Die Lebertransplantation ist bei Säuglingen und Kindern mit terminaler Lebererkrankung zur Therapie der Wahl geworden. Im Verlaufe der letzten Jahrzehnte haben die Verbesserungen der chirurgischen Technik, der Immunsuppression und der Organkonservation die Lebenserwartung bedeutend angehoben. Dank dieser Tatsache wird nun die Indikation auch bei Kindern gestellt, deren Krankheit früher als Kontraindikation betrachtet wurde.
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Einleitung
Die Lebertransplantation ist bei Säuglingen
und Kindern mit terminaler Lebererkran
kung zur Therapie der Wahl geworden. Im
Verlaufe der letzten Jahrzehnte haben die
Verbesserungen der chirurgischen Technik,
der Immunsuppression und der Organkon
servation die Lebenserwartung bedeutend
angehoben. Dank dieser Tatsache wird nun
die Indikation auch bei Kindern gestellt,
deren Krankheit früher als Kontraindikation
betrachtet wurde.
Obwohl die Überlebenszeit nach Transplan
tation signifikant verlängert wurde, wird
die Überlebens Periode durch akute und
chronische Abstossungsreaktionen, oppor
tunistische Infektionen und degenerative
Erkrankungen eingeschränkt. Kinder mit
Gallengangsatresie sowie Kinder geringen
Gewichtes und geringer Grösse wurden
als Hochrisiko Patienten und schwierige
Herausforderung für die Transplantations
Chirurgen eingestuft. Trotz dieser Tatsa
che ist die Überlebensdauer beim Kind
signifikant länger als beim Erwachsenen 1).
Die Probleme der Überlebenszeit wurden
technischen Schwierigkeiten zugeschrie
ben, ebenso einer erhöhten Tendenz zu
Thrombosen der Leberarterie und dem Man
gel an Spendern, vor allem in der Schweiz,
wo die Spenderfrequenz eine der tiefsten
in ganz Europa ist. Die Mortalität der Leber
transplantation ist weitgehend durch ihre
chirurgischen Aspekte bedingt: Die Interven
tion per se, intestinale Perforationen, biliäre
Lecks und endovaskuläre Aspekte (arterielle
und venöse Thrombosen).
Darüber hinaus ist es zur optimalen Be
treuung der Transplantations Patienten
und zur Vermeidung von Abstossungsre
aktionen und Infektionen notwendig, eine
Reihe von Medikamenten einzusetzen, von
denen einige erhebliche Nebenwirkungen
auf andere Organe haben, namentlich auf
die Nieren, das Knochenmark, die Lungen
und das Herz. Hervorzuheben ist das subtile
Gleichgewicht, welches die Immunsuppres
sion zwischen Abstossungsrisiko einerseits
und Infektrisiko anderseits darstellt, auch
im Hinblick auf lymphoproliferative Syn
drome.
Lebertransplantationen im Kindesalter:
Genfer Patienten
Dominique C. Belli 1), Michela Schaeppi 1), Gilles Mentha 2), Christophe Chardot 3)
1) Service de Gastoentérologie et Transplantations Pédiatriques, Département de Pédiatrie, HUG, Genève
2) Service de Transplantations, Département de Chirurgie, HUG, Genève
3) Service de Chirurgie Pédiatrique, Département de Pédiatrie, HUG, Genève
Übersetzung: Alexandre Corboz, La Chaux de Fonds
Abbildung 1: Herkunft der Patienten
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In unserem Erfahrungsbereich beachten
wir diese Risiken besonders akkurat, da ja
das Ziel der Lebertransplantation beim Kind
nebst dem Überleben auch die Verbesse
rung der Lebensqualität ist, weshalb den
extrahepatischen Zielsetzungen im Hinblick
auf den Langzeitverlauf eine besondere
Aufmerksamkeit gewidmet wird. In der Tat
sind die Kinder zum Zeitpunkt der Leber
transplantation im allgemeinen todkrank
und sollen nicht nur körperlich genesen,
sondern auch eine normale physische und
psychomotorische Entwicklung erreichen.
