neurologischen Symp –
tome sind ausserordentlich vielfältig, am
häufigsten sind die supranukleäre Ophthal –
moplegie (32%) und die Demenz (28%)
9).
Fokale Infektion
Die häufigste Erscheinungsform ist die in –
fektiöse Endokarditis, die klassischerweise
subakut verläuft
10). Fokale Herde wurden
ebenfalls im Bereich von Nervensystem 11 ),
der Gelenke, seltener von Augen, Lungen
oder Lymphknoten
10) beschrieben.
Klinisches Bild im Kindesalter
Vor der Publikation neuerer Studien zum
Trägerstatus und den obenstehend be –
schriebenen klinischen Erscheinungsbil –
dern der Primoinfektion, wurde nur verein –
zelt über klassische oder fokale Formen
Durchfälle 79%
Gewichtsverlust 89%
Gelenkschmerzen 68%
Bauchschmerzen 52%
Lymphknotenschwellung 59%
Fieber 37%
Neurologischer Befall 10 –40%
Hyperpigmentierung der Haut 45%
Augenbefall 8%
Hypoalbuminämie 91%
Anämie 85%
Ta b e l l e 2: Klinik: Klassischer und fokaler
Morbus Whipple
Angepasst nach Schneider T. et al. Lancet infectious diseases
2008 und Lagier et al. Medicine (Baltimore) 2010.
Referenz Alter (Jahre) Klinik Histologie, PCRVerlauf
1613.5 Fieber, Schwäche, Gewichtsverlust, Arthritis,
Adenopathien Intestinale Lipodystrophie
To d
16 11 Abdominale Blähung, Durchfälle, Gewichtsverlust,
Oedeme, Krämpfe Intestinale Lipodystrophie
Überleben
15 0.25 Wachstumsverzögerung, abdominale Blähung PAS + Makrophagen in der Lamina propria,
in Lymphknoten, Milz und Knochenmark To d
17 9 Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Erbrechen Intestinale LipodystrophieÜberleben
14 6 Fieber, Verlust kognitiver Fähigkeiten, Lethargie,
Bewusstseinstrübung PAS
+ Makrophagen in der Hirnbiopsie Überleben
12 1 .1 5 Unerklärte Arthropathie, periodisches Fieber und
Lymphknotengranulome Positive PCR in Blut, Lymphknoten,
Gelenkflüssigkeit Überleben
13 4 Akute kognitive und Verhaltensstörungen PAS + bazilläre Strukturen in der Hirnbiopsie Überleben
Ta b e l l e 3: Klassischer und fokaler Morbus Whipple im Kindesalter PAS: Schiff’sches Reagens (Periodic Acid Schiff).
Vol. 23 Nr. 5 2012
Fortbildung
10
chung rechtfertigen, letztlich möglicher-
weise auch Gastroenteritis und Atem –
wegsinfekte, müssen jedoch noch genauer
umschrieben werden. Die isolierten fokalen
Infektionen zeichnen sich durch eine nega –
tive Histologie des Verdauungstraktes aus.
Je nach Lokalisation gründet hier die Diag –
nose auf histologischem und/oder PCR-
Nachweis aus dem befallenen Gewebe
18).
Behandlung (Tabelle 4)
In vitro ist T. whipplei sensibel auf Doxycyc –
lin, Rifampicin, Sulfamethoxazol, Penicillin
und Aminoglykoside, hingegen natürlicher –
weise resistent gegen Trimethroprim, da
das kodierende Gen für Dihydrofolatreduk –
tase fehlt
19). Damit entspricht die Behand –
Diagnose
Die Diagnose der klassischen und fokalen
Form des Morbus Whipple beruht auf klini –
schen Kriterien, dem Vorhandensein von
PAS-positiven Keimen in der Histologie,
immunhistochemischen und auf PCR- oder
anderen molekulabiologischen Untersu –
chungen, die spezifisch T. whipplei-DNA
nachweisen (Abb. 2)
1). Kultur und Serologie
gehören nicht zu den Routineuntersuchun –
gen, da das Bakterium nur sehr langsam
und nur in erfahrenen Händen wächst und
zurzeit kein serologischer Test zur Verfü –
gung steht. Die akute Infektion kann durch
PCR (aus Stuhl, Blut, Atemwegssekret)
nachgewiesen werden. Die klinischen
Gegebenheiten, die eine solche Untersu – lung mit Co -Trimoxazol in der Tat einer
Monotherapie, die mit therapeutischen
Misserfolgen (3%) verbunden sein kann
20).
