La maladie de Whipple est une maladie infectieuse causée par la bactérie Tropheryma whipplei. La maladie de Whipple est essentiellement connue sous sa forme chronique tardive et systémique dans laquelle elle est principalement responsable, chez l’adulte, de troubles digestifs et articulaires1). Des travaux récents ont permis d’identifier, notamment chez l’enfant, des tableaux cliniques aigus, élargissant ainsi le spectre des manifestations cliniques de cette maladie encore largement méconnue. Ainsi, on distingue actuellement 4 tableaux cliniques: le portage asymptomatique, l’infection aiguë symptomatique, l’infection chronique systémique (maladie de Whipple classique), et l’infection chronique focale.
8
Mode de transmission
Transmission féco-orale
Certaines constatations dont la présence
dans les selles de la bactérie chez 44%
d’enfants sénégalais âgés de 2 à 10 ans et
son absence dans l’eau des puits font sus-
pecter une transmission de personne à
personne par l’intermédiaire des selles
5).
Transmission respiratoire
La présence de T. whipplei dans 0.6% des
prélèvements salivaires
6) et la description
d’une présentation clinique aiguë respira –
toire
7) rendent également possible une
transmission par gouttelettes ou aérosols.
Primo-infection
Il est probable que la majorité des cas, la
primo-infection à T. whipplei sur vient de
manière asymptomatique. Mais, lorsqu’on
Mots-clés
Tropheryma whipplei, maladie de Whipple,
enfants
Introduction
La maladie de Whipple est une maladie in
–
fectieuse causée par la bactérie Tr op h e –
ryma whipplei . La maladie de Whipple est
essentiellement connue sous sa forme
chronique tardive et systémique dans la –
quelle elle est principalement responsable,
chez l’adulte, de troubles digestifs et arti –
culaires
1). Des travaux récents ont permis
d’identifier, notamment chez l’enfant, des
tableaux cliniques aigus, élargissant ainsi
le spectre des manifestations cliniques de
cette maladie encore largement méconnue.
Ainsi, on distingue actuellement 4 tableaux
cliniques: le portage asymptomatique, l’in –
fection aiguë symptomatique, l’infection
chronique systémique (maladie de Whipple
classique), et l’infection chronique focale.
Historique
En 1907, George Whipple décrit pour la pre –
mière fois un tableau clinique associant
diarrhée avec malabsorption, perte de poids,
arthralgies et adénopathies mésentériques
2).
Cette maladie n’est initialement pas consi –
dérée comme une maladie infectieuse. Ce
n’est qu’en 1961, que l’on obtient la confir-
mation de son origine bactérienne, grâce à
la visualisation de bacilles par microscopie
électronique
1). Finalement, Raoult et coll.
par viennent en 1999 à cultiver cette bacté –
rie sur des fibroblastes humains, à partir
d’une souche isolée d’une patiente ayant
une endocardite
3).
Présentation clinique
La maladie de Whipple dans sa description
initiale correspond à la maladie dite clas -sique qui est caractérisée par l’atteinte
histologique de l’intestin grêle. Grâce à
plusieurs travaux récents, on a une meil
–
leure compréhension du mode de transmis –
sion et des autres tableaux cliniques de la
maladie de Whipple ( fi g u r e 1) , dont les
formes témoignant d’une primo-infection
symptomatique sont appelées «early-onset
Whipple disease» par opposition aux
formes chroniques focales ou généralisées
qui sont appelées «late-onset Whipple di –
sease»
4).
La maladie de Whipple chez l’enfant:
mythe ou réalité?
Pierre Alex Crisinel*, Gilbert Greub** , ***
* Département medico-chirurgical de Pédiatrie,
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lau –
sanne, Suisse
** Institut de microbiologie, Université de Lausanne
*** Service des maladies infectieuses, Centre Hospi –
talier Universitaire Vaudois, Lausanne, Suisse
Primo-infection
Guérison
Infection focale isolée
Maladie de Whipple classique
( ± portage
asymptomatique)
(Endocardite, arthrite, uvéite, ou autre
infection focale)
(Perte de poids, diarrhées,
malabsorption, arthrite, adénopathie
mésentérique etc.)
