La transplantation hépatique est devenue le traitement de choix pour les enfants et nourrissons porteurs d’une hépatopathie en fin d’évolution. Au cours des dernières décades, les améliorations de technique chirurgicale, d’immunosuppression, de préservation des organes ont largement fait progresser les résultats de survie. Grâce à cela, son usage s’est étendu à des enfants qui auraient été considérés comme ayant des contre-indications auparavant.
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Introduction
La transplantation hépatique est devenue
le traitement de choix pour les enfants et
nourrissons porteurs d’une hépatopathie
en fin d’évolution. Au cours des dernières
décades, les améliorations de technique
chirurgicale, d’immunosuppression, de pré
servation des organes ont largement fait
progresser les résultats de survie. Grâce à
cela, son usage s’est étendu à des enfants
qui auraient été considérés comme ayant
des contreindications auparavant.
Bien que la survie après transplantation
ait augmenté significativement, les rejets
aigus et chroniques, les infections oppor
tunistes, et les maladies dégénératives
grèvent la survie à long terme. Les enfants
avec atrésie des voies biliaires et les enfants
de petits poids et taille ont été considérés à
haut risque et comme un challenge difficile
pour les chirurgiens transplanteurs. Malgré
cela, la survie chez les enfants est significa
tivement plus élevée que chez l’adulte 1). Les
problèmes de survie ont été attribués aux
difficultés techniques, à une tendance éle
vée aux thromboses de l’artère hépatique et
à la rareté des donneurs, spécialement en
Suisse où le taux de don d’organes est un
des plus faibles d’Europe. La mortalité de
la greffe hépatique est très largement due
à ses aspects chirurgicaux: intervention en
soi, perforations intestinales, fuites biliaires
et aspects vasculaires (thromboses artériel
le ou veineuse).
De plus, pour traiter de manière optimale
ces patients après la greffe, pour éviter les
rejets et les infections, il est nécessaire
d’utiliser un nombre important de médi
caments, dont certains peuvent avoir des
effets secondaires sérieux sur d’autres
organes, tels que rein, moelle osseuse,
poumons et cœur. Il faut relever que le
traitement immunosuppresseur entraîne
une balance subtile entre les risques de
rejet d’un côté et ceux d’infections ou de
syndrome lymphoprolifératif de l’autre.
Dans notre expérience, nous sommes très
attentifs à tous ces risques car le but de la
transplantation hépatique chez l’enfant est
de restaurer la quantité de vie, mais égale
ment la qualité, d’où notre intérêt pour les
enjeux extra hépatiques de la transplanta
tion au cours du suivi à moyen et long
terme. En effet, si l’enfant est souvent mori
bond au moment de la transplantation il doit
devenir le plus normal sur le plan organique,
dans son développement staturo pondéral,
mais également dans ses performances
psychomotrices.
La situation des greffes est consignées en
Europe dans un registre qui nous apprend
qu’au 31 décembre 2003, 930 greffes de
foie avaient été pratiquées en Suisse chez
l’adulte et l’enfant, soit 10x moins qu’en
France ou en Espagne et un nombre iden
tique au Portugal. Deux périodes distinctes
sont à noter: de 1968 à 1988 et depuis 1988.
Cette distinction est due à l’introduction des
inhibiteurs de la calcineurine, en particulier
la ciclosporine. Avant 1988, les taux de sur
vie respectifs des patients et des organes
étaient de 36 et 31% à 10 ans, alors qu’ils
ont notablement progressé après 1988 (61%
et 53%). Les résultats pour l’enfant sont
meilleurs, puisque les résultats cumulés des
centres entre 1988 et 2003 sont de 78% de
survie patients pour les maladies cholesta
tiques et métaboliques et de 51% pour les
insuffisances hépatiques aiguës.
Série genevoise
C’est le 17 juillet 1989 que débuta le
programme de transplantation pédiatrique
à Genève. En effet, un programme de
transplantation adulte performant existait
déjà et la décision de le transformer en
un programme combiné adulte enfant fut
prise, puisque les compétences nécessaires
à ce genre de programme étaient toutes
présentes. Il faut relever que celles ci doi
vent être chirurgicales, mais également
médicales, puisque les patients concernés
ont souvent des atteintes multiorganiques.
Depuis cette date et jusqu’au 31 juillet
2005, 75 transplantations pour 69 enfants
ont été pratiquées. Six enfants ont néces
sité une retransplantation (dont 1 patient
deux fois). Le suivi médian de cette série
est de 6.33 ans.
L’âge médian des patients est de 1.7 ans,
allant de 5 mois à 16.8 ans. Au vu de leur
jeune âge et de l’importance de leur ma
ladie, le poids médian des enfants est de
10 kg, allant de 5.3 à 59.0 kg. Il faut par
conséquent relever que 38 enfants, soit 50%
de cette série pesaient moins de 10 kg au
moment de la transplantation.