Co-Trimoxazol durchquert die Blut-Liquor-
Schranke und kann mit Tetrazyklinen kom –
biniert werden, deren Rezidivrisiko, vor al –
lem in Bezug auf neurologischen Befall, bei
Monotherapie höher liegt (32%)
21). Üblicher –
weise wird die Behandlung während 2–3
Wochen mit einer Kombination Ceftriaxon
+ Aminoglykosid begonnen und wird, bei
Fehlen neurologischer Symptome, mit
einer Doxycyclin Monotherapie weiterge –
führt
21). Bestehen neurologische Sympto –
me, wird zusätzlich ein Sulfonamid gege –
ben. Sulfadiazin wird dem Co -Trimoxazol
vorgezogen, da es besser in den Liquor
eindringt, eine längere Halbwertzeit in
Blut und Liquor hat und höhere Serum –
konzentrationen erreicht
20) und das im
Co-Trimoxazol vorhandene Trimethoprim
zudem nutzlos ist. Da Doxycyclin bei Kin –
dern unter 8 Jahren kontraindiziert ist,
verwendet man Sulfadiazin.
Bei chronischen Formen ist die Behand –
lungsdauer mindestens 18 Monate. Lebens –
lange klinische Überwachung ist wesent –
lich, wegen des Risikos eines Rezidivs oder
einer Reinfektion, bedingt durch die wahr –
scheinlich genetische Prädisposition für
chronische Formen des Morbus Whipple.
Es wird vorgeschlagen, bei der klassischen
Form mit Befall des Verdauungstraktes, zur
Verlaufsbeurteilung eine Duodenalbiopsie
durchzuführen: Die Rückbildung des histo –
logischen Befundes erlaubt den Abbruch
der Behandlung
1).
Die Behandlungsmodalitäten bei einer Pri –
moinfektion sind noch nicht bekannt und es
sollten randomisierte Studien in die Wege
geleitet werden, um Nutzen und Dauer ei –
ner Behandlung zu klären. In der Studie von
Raoult et al. ging das Vorhandensein von
T. whipplei mit einem milderen Verlauf ein –
her
8). In der Studie von Fenollar et al. hatten
die Patienten mit T. whipplei-positivem
Blutbefund einen günstigen Verlauf, obwohl
die Mehrheit nicht behandelt wurde
7).
Schlussfolgerung
Die tatsächliche Rolle von T. whipplei bei
häufig vorkommenden akuten Krankheits –
bildern im Kindesalter (Atemwegsinfekte,
Fieber, Magen-Darm-Entzündungen) muss
noch geklärt werden. Das Fehlen einer
Initiale Behandlung (2–3 Wochen)
Ceftriaxon 50–75 mg/kg 1 x/d max. 2 g (bei neurologischem Befall: 100 mg/kg, max. 4 g)
Gentamicin 7 mg/kg 1 x/d zu Beginn, dann je nach Serumspiegel
Folgebehandlung (≥ 18 M o nat e)
≥ 8 Jahre ohne neurologischen Befall
• ≤ 45 kg: Doxycyclin 1–2 mg/kg/Dosis 2 x/d
• > 45 kg: Doxycyclin 100 mg 2 x/d
< 8 Jahre mit oder ohne neurologischen Befall
• Co -Trimoxazol: 4–5 mg Trimethoprim/kg/Dosis (max. 80 mg) 2 x/d oder
• Sulfadiazin*: 30 mg/kg/Dosis (max. 500 mg) 4 x/d
≥ 8 Jahre mit neurologischem Befall
• Doxycyclin + Co -Trimoxazole oder Sulfadiazin*
Ta b e l l e 4 : Behandlung: Klassischer und fokaler Morbus Whipple
* Sulfadiazin sollte Co-Trimoxazol vorgezogen werden, da das Bakterium von Natur aus Trimethoprim-resistent ist und letzteres
nur das Risiko von Nebenwirkungen erhöht.