Figur e 1: Tableaux cliniques de la maladie de Whipple
Vol. 23 No. 5 2012
Formation continue
9
tion présentées ci-dessus, la maladie de
Whipple classique ou focale chez l’enfant
ne faisait l’objet que de rares rapports de
cas (tableau 3) . Misbah et coll. ont décrit le
cas d’une enfant de 14 mois présentant une
arthropathie inexpliquée, une fièvre pério –
dique et des granulomes ganglionnaires
12).
Duprez et coll. ont rapportés l’histoire d’une
enfant de 4 ans se présentant avec un
trouble aigu cognitivo -comportemental ne
s’améliorant pas malgré un traitement anti –
biotique à large spectre
13). Tan et coll. ont
également décrit le cas d’un enfant suspect
de maladie de Whipple neurologique
14).
Trois autres rapports, plus anciens, dé –
crivent quatre tableaux digestifs associés
ou non à une atteinte neurologique ou arti –
culaire chez des enfants entre 3 mois et 13
ans
15 ) –17 ) (tableau 3) . Deux de ces enfants
sont décédés de cette pathologie.
recherche la bactérie dans certains ta
–
bleaux cliniques aigus fréquents en pédia –
trie (fièvre, diarrhées, infections respira –
toires), on est surpris de retrouver ce
germe plus fréquemment qu’attendu (ta –
b l e a u 1) .
Asymptomatique
Gastro-entérite
Infection des voies respiratoires
Etat grippal, fièvre
Bactériémie
Ta b l e a u 1: Présentation clinique:
primo-infection
Adapté de Fenollar F. et al. Clinical infectious diseases 2008,
2010 et Raoult D. et al. Emerging infectious diseases 2010.
Bactériémie et infection respiratoire
Fenollar et al. ont effectués 204 PCR san –
guines chez 134 enfants fébriles (avec test
malaria négatif) au Sénégal entre 2008 et
2009
7). Treize (6.4%) de ces PCR sont reve –
nues positives chez 13 patients âgés de 7
mois à 49 ans dont 11 en âge pédiatrique (7
mois à 15 ans). Le symptôme le plus fré –
quent fut la toux (10 patients), suggérant
une possible présentation respiratoire de
l’infection aiguë à T. whipplei . Cependant,
l’absence de contrôles asymptomatiques
ne permet pas de conclusion définitive.
Gastro-entérite
Entre janvier 2006 et décembre 2008, Raoult
et coll. ont recherché T. whipplei par PCR
dans les selles de 241 enfants français âgés
de 2 à 4 ans présentant des diarrhées
8). Pour
36 patients (15%), la PCR s’est révélée posi –
tive. De manière intéressante, la présentation
et l’évolution clinique étaient significative –
ment moins sévères pour les patients positifs pour
T. whipplei en terme de durée de réhy –
dratation, durée de la fièvre et durée d’hospi –
talisation. La mesure de la CRP était égale –
ment significativement plus basse. Une
proportion importante de co-infections limite
cependant l’interprétation de ces résultats.
Forme classique de maladie de
Whipple
La maladie de Whipple se présente unique –
ment chez des personnes prédisposées, en
général des hommes blancs d’âge moyen
9).
On retrouve des diarrhées, des douleurs
abdominales et une perte de poids dans
79%, 52% et 89% des cas, respective –
ment
9), 10) (tableau 2) . On trouve également,
dans 68% des cas, une atteinte articulaire se
présentant le plus souvent sous la forme
d’arthralgies migratrices et intermittentes
1).
La fièvre est présente dans 37% des cas et
des adénopathies sont également décrites
(59%), ainsi qu’une anémie (85%) et une hy –
perpigmentation cutanée (45%) (tableau 2)
9).
Les troubles neurologiques décrits chez 10
à 40% des patients sont extrêmement va –
riables, l’ophtalmoplégie supranucléaire
(32%) et la démence (28%) étant les plus
fréquents
9).