Transplantations hépatiques
chez l’enfant: série genevoise
Dominique C. Belli 1), Michela Schaeppi 1), Gilles Mentha 2), Christophe Chardot 3)
1) Service de Gastoentérologie et Transplantations Pédiatriques, Département de Pédiatrie, HUG, Genève
2) Service de Transplantations, Département de Chirurgie, HUG, Genève
3) Service de Chirurgie Pédiatrique, Département de Pédiatrie, HUG, Genève
Figure 1: Origine des patients
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Comme il s’agit d’un programme national,
les patients venaient de toute la Suisse dans
des proportions similaires à la démographie
de notre pays. L’origine des enfants trans
plantés est montrée dans la fig. 1 .
Concernant les indications à la greffe,
l’indication la plus fréquente est l’atrésie
des voies biliaires, dont l’opération de Kasai
n’a pas empêché le développement d’une
cirrhose biliaire secondaire. Elle est retrou
vée dans 46% de nos cas et est comparable
aux grandes séries de la littérature 2). Les
autres étiologies de cholestase forment
19% des indications: 11% par les chole
stases familiales rapidement progressives
(PFIC = Progressive Familial Intrahepatic
Cholestasis – anciennement maladie de
Byler) et 8% de cholopathie fibrosante. Les
PFIC sont des hépatopathies familiales,
puisqu’elles ont une base génétique 3), qui
affectent le transport des acides biliaires
et des phospholipides de l’hépatocyte à la
bile. Les maladies métaboliques, allant de la
maladie de Wilson à la tyrosinémie, en pas
sant par les troubles du cycle de l’urée, sont
une indication particulière pédiatrique à la
greffe de foie et sont retrouvées dans 16%
de nos indications. Le cas des insuffisances
hépatiques aiguës (anciennes «hépatites ful
minantes» ) est important dans la lecture de
résultats de survie dans les séries. En effet,
la survie est moins favorable dans cette in
dication. Il faut noter que notre pourcentage
de greffe pour insuffisance hépatique aiguë
est de 8% et est semblable à celui des autres
centres qui va de 5% à Pittsburgh 2) à 15% à
Birmingham 4). Enfin, il y a 3% d’indications
diverses et 8% de retransplantations, ce qui
est inférieur aux chiffres des grands centres
mondiaux.
Le type de greffons utilisés a varié au cours
du temps. En début de programme, la
transplantation de foie entiers ou réduits
de taille, pour s’adapter au poids et à la
taille des enfants concernés, a été la règle.
Ainsi, 27 transplantations de foies entiers
et 30 de foies réduits ont été pratiquées.
Il faut noter que, depuis 1997, plus aucune
greffe de foie réduit n’a été réalisée, puis
que 15 greffes de foies partagés ont été
effectuées, qui permettent de transplanter
deux patients (en général un adulte avec le
foie droit et un enfant avec le foie gauche)
avec 1 seul donneur. Grâce à ce savoirfaire
chirurgical relativement délicat, la technique
du donneur vivant a pu être introduite dans
notre centre. L’incidence helvétique très
faible de dons d’organe a nécessité cette
introduction sans laquelle trois enfants de
notre série seraient morts en liste d’attente
de foies cadavériques. Dans notre centre, le
don vivant est réservé aux pères et mères
de l’enfant concerné, selon la compatibilité
ABO.
Dans les principaux centres de greffes
hépatiques pédiatriques nord américains et
européens, la survie à 10 ans de suivi va de
69 à 90% pour les patients et de 57 à 86%
des greffons (2, 5–7). La survie de la série
genevoise est de 90% pour les patients et de
82% des greffons ( fig. 2 ), ce qui se compare
très favorablement avec les plus grands
centres mondiaux. La mortalité correspond
à sept décès: deux par non fonction pri
maire du foie greffé, quatre lors d’hépatites
fulminantes et un en raison de la maladie
de base (Budd Chiari sur polycythémie de
Vaquez)
La période peropératoire est bien évidem
ment l’élément clé de cette aventure com
plexe qu’est une greffe hépatique chez
l’enfant. Pour donner une idée de l’ampleur
de cette période, nous citerons quelques
chiffres: l’attente médiane en liste est de
70 jours (de un à 689 jours); la durée opé
ratoire de 12.3 heures (5.2–23.8); le temps
d’ischémie de 7.2 heures (2.2–15.4); la du
rée d’hospitalisation de 47 jours (22–162) et
le taux de réopération de 40% avec, comme
indications, des réfections de l’anastomose
biliaire, des thrombectomies, des répa
rations de perforation intestinale ou des
plicatures diaphragmatiques.