Abbildung 2: Diagnostischer Algorithmus
Angepasst nach Lagier et al. Médecine et Maladies Infectieuses 2010. PPW: Positiv prädiktiver Wert, NPW: Negativ prädiktiver Wert,
PAS: Periodic Acid Schiff.
PCR aus Speichel/Stuhl
Duodenalbiopsie (PAS, PCR)
PCR aus Blut
Unwahrscheinlich
Überwachung oder
zusätzliche Untersuchungen
je nach klinischem Verdacht
+/+
PPW 95.2% -/+
+/ -
Klinischer Verdacht -/-
N P W 9 9. 2 %
Negativ
Überwachung Positiv
Behandlung
Vol. 23 Nr. 5 2012
Fortbildung
11
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Bakteriämie von Fennolar et al. schränkt
die Interpretation der Resultate ein und
erlaubt es nicht, die Rolle von T. whipplei bei
Atemwegsinfekten endgültig festzulegen
7).
Es wäre aber interessant und wichtig, diese
Hypothese zu klären.
Die Rolle von T. whipplei bei Magen-Darm-
Entzündungen harrt ebenfalls einer Bestä -
tigung. Die Interpretation der Resultate der
Gastroenteritis-Studie von Raoult et al.
wird durch den hohen Anteil Koinfektionen
eingeschränkt
8). Erstaunlich ist in dieser
Studie der hohe Anteil Durchfall ohne fest -
stellbaren Keim (82%) bei T. whipplei-nega-
tiven Kindern, haben doch Friesma et al.
den verantwortlichen Keim bei 98% der 96
wegen einer Gastroenteritis hospitalisier -
ten Kinder mittels molekularbiologischen
Methoden ermittelt
22). Es ist vorstellbar,
dass eine Anzahl Koinfektionen bei den
T. whipplei -positiven Patienten mit den von
Raoult et al. verwendeten Methoden nicht
nachgewiesen werden konnten.
Weitere Studien sind deshalb notwendig,
nicht nur um die pathogene Rolle von
T. whipplei bei akuten pädiatrischen
Krankheitsbildern zu klären, sondern auch
um die Indikation zur Behandlung einer
Primoinfektion zu evaluieren, sei es nun,
um die kurzfristige Prognose zu verbes -
sern, das Übertragungsrisiko zu vermin -
dern, das asymptomatische Trägertum zu
verhindern oder Spätinfektionen vorzu -
beugen
4).
Was die klassische und fokale Form des
Morbus Whipple angeht, sollten sie, obwohl
extrem selten, bei ungeklärten rheumato -
logischen oder neurologischen, den Ver -
dauungstrakt oder die Augen betreffenden
Krankheitsbildern in Betracht gezogen
21)
und systematisch bei Endokarditis mit ne -
gativer Blutkultur gesucht werden
23).
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Korrespondenzadresse
Prof. Gilbert Greub
Institut de microbiologie
Bugnon 48, IMU 02-222
1011 Lausanne
gilbert.greub@chuv.ch
Die Autoren haben keine finanzielle Unterstützung
und keine anderen Interessens konflikte im Zusam-
menhang mit diesem Beitrag deklariert.
Vol. 23 Nr. 5 2012
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Weitere Informationen
Autoren/Autorinnen
Crisinel PA. Pr Gilbert Greub , Institut de microbiologie