Infection focale
L’atteinte isolée la plus fréquente est l’en –
docardite infectieuse dont l’évolution est
classiquement subaiguë
10). Des atteinte
focales ont également été décrites au ni –
veau neurologique
11 ), articulaire et plus ra –
rement au niveau oculaire, pulmonaire ou
encore ganglionnaire
10).
La présentation clinique chez l’enfant
Avant la publication d’études récentes sur
le portage et les tableaux de primo -infec –
Diarrhées79%
Perte de poids 89%
Arthralgie 68%
Douleurs abdominales 52%
Adénopathies 59%
Fièvre 37%
Atteinte neurologique 10 –40%
Hyperpigmentation cutanée 45%
Atteinte oculaire 8%
Hypoalbuminémie 91%
Anémie 85%
Ta b l e a u 2: Présentation clinique: maladies de
Whipple classique et focales
Adapté de Schneider T. et al. Lancet infectious diseases 2008
et Lagier et al. Medicine (Baltimore) 2010.
Références Age (ans)Clinique Histologie, PCREvolution
1613.5Fièvre, faiblesse, perte de poids, arthrite, adénopathies Lipodystrophie intestinale Décès
16 11Distension abdominale, diarrhées, perte de poids,
oedème, convulsions Lipodystrophie intestinale
Survie
15 0.25Retard de croissance, distension abdominale Macrophages PAS+ dans la lamina propria,
les ganglions, la rate et la moelle osseuseDécès
17 9Douleurs abdominales, perte de poids, vomissement Lipodystrophie intestinaleSurvie
14 6Fièvre, perte des acquisitions, léthargie, trouble de
l’état de conscience Macrophages PAS+ sur biopsie cérébrale
Survie
12 1 .1 5Arthropathie inexpliquée, fièvre périodique et
granulomes ganglionnaires PCR positive dans le sang, les ganglions et la
synoviale Survie
13 4Trouble aigu cognitivo-comportemental Structures bacillaires PAS+ sur biopsie cérébraleSurvie
Ta b l e a u 3: Maladie de Whipple classique et focales chez l’enfant. PAS: acide périodique de Schif f
Vol. 23 No. 5 2012
Formation continue
10
traitement de co-trimoxazole correspond
en fait à une monothérapie et a parfois été
lié à des échecs thérapeutiques (3%)
20).
Traversant la barrière hémato-encépha –
lique, il peut être associé aux tétracyclines
dont le risque de récurrence, essentielle –
ment neurologique, est plus élevé en mono –
thérapie (32%)
21). Habituellement, le traite –
ment est débuté par 2–3 semaines de
ceftriaxone associée à un aminoglycoside.
En l’absence d’atteinte neurologique, le
traitement est poursuivi par la doxycycline
en monothérapie
21). En cas de signes d’at –
teinte neurologique, on ajoute un sulfona –
mide. La sulfadiazine est préférée au co –
trimoxazole en raison de sa meilleure
pénétration dans le LCR, une demi-vie plus
longue dans le sang et le LCR, et des
concentrations plasmatiques plus éle –
vées
20), ainsi que de l’inutilité du trimétho –
prime présent dans le co -trimoxazole. La
doxycycline étant contre-indiquée chez les
enfants de moins de 8 ans, on utilisera la
sulfadiazine.
Pour les formes chroniques, la durée de trai –
tement est d’au moins 18 mois. Le suivi cli –
nique à vie est essentiel en raison du risque
de récurrence ou de ré-infections lié à une
vraisemblable susceptibilité génétique des
patients souffrant de formes chroniques. Il
est préconisé, dans la maladie de Whipple
classique avec atteinte digestive, de réaliser
une biopsie duodénale pour le suivi thérapeu –
tique: la disparition de l’atteinte histologique
autorisera l’arrêt du traitement
1).
