Die Herzinsuffizienz definiert sich als klinische Situation, bei der Herz und Kreislauf nicht in der Lage sind, durch einen genügenden Blutfluss die Grundfunktionen der peripheren Organe aufrecht zu erhalten. Hauptsächlichste Ursache einer Herzinsuffizienz sind beim Erwachsenen die koronare Herzkrankheit und die daraus entstehende Myokarddysfunktion. Beim Kind ist diese Situation ausserdordentlich, die Ursachen einer Herzinsuffizienz sind vielfältig und reichen von Herzmissbildungen bis zu angeborenen oder erworbenen Kardiomyopathien. Das Verständnis der Regulationsmechanismen des Schlagvolumens umfasst mehrere Stufen: Herzphysiologie, neuro-hormonale Regulation des Schlagvolumens, zelluläre und molekuläre Mechanismen, Genetik und Immunologie. Die vorliegende Übersicht über die heutigen Kenntnisse konzentriert sich vor allem darauf, die neuro- hormonalen Faktoren zu erläutern, die es erlauben, die neuen therapeutischen Ansätze der Herzinsuffizienz zu erklären.
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myosin, Troponin I, C, T, Aktin, Titin), Myo-
sin, der spannungsabhängige Ca++-Kanal,
der Ryanodinrezeptor, die Ca++/ATPase-
Pumpen und die Na+/Ca++-Kanäle. Bis
heute wurden verschiedene Störungen im
Bereiche dieser Proteine als genetische
Ursache von hypertrophen oder dilatati –
ven Herzmuskelerkrankungen identifiziert.
Dieselben Proteine sind bei gewissen For-
men von Herzinsuffizienz beeinträchtigt
oder ungenügend exprimiert, was die
Funktionsstörung der Myokardzelle noch
verstärkt.
Behandlung der Herzinsuffizienz
(Tabelle 1)
Es muss daran erinnert werden, dass es
nur wenige kontrollierte randomisierte
Studien zur Behandlung der Herzinsuffizi –
enz im Kindesalter gibt. Die meisten hier
angeführten Grundlagen sind Schlussfol –
gerungen aus Erwachsenenstudien.
Diuretika
Angsichts der klinischen Besserung bei
Behandlungsbeginn wurde ihr Einsatz nie
in Frage gestellt. Je nach gewünschter diu –
retischer Wirkung wird man ein Furosemid
oder ein Thiazid (Hydrochlorothiazid) ge –
ben. Alleine verwendet, führen sie langfris –
tig jedoch zu einer Verschlimmerung des
neuro-hormonalen Teufelskreises und zu
einer vermehrten Stimulation des Renin-
Angiotensin- und des sympathischen Sys –
tems. Sie sollen immer gemeinsam mit
einem Aldosteron- oder Konversions –
enzym-Hemmer oder einem Betablocker
verwendet werden.
Spironolakton ist ein Diuretikum mit
schwachem harntreibendem Potential,
hingegen haben mehrere Studien eine sig –
nifikante neuro-hormonale Wirkung nach –
gewiesen, durch Blockierung des durch die
Herzinsuffizienz induzierten Hyperaldoste –
ronismus; beim Erwachsenen hat dies eine
verminderte Morbidität und Mortalität zur
Folge
4).
Herzglykoside
Digoxin wurde während Jahrzehnten als
Medikament erster Wahl bei Herzinsuffizi –
enz im Erwachsenen- und im Kindesalter
eingesetzt. In vielen kontrollierten, rando –
misierten Studien gehört es weiterhin zur
Standardbehandlung. Sein Wirkungsme –
chanismus besteht in einer Blockade der
Na+/K+/ATPase-Pumpe; durch den Na+/
Einführung
Die Herzinsuffizienz definiert sich als klini –
sche Situation, bei der Herz und Kreislauf
nicht in der Lage sind, durch einen genü –
genden Blutfluss die Grundfunktionen der
peripheren Organe aufrecht zu erhalten.
Hauptsächlichste Ursache einer Herzin –
suffizienz sind beim Erwachsenen die ko –
ronare Herzkrankheit und die daraus ent –
stehende Myokarddysfunktion. Beim Kind
ist diese Situation ausserdordentlich, die
Ursachen einer Herzinsuffizienz sind viel –
fältig und reichen von Herzmissbildungen
bis zu angeborenen oder erworbenen Kar-
diomyopathien.