Die Situation der Lebertransplantation in
Europa wird in einem TransplantationsRe
gister aufgezeichnet:
Bis zum 31. Dezember 2003 waren in der
Schweiz 930 Lebertransplantationen beim
Kind und beim Erwachsenen durchgeführt
worden, dass heisst 10 mal weniger als in
Frankreich oder Spanien und gleichviel wie
in Portugal. Man muss zwei Perioden unter
scheiden, die eine zwischen 1968 und 1988
und die andere seit 1988. Diese Unterschei
dung ist auf die Einführung der Calcineurin
Inhibitoren zurückzuführen, insbesondere
auf das Cyclosporin. Vor 1988 überlebten
nach 10 Jahren 36% der Patienten und
31% der Organe, nach 1988 hat sich dieser
Prozentsatz bedeutend verbessert, mit 61%
überlebender Patienten und 53% überle
bender Organe nach 10 Jahren. Bei Kindern
sind die Resultate besser: Die kumulierten
Resultate zwischen 1988 und 2003 ergeben
eine 10JahresÜberlebensrate von 78% der
Patienten für die cholestatischen und meta
bolischen Erkrankungen und von 51% für die
akuten Leberinsuffizienzen.
Genfer Krankengut
Das Genfer Lebertransplantations Programm
für Kinder begann am 17. Juli 1989. Ein
e rfolgreiches Lebertransplantations Pro
gramm für Erwachsene bestand bereits,
und es wurde beschlossen, es in ein kom
biniertes Programm für Erwachsene und
Kinder zu verwandeln, da sämtliche für ein
entsprechendes Programm notwendigen Fä
higkeiten vorhanden waren. Hervorzuheben
ist, dass die Kompetenzen im chirurgischen
genauso wie im intern medizinischen Be
reich vorhanden sein müssen, da bei den
betroffenen Patienten oftmals mehrere Or
gansysteme erkrankt sind.
Seither sind bis zum 31. Juli 2005 75 Le
bertransplantationen bei 69 Kindern durch
geführt worden. Bei 6 Kindern war eine Re
Transplantation erforderlich, wobei ein Kind
2mal re transplantiert wurde. Der mittlere
Beobachtungszeitraum dieser Serie beträgt
6,33 Jahre.
Der Medianwert des Alters beträgt 1,7 Jahre
und erstreckt sich von 5 Monaten bis 16,8
Jahren. In Anbetracht des geringen Alters
und des Schweregrades der Erkrankung
beträgt der Medianwert des Gewichtes nur
10 kg, und erstreckt sich von 5,3 bis 59 kg.
Hervorzuheben ist, dass bei 38 Kindern,
also 50% unseres Krankengutes, das Ge
wicht bei der Transplantation weniger als
10 kg betrug.
Da es sich um ein nationales Programm han
delt, stammen die Patienten aus der ganzen
Schweiz und entsprechen der Demographie
unseres Landes. Die Herkunft der Kinder ist
in der Abbildung 1 dargestellt.
Bei den Indikationen zur Lebertransplan
tation steht die Gallengangsatresie an er
ster Stelle, wenn die Kasai Operation die
Entwicklung einer biliären Zirrhose nicht
verhindert. Eine Gallengangsatresie liegt bei
46% unserer Fälle vor, und ist damit vergleich
bar mit den grossen Serien der Literatur 2).
Die anderen cholestatischen Erkrankungen
stellen 19% der Indikationen dar, nämlich
11% progressive familiäre Cholostasen
(PFIC = Progressive Familial Intrahepatic
Cholestasis, früher Byler Erkrankung ge
nannt) und 8% fibrosierende Cholopathien.
Bei den PFIC (auf Grund ihrer genetischen
Basis familiäre Lebererkrankungen) ist der
Transport der Gallensäuren und Phospholi
pide aus den Hepatocyten in die Gallenwege
beeinträchtigt. Die Stoffwechselerkran
kungen, ausgehend von der Wilsonschen
Leberzirrhose bis hin zur Tyrosinämie, mit
Einbezug der Erkrankungen des Harnstoff
Zyklus, stellen eine spezifisch pädiatrische
Indikation zur Lebertransplantation dar und
sind in unserem Krankengut mit 16% ver
treten. Die Situationen akuter Leberinsuf
fizienzen, früher fulminante Hepatitiden ge
nannt, sind im Hinblick auf die Interpretation
der Überlebensdauer in grösseren Serien
wichtig. In dieser Situation ist nämlich die
ÜberlebensWahrscheinlichkeit geringer. In
unserem Krankengut finden sich 8% Trans
plantationen für akute Leberinsuffizienzen
und damit ein ähnlicher Prozentsatz wie in
Pittsburgh 2) (5%) oder Birmingham 4) (8%).
Schliesslich finden sich 3% diverser Indika
tionen und 8% Re Transplantationen: Diese
Zahlen sind geringer als in den grossen
internationalen Serien.