Les modalités de traitement de la primo –
infection ne sont pas encore connues et
des études randomisées devraient être
initiées, afin de préciser le bénéfice d’un
traitement et sa durée. Dans l’étude de
Raoult et coll., la présence de T. whipplei
était associée à une évolution moins sé –
vère
8). Dans celle de Fenollar et coll., les
patients positifs pour T. whipplei dans le
sang ont également évolués favorablement
alors que la majorité d’entre eux n’ont pas
été traités
7).
Conclusion
Le réel rôle pathogène de T. whipplei dans
les tableaux infectieux aigus fréquents en
pédiatrie (infection des voies respiratoires,
fièvre et gastro – entérite) reste à préciser.
L’absence de groupe contrôle dans l’étude
des bactériémies à T. whipplei de Fennolar
Diagnostic
Le diagnostic des formes classiques et fo –
cales de maladie de Whipple est basée sur
des critères cliniques, sur la présence de
bacilles PAS positifs à l’histologie, sur des
analyses par immunohistochimie et sur la
PCR ou d’autres tests moléculaires détec –
tant spécifiquement l’ADN de T. whipplei
1)
(figure 2) . La culture et la sérologie ne font
pas partie des épreuves diagnostiques de
routine, car la bactérie pousse extrême –
ment lentement et uniquement dans les
mains d’experts et pour l’instant aucun test
sérologique n’est disponible. L’infection
aiguë peut être mise en évidence par PCR
(selles, sang, sécrétions respiratoires),
mais le cadre clinique justifiant cette re -cherche, qui pourrait à terme inclure gas
–
troentérite et infection des voies aériennes
inférieures, doit être encore défini. Quant
aux infections focales isolées, elles se ca –
ractérisent par l’absence d’atteinte histolo –
gique digestive. Selon le site touché, on se
basera sur la positivité des examens histo –
logiques et/ou la PCR sur le tissu infecté
pour poser le diagnostic
18).
Tr a i t e m e n t ( Ta b l e au 4)
In vitro, T. whipplei apparaît sensible à la
doxycycline, à la rifampicine, au sulfamé –
thoxazole, à la pénicilline et aux aminogly –
cosides, mais résiste naturellement au tri –
méthroprime par absence du gène codant
pour la dihydrofolate réductase
19). Ainsi, le
Traitement initial (2–3 semaines)
Ceftriaxone 50–75 mg/kg 1 x/j max 2 g (si atteinte neurologique: 100 mg/kg, max 4 g)
Gentamicin 7 mg/kg 1 x/j initialement puis selon taux
Suite du traitement ( ≥ 18 mois)
≥ 8 ans sans atteinte neurologique
• ≤ 45 kg: doxycycline 1–2 mg/kg/dose 2 x/j
• > 45 kg: doxycycline 100 mg 2 x/j
< 8 ans avec ou sans atteinte neurologique
• Co -trimoxazole: 4–5 mg de triméthroprime/kg/dose (max 80 mg) 2 x/j ou
• Sulfadiazine*: 30 mg/kg/dose (max 500 mg) 4 x/j
≥ 8 ans avec atteinte neurologique
• doxycycline + co -trimoxazole ou sulfadiazine
Ta b l e a u 4 : Traitement: maladies de Whipple classique et focales
* la sufladiazine devrait être préférée au co -trimoxazole puisque la bactérie est intrinsèquement résistante au triméthoprime qui
ne fait qu’ajouter un risque d’ef fets secondaires.
Figure 2: Algorithme diagnostique
Adapté de Lagier et al. Médecine et Maladies Infectieuses 2010. VPP: valeur prédictive positive, VPN: valeur prédictive négative,
PAS: acide périodique de Schif f
PCR salive/selles
Biopsie duodénale (PAS, PCR)
PCR sanguine
Improbable
Suivi ou tests
additionnels selon suspicion clinique
+/+
VPP 95.2% -/+
+/ -
Suspecté
cliniquement -/-
VPN 99.2%
Négatif Suivi Positif
Tr a i t e m e n t
Vol. 23 No. 5 2012
Formation continue
11
22) Friesema IHM, de Boer RF, Duizer E, Kor tbeek LM,
Notermans DW, Norbruis OF, et al. Etiology of acute
gastroenteritis in children requiring hospitalization
in the Netherlands. European journal of clinical
microbiology & amp; infectious diseases: official
publication of the European Society of Clinical Mi -
crobiology. 2012; 31 (4): 405–15.