Das Verständnis der Regulationsmecha –
nismen des Schlagvolumens umfasst meh –
rere Stufen: Herzphysiologie, neuro-hor-
monale Regulation des Schlagvolumens,
zelluläre und molekuläre Mechanismen,
Genetik und Immunologie. Die vorliegende
Übersicht über die heutigen Kenntnisse
konzentriert sich vor allem darauf, die
neuro- hormonalen Faktoren zu erläutern,
die es erlauben, die neuen therapeuti –
schen Ansätze der Herzinsuffizienz zu er-
klären.
Regulationsmechanismen 1), 2)
Physiologie
Vom mechanischen Standpunkt aus gese –
hen, wird das Schlagvolumen bedingt
durch: Vorlast, als Ausdruck von venöser,
Vorhofs- und Ventrikelcompliance; Nach –
last, die den arteriolären Widerstand
wider spiegelt; Vorhofs- und Myokardkon –
traktilität, Herzfrequenz und in minderem
Mass von einem eventuellen Sinusrhyth –
mus.
Neuro-hormonale Regulation (Abb. 1)
Die Aufrechterhaltung des Schlagvolu –
mens ist ein komplexer Vorgang, der über
mehrere neuro-hormonale Bahnen ab –
läuft. Arterielles und venöses System so –
wie Herzkammern verfügen über Rezepto –
ren, die auf Wandbewegungen und –druck empfindlich sind. Tritt ein Abfall dieser Pa
–
rameter ein, löst dies eine Reihe von Kom –
pensationsmechanismen aus. Diese füh –
ren zu einer Aktivierung des sympathischen
Systems, der Renin-Angiotensin-Aldoste –
ron-Achse und zur Stimulation des Hy –
pothalamus, was eine Vasopressinsekreti –
on auslöst. Es kommt zu einer Steigerung
der Herzfrequenz und Myokardkontraktili –
tät, zu Wasser- und Salzretention mit Zu –
nahme des zirkulierenden Blutvolumens
sowie zu einer Vasokonstriktion der rena –
len und peripheren Gefässe. Diese Adapta –
tionsmechanismen sind akut sehr wir-
kungsvoll, bedeuten bei chronischer
Aktivierung hingegen einen grossen ener-
getischen und metabolischen Aufwand,
der in einem Teufelskreis endet. Diese
Phänomene bewirken eine Erhöhung der
Nachlast des Herzens und eine Umbildung
des Myokardes, damit eine Verschlechte –
rung der systolischen und diastolischen
Myokardfunktion. Das Myokardgewebe ist
dabei einem ständigen Stress unterwor-
fen, der seinerseits die Sekretion eines
Peptides bewirkt, das natriuretische Pep –
tid (Brain natriuretic peptide oder BNP).
Letzteres hat eine vasodilatatorische und
diuretische Wirkung.*
Zelluläre und molekuläre
Mechanismen 3)
Zahlreiche Forschergruppen haben sich in
den letzten Jahren um ein besseres Ver-
ständnis dieser Mechanismen bemüht.
Die Funktionsfähigkei der Myokardzellen
hängt entscheidend vom Kalzium ab. Sein
Zufluss aus dem endoplasmatischen Reti –
kulum ins Zytosol erlaubt die Aktin-Tropo –
nin-Bindung und damit die Kontraktion; die
Wiederaufnahme ins endoplasmatische
Retikulum ist ein aktiver Vorgang, er been –
det die Kontraktion. Zahlreiche Proteine
sind an diesen Mechanismen beteilig: Die
Proteine des Troponinkomplexes (Tropo –
Herzinsuffizienz im Kindesalter, Stand der
Kenntnisse, Aussichten und Behandlung
Stefano di Bernardo, Tatiana Boulos, Yvan Mivelaz, Nicole Sekarski, LausanneÜbersetzung: Rudolf Schlaepfer, La Chaux- de – Fonds
* NB: Der BNP- Blutspiegel oder die Messung seiner
inaktiven Form (NTproBNP) im Blut erlauben eine
Aussage über das Ausmass der Herzinsuf fizienz
bei einem gegebenen Patienten.
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ohne Störung der systolischen Funktion
besteht.
Konversionsenzym-Hemmer,
Angiotensin-Rezeptor-Blocker
Diese Medikamentenklasse wurde beim
Erwachsenen und beim Kind mit renalem
arteriellem Hochdruck ausgiebig unter-
sucht, einige pädiatrische Studien weisen
eine Wirkung beim herzinsuffizienten Kind
nach. Die Resultate beim herzinsuffizien-
ten Kind sind denjenigen beim Erwachse –
nen vergleichbar; es wird eine Senkung
von Vor- und Nachlast, eine Verbesserung
der systolischen Funktion, die Blockierung
des Renin-Angiotensin-Systems und eine
Verminderung des Sauerstoffverbrauchs
des Myokardes nachgewiesen
6). Kurz- und
mittelfristig haben diese Patienten eine
geringere Morbidität und Mortalität im
Vergleich zu Patienten ohne diese Behand –
lung. Der Vorteil der Angiotensin-Rezep –
tor-Blocker im Vergleich zu den Konversi –
onsenzym-Hemmer ist in der Pädiatrie
unklar, mit Ausnahme von gewissen Ne –
benwirkungen der Konversionsenzym-
Hemmer, wie persistierender Husten.