Sur le plan des complications vasculaires et
biliaires ( fig. 3 ), nos chiffres sont semblables
à ceux des autres centres européens: les
complications vasculaires sont de l’ordre de
8% et les biliaires de 20% pour des résultats
européens allant de 9 à 27% pour le vascu
laire et de 17 à 30% pour le biliaire (4–7).
Problématique extra-hépatique
des greffes de foie chez l’enfant
La greffe de foie, lorsqu’elle est pratiquée,
a pour but de redonner une chance de vie
au patient qui la reçoit. A notre sens, cette
démarche quantitative doit s’accompagner
d’un souci qualitatif particulièrement chez
l’enfant, qui vivra une vie entière avec un
foie transplanté. Pour s’attacher à ce prin
cipe, nous avons étudié chez nos patients
une série de critères extra hépatiques tels
que croissance staturo pondérale, dévelop
pement osseux, néphrotoxicité et hyperten
sion artérielle, développement psychomo
teur et immunisation.
Concernant la croissance staturo pondé
rale, elle doit être un souci constant dans les
périodes pré, per et post transplantation.
En effet, l’état nutritionnel doit être assuré.
Pour ce faire, il ne faut pas hésiter à avoir
recours à des moyens tels que supplé
ments nutritionnels, sonde naso gastrique,
voire même gastrostomie. Si l’on arrive à
la greffe avec un retard staturo pondéral
malgré ces moyens, il faudra assurer un
rattrapage post greffe. L’effet bénéfique de Figure 2: Survie actuarielle des patients et des organes après transplantation de foie chez l’enfant à Genève
Figure 3: Pourcentage comparatif des complications vasculaires et biliaires après transplantation de foie chez l’enfant en Europe et à Genève
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la transplantation hépatique sur les données
anthropométriques de l’enfant est connu
depuis les années 90. Environ deux tiers des
patients corrigent leur taille dans un délai de
deux ans, alors qu’environ un tiers gardent
leur retard. Seule une minorité de patients
péjorent leur déficit statural, vraisembla
blement en raison de leur pathologie de
base. De plus selon une étude parisienne, le
phénomène de rattrapage statural serait ma
ximal de un à trois ans post greffe. Durant la
première année, la prise médicamenteuse
est un élément limitant et après trois ans le
rattrapage permis dans les limites constituti
onnelles serait terminé. Notre série confirme
cette hypothèse ( fig. 4 ). En effet, nous avons
constaté que la taille moyenne de notre
population avant greffe se situait à 1 SDS
et que le rattrapage se faisait de 1 à 4 ans
post greffe pour atteindre une taille finale
moyenne qui reste en dessous ( 0.5 SDS )
de celle de la population générale 8).
Nous nous sommes également intéressés
au capital osseux et à son rattrapage. Ce
dernier s’effectue parallèlement au rattra
page statural, quoique sa dynamique soit
plus lente. En effet, à quatre ans post greffe,
le résultat moyen est de 1 SDS
9), ce qui
implique d’effectuer une supplémentation
calcique et de vitamine D de longue durée
et de contrôler les effets de la supplémenta
tion par des minéralométries itératives.
Sur le plan des atteintes rénales, elles peu
vent êtres de deux types, glomérulaires ou
tubulaires et sont en général secondaires
à la prise médicamenteuse en particulier
aux inhibiteurs de la calcineurine, qui sont
des immunosuppresseurs puissants. Nous
avons étudié la fonction rénale post trans
plantation dans notre série 10). La filtration
glomérulaire moyenne diminuait aux en
virons de 40 ml/min/1.73 m2 à un mois
post greffe pour se rétablir à partir de douze
mois post greffe. Cette situation se voyait
principalement avec d’anciens protocoles
d’immunosuppression qui étaient plus né
phrotoxiques que les protocoles actuels.
Concernant les tubulopathies, elles se ren
contrent surtout en période post greffe
immédiate et ne persistent que lorsqu’elles
sont liées aux maladies de base, métaboli
ques en particulier.
En ce qui concerne le développement psy
chomoteur, nous avons un suivi prospectif
détaillé, actuellement en cours, dont nous
n’avons pas encore de résultats précis
établis. Toutefois, une analyse grossière
de notre population montre une nette amé
lioration des performances chez 79%, une
situation identique chez 18% et une péjora
tion chez 3% des patients. Cette péjoration
peut être due à la maladie de base ou à des
complications pré (hépatites fulminantes
par exemple) ou peropératoire.
Enfin, nous portons une attention très parti
culière aux vaccinations dans cette popula
tion. Dans une étude récente 11), nous avons
constaté que le pourcentage de patients à
jour pour leur immunisation diphtérie téta
nos coqueluche allait en progressant (
fig.
5) entre la première et la quatrième dose.