23) Greub G, Lepidi H, Rover y C, Casalta J - P, Habib G,
Collard F, et al. Diagnosis of infectious endocarditis
in patients undergoing valve surger y. The American
journal of medicine. 2005; 118 (3): 230–38.
Correspondance
Pr Gilbert Greub
Institut de microbiologie
Bugnon 48, IMU 02-222
1011 Lausanne
gilbert.greub@chuv.ch
et coll. limite l’interprétation des résultats
et ne permet pas de vraiment conclure à un
rôle de T. whipplei
dans les infections res -
piratoires aiguës
7). Il est cependant intéres -
sant et important de clarifier cette hypo -
thèse.
Le rôle de T. whipplei dans les gastro-enté -
rites doit aussi être confirmé. La fréquence
élevée de co -infections dans l’étude de
Raoult et coll. portant sur des gastroenté -
rites limite l’interprétation des résultats
8).
La proportion élevée de diarrhées sans
pathogène identifié (82%) chez les enfants
négatifs pour T. whipplei dans cette étude
est également étonnante puisque d’autres,
par exemple Friesma et coll., ont pu identi -
fier un pathogène chez 98% des 96 enfants
hospitalisés pour une gastro-entérite au
moyen de méthodes principalement de
biologie moléculaire
22). On peut ainsi pen -
ser que d’autres co-infections chez les pa -
tients positifs pour T. whipplei n’ont pas pu
être mises en évidence avec les approches
utilisées dans l’étude de Raoult et coll.
D’autres études sont donc nécessaires
pour confirmer ou non le rôle pathogène de
T. whipplei dans les tableaux infectieux ai -
gus pédiatriques et également pour évaluer
l’indication au traitement lors de primo -
infection, que ce soit dans le but d’amélio -
rer le pronostic à court terme, de diminuer
la transmission, d’éviter le portage asymp -
tomatique ou encore de prévenir l’infection
tardive
4).
En ce qui concerne les maladies de Whipple
classique et focale, quoique certainement
rarissimes, elles devraient être évoquées
dans des tableaux digestifs, rhumatolo -
giques, oculaire ou neurologiques non ex -
pliqués
21) et recherchées systématique -
ment lors d’endocardites à hémoculture
négative
23).
Références
1) Lagier J - C, Fenollar F, Raoult D. [From Whipple’s
disease to Tropheryma whipplei infections].
Médecine et maladies infectieuses. 2010; 40 (7):
371–82.
2) Whipple GH. A hither to undescribed disease cha -
racterized anatomically by deposits of fat and fatty
acid in the intestinal and mesenteric lymphatic
tissues. Bulletin of the Johns Hopkins Hospital.
1907; 18: 382–93.
3) Raoult D, Birg ML, La Scola B, Fournier PE, Enea M,
Lepidi H, et al. Cultivation of the bacillus of
Whipple’s disease. New England Journal of Medi -
cine. 2000; 342 (9): 620–25. 4)
Greub G. A new piece added to the whipple puzzle:
Tropheryma Whipplei primary infection with bacte -
remia and cough. Clinical infectious diseases: an
official publication of the Infectious Diseases So -
ciety of America. 2010; 51 (5): 522–24.
5) Fenollar F, Trape J - F, Bassene H, Sokhna C, Raoult
D. Tropher yma whipplei in fecal samples from
children, Senegal. Emerging infectious diseases.
2009; 15 (6): 922–24.
6) Rolain J - M, Fenollar F, Raoult D. False positive PCR
detection of Tropher yma whipplei in the saliva of
healthy people. BMC microbiology. 2007; 7: 48.