Betablocker
Das bessere Verständnis der Adaptations –
mechanismen, die zu einer Verminderung
der Auswurffraktion führen und der da –
durch bedingten systemischen Auswirkun –
gen, haben es erlaubt, Betablocker bei Pa –
tienten mit Herzinsuffizienz einzusetzen.
Ursprünglich war diese Medikamenten –
klasse bei diesen Patienten wegen der ne –
gativ inotropen und chronotropen Wirkung
kontraindiziert. Zahlreiche randomisierte,
kontrollierte Studien beim Erwachsenen
haben jedoch gezeigt, dass die Anwen –
dung bei dieser Indikation nutzbringend
ist, mit einer bemerkenswerten neuro-hor-
monalen Wirkung. Generell bieten die Be –
tablocker einen Schutz gegen Rhythmus –
störungen, verbessern die koronare
Durchblutung, haben einen antioxydativen
Effekt auf das Myokard, vermindern den
Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels,
vermindern die Nachlast und verringern
das «Remodeling» des Myokardes (pro –
gressives Phänomen als Folge einer chro –
nischen adrenergen Stimulierung mit Hy –
pertrophie, Apoptose und Verdrängung
von Herzmuskel durch fibrotisches Gewe –
be). Die Wirksamkeit der neuesten Beta –
blocker- Generationen, die alpha- und be –
tablockierende Wirkung assoziieren (z. B.
Ca++-Austausch wird das Einströmen von
Kalzium ins Zytoplasma begünstigt. Beim
Erwachsenen ist der Einsatz von Digoxin
umstritten, auf Grund von Studienresulta
–
ten, die bei Behandlung mit dieser Subs –
tanz eine erhöhte Mortalität nachgewie –
sen haben. Heute empfehlen viele Autoren,
schwach zu dosieren und tiefere Blutspie –
gel anzustreben als in der Vergangenheit. Damit kann langfristig ein potentiell güns
–
tiges Resultat und eine neuro-hormonale
Wirkung, im Sinne einer Senkung der sym –
pathischen und der Renin-Angiotensin-Ak –
tivität, nachgewiesen werden
5). Im Kindes –
alter verbleibt die Anwendung von Digoxin
weiterhin bedeutsam, obwohl weder eine
klinische noch labormässige Evidenz für
eine positive Wirkung bei Herzinsuffizienz
Abbildung 1: Die Abnahme des Schlagvolumens löst im Zentralnervensystem durch Stimu –
lierung des sympathischen Systems und des Hypothalamus eine Kettenreaktion aus. Das
sympathische System wirkt direkt auf Herz, periphere Gefässe und Nebennieren ein, mit
Steigerung der Adrenalin- und Noraadrenalinproduktion. Die Vasopressinsekretion ver-
vollständigt diese Wirkungen durch eine direkte vasokonstriktorische und antidiuretische
Wirkung. Die verminderte Nierendurchblutung aktiviert das Renin-Angiotensin I-Angio –
tensin II-System mit direkter Einwirkung auf das Herz, Vasokonstriktion, Stimulierung von
Vasopressin- und Aldosteronproduktion, was wiederum zur Flüssigkeitsretention führt.
Die arterielle Vasokonstriktion wird durch Endothelin 1 moduliert, das auch einen Myo –
kardeffekt hat. Die einzige Gegenregulation ergibt sich aus der Produktion durch die
Herzkammern von natriuretischem Peptid (BNP), das eine direkt gefässerweiternde, diu –
retische und Renin-hemmende Wirkung hat.