Der Typus des Lebertransplantates hat
sich im Verlaufe der Jahre verändert. Zu
Beginn unseres Programms wurden in der
Regel ganze Lebern oder reduzierte Lebern
transplantiert, letztere im Hinblick auf das
Gewicht und die Grösse des Transplantat
Empfängers. Ingesamt wurden 27 Ganzle
bern und 30 reduzierte Lebern transplan
tiert. Seit 1997 wurden keine reduzierten
Lebern mehr transplantiert, da 15 Lebern
geteilt transplantiert wurden, was mit nur
einer Spenderleber die Transplantation auf
zwei Empfänger ermöglichte (in der Regel
Abbildung 3: Vergleich der vaskulären und biliären Komplikationen nach Leber – transplantation beim Kind in Europa und in Genf
Abbildung 2: Überlebenszeit der Patienten und der Organe nach Transplantation der Leber beim Kind in Genf
Überlebende Patienten Überlebende Organe
% Patienten % Organe
Dauer in Monaten Dauer in Monaten
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der rechte Leberlappen zu Gunsten des
erwachsenen Empfängers und der linke
Leberlappen zu Gunsten des kindlichen
Empfängers). Dank dieses subtilen chirur
gisch technischen Könnens konnte auch
die Lebendspende in unserem Zentrum
eingeführt werden. Die sehr tiefe Spender
rate in unserem Land hat die Einführung
dieser Technik notwendig gemacht, welche
dreien unserer Patienten das Überleben
ermöglichte, da sie sonst auf der Warteliste
verstorben wären. In unserem Zentrum wird
die Lebendspende auf die Väter und Mütter
der betroffenen Kinder beschränkt, unter
Berücksichtigung der ABO Kompatibilität.
In den wichtigsten europäischen und nord
amerikanischen Zentren beträt die 10 Jahres
Überlebensrate 69–90% für die Patienten,
und 57–86% für die Transplantate 2), 5)– 7) . Im
Genfer Krankengut beträgt die 10 Jahres
Überlebensrate der Patienten 90 % und der
Transplantate 82% ( Abbildung 2 ), ein im
internationalen Vergleich sehr gutes Ergeb
nis. Die Mortalität entspricht 7 Todesfällen: Zwei primäre Transplantat
Dysfunktionen,
4 Fälle fulminanter Hepatitiden und 1 tödliche
Grunderkrankung (Budd Chiari Syndrom auf
Grund einer Vaquez Polycythämie).
Die perioperative Periode ist das Schlüssel
element in dieser grossen Unternehmung,
welche eine Lebertransplantation beim Kind
darstellt. Zur Illustration verweisen wir auf
folgende Zahlen: Die Kinder verweilten im
Schnitt 70 Tage auf der Warteliste, aber
eines 689 Tage; die Operationsdauer betrug
12,3 Stunden, mit Extremen von 5,2 bis 23,3
Stunden; die intraoperative Ischaemiezeit
betrug im Schnitt 7,2 Stunden mit Extremen
von 2,2 bis 15,4 Stunden; der Spitalaufent
halt dauerte im Schnitt 47 Tage (22–162
Tage) und die Reoperationsfrequenz be
trug 40%: Die hauptsächlichen Reopera
tionsindikationen waren die Revision der
Gallengangsanastomose, Thrombektomien,
Übernähen von intestinalen Perforationen
oder Zwerchfellduplikaturen.
Bei den vaskulären und biliären Komplika
tionen (siehe Abbildung 3 ) sind unsere Zah
len vergleichbar mit anderen europäischen
Zentren: Die vaskulären Komplikationen
betragen 8% und die biliären 20%, die eu
ropäischen Zahlen liegen bei 9 bis 27% vas
kulärer Komplikationen und 17–30% biliärer
Komplikationen 4)–7) .
Extrahepatische Probleme der
Lebertransplantationen beim Kind
Das Ziel der individuellen Lebertransplanta
tion ist das Überleben des Empfängers. Un
serer Ansicht nach muss diese quantitative
Betrachtungsweise – insbesondere beim
Kind – mit qualitativen Aspekten erweitert
werden, da dieses sein ganzes Leben lang
mit einem transplantierten Organ leben
muss. Wir haben im Hinblick auf diesen
Problemkreis bei unseren Patienten eine
Reihe extrahepatischer Kriterien untersucht,
unter anderem Zunahme von Grösse und
Gewicht, Knochenalter, Nierentoxizität und
Bluthochdruck, psychomotorische Entwick
lung und Impfstatus.
Wachstum und Gewichtszunahme müssen
vor, während und nach der Transplantation
ständig verfolgt werden. Ein adäquater
Ernährungszustand muss gesichert sein. Zu
diesem Zweck sind technische Mittel wie
Nahrungszusätze, Magensonden und so
gar Gastrostomien manchmal unerlässlich.