Ceci s’explique par le fait que la vaccination
initiale n’est pas toujours effectuée à cause
de la maladie cholestatique importante
et que l’on rattrape le programme quand
l’enfant est en liste. Par contre, la cin
q uième dose est souvent oubliée, comme si
l’importance du programme de greffe faisait
oublier les nécessités du suivi pédiatrique
traditionnel. D’autre part, les traitements
immunosuppresseurs entraînent fréquem
ment un effondrement de l’immunité vac
cinale en post greffe, ce qui nécessite de
nombreux contrôles et rappels. Ceci est
particulièrement vrai pour la vaccination
contre l’hépatite B, dans laquelle 68% des
patients sont dépourvus d’immunité une
année post greffe, alors que pratiquement
tous les patients ont reçu une vaccination
complète pré greffe. C’est également vrai
pour la vaccination contre la varicelle, où
100% des patients voient leur immunité dis
paraître. Ceci est particulièrement gênant
puisque les vaccins vivants atténués ne
peuvent pas être redonnés sous immuno
suppression.
Conclusions
La réussite d’un programme de greffe chez
l’enfant est conditionnée par le savoir faire
chirurgical, autant que médical. Notre série
présente des résultats de survie des pa
tients de 90% et des organes de 82% avec un
suivi médian de 6.3 ans. Malgré le fait qu’il
s’agisse d’un «petit centre», ces résultats
sont identiques à ceux des grands centres
européens et nordaméricains, à cause de
3 facteurs: un programme combiné adulte
enfant qui potentialise les compétences,
une grande complicité médicochirurgicale
au sein du département de pédiatrie, qui
permet de réunir toutes les compétences
nécessaires à la réussite d’un tel pro
gramme et enfin, une surveillance médicale
post greffe étroite que permet l’exiguïté du
territoire helvétique. Cette réussite milite
en faveur d’une promotion accrue du don
d’organes, puisque celui ci est particulière
ment faible en Suisse en comparaison avec
les autres pays européens.
Références1) European Liver Transplant Registry. www.eltr.org .
2) Jain A, Mazariegos G, Kashyap R, et coll. Pediatric
liver transplantation – a single center experience spanning 20 years. Transplantation 2002; 73: 941–947.
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and localization of hepatobiliary transport proteins in progressive familial intrahepatic cholestasis. Hepa tology 2005; 41: 1160–1172.
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complications after paediatric liver transplantati on: Birmingham’s experience. Transpl Int 1995; 8: 133–140.
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outcome of pediatrie liver transplantation for biliary
Figure 4: Evolution des données anthro – pométriques moyennes après transplan – tation de foie chez l’enfant à Genève
Figure 5: Pourcentage des patients à jour de vaccinations Di-Te-Per dans le pro – gramme de transplantation de foie chez l’enfant à Genève.
DTTP1 = 1 ère dose
DTTP2 = 2 ème dose
DTTP3 = 3ème dose
DTTP4 = 4ème dose
DTTP5 = 5ème dose
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atresia: a 10year followup in a single center. Liver Transpl 2005; 11: 152–160.
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Long term survival expectancy after liver transplan
tation in children. J Pediatr Surg 2000; 35: 5–8.
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9) Brinon Lanz C. Evaluation de la minéralométrie
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10) McLin V, Girardin E, Le Coultre C, et coll. Glomerular
and tubular function following orthotopic liver trans plantation in children. Pediatr Transplant 2005; 9: 512–519.
11) Diana A. Etude de l’immunité vaccinale chez les
enfants ayant bénéficié d’une transplantation hépa tique à Genève entre 1990 et 2002. Faculté de médecine Genève 2004, thèse 10387.
Remerciements
Ce programme combiné adulte-enfant n’est possible que par la collaboration étroite de nombreuses personnes. Nos remerciements vont à tous les collaborateurs mé – dico-soignants et para-médicaux du Département mé – dico-chirurgical de Pédiatrie, à ceux de la radiologie et de l’anesthésiologie pédiatriques, à ceux du Service de transplantations du Département de Chirurgie, aux co – ordinatrices de transplantations et aux membres des as – sociations d’aide à l’enfant greffé et d’enfant porteur de maladies hépatiques.Nos remerciements vont également à tous nos parten – aires extérieurs à l’Hôpital des Enfants de Genève, soit les pédiatres hospitaliers et praticiens qui s’occupent au jour le jour de ces patients.
Les pédiatres qui voient en urgence
pour un syndrome infectieux ou une au
tre complication un enfant transplanté
du foie peuvent appeler le service de
gastro entérologie et transplantation
pédiatriques de l’Hôpital des Enfants
de Genève.
Pendant les heures d’ouverture:
soit 022 372 46 60
(Mme Jennifer Bovet)
soit 022 372 33 11, bip 6859716
(médecin interne)
De nuit ou durant les jours fériés:
022 372 33 11, bip 6859638
(chef de clinique, qui transmettra au
responsable de piquet)