SCHLAGVOLUMEN
HYPOTHALAMUS
NEBENNIEREN
SYMPATHISCHES
SYSTEM NIEREN
V ASOPRESSI N NORADRENALIN
ADRENALIN RENIN
ANGIOTENSIN I
ANGIOTENSIN II
ALDOSTERON
NATRIUMRETENTION
WASSER RETENTIO N
CHRONOTROPISMUS
INOTROPISMU S
O2 -VERBRAUCH
VOLÄMIE AR TERIELLE
V ASOKONSTRIKTION
HER Z GEFÄSSE
ENDOTHELIN 1 BNP HYPE RTROPHIE
FIBROS E
DIASTOLISCHE DYSFUNKTION
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TypAktive SubstanzDosierung Wirkung Nebenwirkungen
DiuretikumFurosemid
Hydrochlorothiazid
Spironolacton1 mg/kg 1–4x/d
1 mg/kg 2x/d
1 mg/kg 2x/d Vermehrte Salzausscheidung
Vermehrte Wasserausscheidung
Hyponatriämie
Hypokaliämie
Hypokalzämie
Blockiert Hyperaldosteroni\)smus Hyperkaliämie
Herzglykoside Digoxin5 mcg/kg 2x/d Steigert Kontraktilität
Langfrisitig: Vermindert sympathische Stimulation Rhythmusstörungen
Erbrechen
Konversionsenzym-Hemmer
Angiotensin-Rezeptor-Blocker Captopril
Enalapril
Losartan 0.1–0.5 mg/kg 3x/d
0.1–0.5 mg/kg 1x/d
0.5–1.0 mg/kg 1x/d Blockiert Renin-Angiotensin-System
Verringert Nachlast
Verringert Vorlast
Steigert Kontraktilität
Verringert O2-Verbrauch Blutdruckabfall
Akute
Niereninsuffizienz
Hyperkaliämie
Betablocker Propranolol
Metoprolol
Carvedilol0.2–1 mg/kg 3x/d
0.5–1 mg/kg 2x/d
0.1–0.4 mg/kg 1–2x/d Antiarrhythmikum
Blockiert sympathisches System
Erhöht koronare Durchblutung
Antioxydative Wirkung auf Myocard
Verringert O2-Verbrauch
Verringert Nachlast Blutdruckabfall
Bradykardie
Raynaud-Phänomen
Rekombinantes
natriuretisches Peptid Nesiritid
0.01–0.03 mcg/kg/Min.
(iv) Vermehrte Wasserausscheidung
Verringert Nachlast
Verringert Vorlast
Verringert Stimulation\) von Renin-Angiotensin Blutdruckabfall
Akute
Niereninsuffizienz
Kalzium-Sensitizer Levosimendan0.1–0.2 mcg/kg/Min.
(iv) Steigerung von Kontraktilität und Relaxation\)
Verringert O2-Verbrauch
Verringert Nachlast
Verringert Vorlast
Verringert sympathisc\)he Stimulation
Verringert Stimulation\) von Renin-Angiotensin Blutdruckabfall
einer Fallserie und einem prospektiven
Teil, eine Besserung der systolischen
Funktion, eine Senkung des enddiastoli
–
schen Druckes im linken Ventrikel und eine
Senkung des Aldosteron-Plasmaspiegels
nachgewiesen
9).
In unserer Erfahrung hat Nesiritid eine aus –
geprägt diuretische Wirkung, die es er-
laubt, Situationen zu stabilisieren, in de –
nen sich das Blutvolumen ungünstig
auswirkt, und dies mit wenig Natriumver-
lust. Die Anwendungsbereiche beschrän –
ken sich im Kindesalter auf spezielle Fälle
von schwerer Herzinsufizienz sowie zur
Stabilisierung vor einer endgültigeren Be –
handlung, wie Herzchirurgie oder Trans –
plantation.
Kalzium-Sensitizer: Levosimendan
Das Molekül Levosimendan zeichnet sich
durch verschiedenartige Wirkungen aus,
die wichtigste erfolgt intramyozytär. Es
erleichtert die Bindung zwischen Troponin –
komplex und Ca++, begünstigt so die
Myokardkontraktilität ohne Erhöhung des
Carvedilol), wurde beim Erwachsenen be
–
wiesen, mit einer Abnahme von Mortalität
und Anzahl an Spitalwiederaufnahmen
7).
Eine multizentrische pädiatrische Studie
zum Vergleich der Wirkung von Carvedilol
gegenüber Placebo wurde 2007 publi –
ziert
8). Leider konnte die günstige Wirkung
beim Kind nicht bestätigt werden, da die
berücksichtigte pädiatrische Population zu
heterogen, die Aussagekraft der Studie
damit zu schwach war, um endgültige
Schlüsse ziehen zu können. Eine Cochrane
Metaanalyse erlaubte ebefalls keine
Schlussfolgerungen bezüglich dieser Be –
handlung.
Neue Behandlungswege
Zurzeit können die meisten neuen Mole –
küle nur parenteral verabreicht werden.