Sollte das Kind dennoch mit einem Wachs
tums und Gewichtsrückstand zur Transplan
tation kommen, muss das volle Wachstum
nach der Transplantation gesichert werden.
Seit den 90er Jahren ist der begünstigende
Effekt der Lebertransplantation auf die Kenn
zahlen des kindlichen Wachstums bekannt.
Bei zirka 2/3 der Patienten normalisiert sich
die Köpergrosse innert 2 Jahren, während
bei 1/3 ein Rückstand weiter besteht. Nur
bei einer kleinen Minderheit verschlechtert
sich der Wachstumsrückstand, wahrschein
lich in Folge des Grundleidens.
Im Übrigen soll laut einer Pariser Studie das
maximale Wachstum zwischen 1 und 3 Jah
ren nach der Transplantation erfolgen. Wäh
rend des ersten Jahres nach der Transplan
tation stellt die Menge der Medikamente
einen limitierenden Faktor dar, während
später als 3 Jahre nach der Transplantation
die konstitutionellen Grenzen des Kindes
erreicht sind. Unser Krankengut bestätigt
diese Hypothese ( Abbildung 4 ). Wir haben
konkret festgestellt, dass die mittlere Kör
pergrösse unsere Patienten vor der Trans
plantation bei – 1 Standartdeviation liegt,
dass das maximale Wachstum zwischen 1
und 4 Jahren nach der Transplantation statt
findet, und das schliesslich das Endresultat
bei – 0.5 Standarddeviationen liegt 8).
Wir haben ebenfalls die Knochenmasse und
deren Aufholwachstum untersucht. Jenes
folgt dem maximalen Wachstum der Kör
pergrösse mit jedoch geringerer Dynamik.
4 Jahre nach Transplantation liegt das mitt
lere Resultat bei – 1 Standarddeviation 9):
In folgedessen sind Kalzium und Vitamin D
Zusätze langfristig empfehlenswert, ebenso
regelmässige mineralometrische Kontrollen
des Therapieeffektes.
Die Nierenschädigungen können in 2 For
men auftreten, nämlich glomerulär oder tu
bulär, in der Regel als Nebenwirkungen der
Calcineurin Inhibitoren, welche ausgezeich
nete Immunsupressoren sind. Wir haben auf
unserer Abteilung die Nierenfunktion nach
Transplantation untersucht 10). Die glomeru
läre Filtrationsrate sank einen Monat nach
Transplantation auf etwa 40 ml/min/1.73
m2, um sich nach etwa 12 Monaten zu er
holen. Diese Situation wurde hauptsächlich
mit älteren Immunsuppressionsschemata
beobachtet, welche deutlich nephroto
xischer waren als die aktuellen Therapien.
Die Tubulopathien werden hauptsächlich
Abbildung 4: Mittlerer Wachstumsverlauf nach Transplantation beim Kind in Genf
Abbildung 5: Prozentsatz der termingerecht geimpften Kinder (Diphtherie, Tetanus, Keuchhusten) im Transplantationspro – gramm der Kinder in Genf
DTTP1 = 1. Dosis
DTTP2 = 2. Dosis
DTTP3 = 3. Dosis
DTTP4 = 4. Dosis
DTTP5 = 5. Dosis
GrösseGewicht
Jahre nach Transplantation
% der Patienten
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unmittelbar nach Transplantation beobach
tet und bestehen nur dann weiter, wenn
sie mit dem Grundleiden vergesellschaftet
sind, insbesondere mit einer Stoffwechsel
erkrankung.
Für die psychomotorische Entwicklung wur
de ein detailliertes Nachsorgeprogramm
entwickelt, welches noch im Gang ist, so
dass wir noch nicht über präzise Daten
verfügen. Indessen zeichnet sich bei einer
provisorischen Analyse unserer Population
eine deutliche Verbesserung der psycho
motorischen Leistungen bei 79% der Kinder
ab, eine identische Situation bei 18% und
eine Verschlechterung bei 3% der Patienten.
Diese Verschlechterung könnte auf das
Grundleiden zurückzuführen sein oder auch
auf Komplikationen bei Retransplantation
oder in der postoperativen Phase (fulmi
nante Hepatitis zum Beispiel).
Schliesslich wurde der Impfstatus unserer
Transplantationspopulation gezielt unter
sucht. In einer neueren Studie haben wir
festgestellt, dass der Prozentsatz termin
gerecht geimpfter Kinder für Diphtherie,
Tetanus und Keuchhusten zwischen der 1.
und der 4. Impfung zunimmt ( Abbildung 5 ).