7) Fenollar F, Mediannikov O, Socolovschi C, Bassene
H, Diatta G, Richet H, et al. Tropher yma whipplei
bacteremia during fever in rural West Africa. Clini -
cal infectious diseases: an official publication of
the Infectious Diseases Society of America. 2010;
51 ( 5 ) : 515 –21 .
8) Raoult D, Fenollar F, Rolain J - M, Minodier P, Bos -
dure E, Li W, et al. Tropher yma whipplei in children
with gastroenteritis. Emerging infectious diseases.
2010; 16 (5): 776–82.
9) Schneider T, Moos V, Loddenkemper C, Mar th T,
Fenollar F, Raoult D. Whipple’s disease: new as -
pects of pathogenesis and treatment. The Lancet
infectious diseases. 2008; 8 (3): 179–90.
10) Lagier J - C, Lepidi H, Raoult D, Fenollar F. Systemic
Tropher yma whipplei: clinical presentation of 142
patients with infections diagnosed or confirmed in
a reference center. Medicine. 2010; 89 (5): 337–45.
11) Panegyres PK, Edis R, Beaman M, Fallon M. Pri -
mary Whipple’s disease of the brain: characteriza -
tion of the clinical syndrome and molecular diagno -
sis. Q JM: monthly journal of the Association of
Physicians. 2006; 99 (9): 609–23.
12) Misbah SA, Ozols B, Franks A, Mapstone N.
Whipple’s disease without malabsorption: new
atypical features. Q JM: monthly journal of the As -
sociation of Physicians. 1997; 90 (12): 765–72.
13) Duprez TP, Grandin CB, Bonnier C, Thauvoy CW,
Gadisseux JF, Dutrieux JL, et al. Whipple disease
confined to the central ner vous system in child -
hood. AJNR American journal of neuroradiology.
1996; 17 (8): 1589–91.
14) Tan TQ, Vogel H, Tharp BR, Carrol CL, Kaplan SL.
Presumed central ner vous system Whipple’s di -
sease in a child: case report. Clinical infectious
diseases: an official publication of the Infectious
Diseases Society of America. 1995; 20 (4): 883–89.
15) Aust CH, Smith EB. Whipple’s disease in a 3-month-
old infant, with involvement of the bone marrow.
American journal of clinical pathology. 1962; 37:
6 6 –74 .
16) Peterson JC, Kampmeier RH. Whipple’s intestinal
lipodystrophy: its relationship to the rheumatic
state. The American journal of the medical
sciences. 1951; 221 (5): 543–60.
17) Bruni R, Massimo L. [Description of a ver y unusual
case of Whipple’s disease in the pediatric age].
Miner va pediatrica. 1959; 11: 935–43.
18) Lepidi H, Fenollar F, Gerolami R, Mege J - L, Bonzi
M - F, Chappuis M, et al. Whipple’s disease: immu -
nospecific and quantitative immunohistochemical
study of intestinal biopsy specimens. Human pa -
thology. 2003; 34 (6): 589–96.
19) Bakkali N, Fenollar F, Biswas S, Rolain J - M, Raoult
D. Acquired resistance to trimethoprim-sulfa -
methoxazole during Whipple disease and expres -
sion of the causative target gene. The Journal of
infectious diseases. 2008; 198 (1): 101–08.
20) Bakkali N, Fenollar F, Rolain J - M, Raoult D. Com -
ment on: therapy for Whipple’s disease. The Journal
of antimicrobial chemotherapy. 2008; 61 (4): 968–
9- author reply 69–70.
21) Fenollar F, Puéchal X, Raoult D. Whipple’s disease.
The New England journal of medicine. 2007; 356
(1): 55–66.
Les auteurs certifient qu’aucun soutien financier ou
autre conflit d’intérêt n’est lié à cet ar ticle.
Vol. 23 No. 5 2012
Formation continue
Informations complémentaires
Auteurs
Dr Pierre Alex Crisinel , Unité d’Infectiologie pédiatrique et vaccinologie, Service de pédiatrie, Département femme-mère-enfant, CHUV et Université de Lausanne, Lausanne Pr Gilbert Greub , Institut de microbiologie Andreas Nydegger