Diese Zuname erklärt sich durch die Tatsa
che, dass die erste Grundimmunisierung we
gen der schwerwiegenden cholostatischen
Grunderkrankung nicht immer durchgeführt
wird – und nachgeholt wird, sobald das
Kind auf der Warteliste ist. Hingegen wird
die 5. Dosis häufig vergessen, wie wenn die
Wichtigkeit des Transplantationsprogramms
die Notwendigkeit einer konventionellen
Betreuung verdrängen würde. Andererseits
beeinträchtigt die Immunsuppression nach
der Transplantation häufig die Impfimmu
nität, sodass häufige Kontrollen und Nach
impfungen notwendig sind. Dies betrifft
besonders die Impfung gegen die Hepatitis
B, gegen welche 68% der Patienten ein Jahr
nach der Transplantation schutzlos sind,
obwohl sie doch zu 100% eine vollständige
PraeTransplantationsimpfung erhalten ha
ben. Dies gilt im übrigen auch für die Wind
pocken, gegen welche 100% der Patienten
ihre Immunität verlieren: Dies ist besonders
nachteilig, da Lebend Impfstoffe immun
supprimierten Patienten nicht verabreicht
werden können.
Schlussfolgerung
Der Erfolg eines Transplantationsprogramms
beim Kind hängt gleichermassen vom chirur
gischen wie vom intern medizinischen Kön
nen und Wissen ab. In unserer Serie überle
ben nach einer medianen Beobachtungszeit
von 6,3 Jahren 90% der Patienten und 82%
der Organe. Obwohl unser Zentrum als rela
tiv klein bezeichnet werden kann, sind diese
Resultate identisch mit denjenigen der gros
sen europäischen und nordamerikanischen
Zentren. Wir sehen dafür drei Ursachen:
1) die Kombination Erwachsene/Kinder
potentialisiert die Fähigkeiten,
2) der Teamgeist der chirurgischen und
intern medizinischen Disziplinen im Pä
diatrie Departement vereinigt alle spe
zifischen Kompetenzen, welche für den
Erfolg des Programms notwendig sind,
und
3) die kurzen Distanzen in unserem kleinen
Land ermöglichen engmaschige Kontrol
len nach der Transplantation.
Die Erfolgsrate spricht für eine Förderung
des Organspendewesens, da die Spende
rate in der Schweiz, im Vergleich zu ande
ren europäischen Ländern, ausserordentlich
niedrig ist.
Referenzen:1) European Liver Transplant Registry. www.eltr.org .
2) Jain A, Mazariegos G, Kashyap R, et coll. Pediatric
liver transplantation – a single center experience spanning 20 years. Transplantation 2002; 73: 941–947.
3) Keitel V, Burdelski M, Warskulat U, et coll. Expression
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10) McLin V, Girardin E, Le Coultre C, et coll. Glomerular
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Diana A. Etude de l’immunité vaccinale chez les
enfants ayant bénéficié d’une transplantation hépa tique à Genève entre 1990 et 2002. Faculté de médecine Genève 2004, thèse 10387.
Wir danken
Dieses kombinierte Transplantationsprogramm Erwach – sene/Kind ist nur durch ein enges Netzwerk zahlreicher Personen denkbar. Wir danken allen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern des Departements für Pädiatrie, der Kinder – radiologie, der Kinderanaesthesiologie, der Transplan – tationsabteilung des Departements für Chirurgie sowie den Transplantationskoordinatoren und den Mitgliedern der Patientenvereinigungen. Wir danken ebenfalls unseren Partnern ausserhalb un – seres Kinderspitals, d. h. den Kinderärzten in Praxis und peripheren Spitälern, welche unsere Patienten ambulant betreuen.
Den Kinderärzten, die bei einem le
bertransplantierten Kind notfallmäs
sig eine interkurrente Infektion oder
eine andere Komplikation zu betreuen
haben, steht die Abteilung für Gastro
enterologie und Transplantation des
«Hôpital des enfants à Genève» zur
Verfügung.
Während der üblichen Bürozeiten kann
man sich entweder an Frau Jennifer
Bovet wenden, Tel. 022 372 46 60,
oder an den Assistenzarzt, Telefonzen
trale 022 372 33 11, Sucher 685 97 16.
Nachts und an Sonn und Feiertagen
wende man sich an den dienstha
benden Oberarzt, Sucher 685 96 38,
ebenfalls über die Zentrale 022 372
33 11.
(Dieser wird den zuständigen Pikett Arzt
benachrichtigen).
Weitere Informationen
Übersetzer:
Autoren/Autorinnen
Dominique Belli