Sie eröf fnen aber neue Perspektiven für
die Betreuung und Behandlung von herz –
insuf fizienten Patienten. Wie dies jedoch
häufig der Fall ist, weisen diese neuen Ge –
nerationen von Medikamenten hohe Kos –
ten auf. Nesiritid, ein rekombinantes
natriuretisches Peptid
Wie bereits erwähnt, wird das natriureti
–
sche Peptid durch das Myokard sezerniert,
als Gegenregulation der verschiedenen
neuro-hormonalen Regulationsmechanis –
men des Herzminutenvolumens. Auch in
diesem Fall führt das rekombinante natriu –
retische Peptid, durch eine diuretische und
direkt vasodilatatorische Wirkung, zu ei –
nem Abfall von Vor- und Nachlast und zu
einer signifikant verminderten Stimulation
der Renin-Angiotensin-Achse. Es wird als
Dauerinfusion in variablen Dosen von 0.01
und 0.03 µg/kg/Min. über 24–72 Stunden
verabreicht.
In mehreren Serien von erwachsenen Pati –
enten mit schwerer Herzinsuffizienz wurde
durch die intermittierende Behandlung mit
Nesiritid eine klinische Besserung er-
reicht. Leider hat eine breit angelegte ran –
domisierte Studie bei denselben Patienten
keinen Vorteil gegenüber der Standardbe –
handlung aufgezeigt. Beim Kind hingegen
hat eine gemischte Studie, bestehend aus
Tabelle 1: Zusammenfassung der verschiedenen, derzeit beim herzinsuffizienten Kind verwendeten Behandlungsformen, mit üblicher Dosie –
rung, Wirkung und Nebenwirkungen.
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zytoplasmatischen Ca++ und folglich ohne
zusätzlichen energetischen Aufwand. An-
dererseits wirkt es in der Peripherie auf die
ATP-abhängigen K+-Kanäle und hat damit
eine vasodilatatorische Wirkung. Beim Er-
wachsenen und beim Kind wurde eine Ver-
besserung der systolischen und diastoli –
schen Funktion nachgewiesen, sowie eine
Senkung von Vor- und Nachlast. Ein weite –
rer Vorteil von Levosimendan ist die verzö –
gerte Ausscheidung des aktiven Metaboli –
ten, was den Myokardeffekt über mehrere
Tage nach Verabreichung aufrechterhält.
Levosimendan wird als Dauerinfusion (mit
oder ohne Startbolus) in einer Dosis von
0.1 µg/kg/Min. verabreicht, die auf 0.2
µg/kg/Min. erhöht werden kann.
Zur Behandlung im Er wachsenalter be –
steht eine bereits relativ ausgiebige Lite –
ratur, die den Vor teil von Levosimendan
gegenüber Dobutamin bei der Betreuung
von Patienten nach Herzchirurgie oder bei
Herz versagen aufzeigt, mit lang fristig po –
sitiven Ergebnissen bezüglich Morbidität
und Mor talität
10). Für das Kindesalter gibt
es derzeit noch keine kontrollier te rando –
misier te Studie, aber mehrere Fallserien,
die vergleichbare Resultate beschreiben.
Auf Grund unserer Erfahrung handelt es
sich um ein Medikament mit wenig Neben –
wirkungen, das bei schwerer Herzinsuffizi –
enz erlaubt, die Herzfunktion zu stabilisie –
ren und zu verbessern und die Amindosen
zu reduzieren. Die Wirkung bleibt über
Tage, ja Wochen erhalten.
Schlussfolgerung
Die heutigen Kenntnisse der komplexen
Regulationsmechanismen, die bei einer
Herzinsuffizienz in Gang gesetzt werden, er –
lauben es, direkt auf die Regulationsmecha –
nismen des Schlagvolumens einzuwirken
und damit die Herz- und Gefässfunktion
möglichst lange zu erhalten und zu verbes –
sern. Die moderne Behandlung der Herzin –
suffizienz kombiniert verschiedene Katego –
rien von Medikamenten, um über
verschiedene Ansatzpunkte gleichzeitig ein –
zuwirken. Um die Behandlung so gezielt wie
möglich zu gestalten, kann die Kombination
der Medikamente in Abhängigkeit der Aetio –
logie der Herzinsuffizienz variieren.
Diese Kenntnisse eröffnen neue und wahr –
scheinlich wirksamere Perspektiven als die
bisher zur Behandlung von Herzinsuffizienz –
patienten verwendeten Mittel. Es ist mög –
lich, dass in den nächsten Jahren die Evidenz
der Vorteile dieser neuen Behandlungsmög –
lichkeiten bei pädiatrischen Patienten zu –
nehmen wird, falls die Mittel für kontrollierte
Studien bereitgestellt werden.
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Korrespondenzadresse
Dr S. Di Bernardo
Médecin Associé, MER
Département médico-chirurgical de pédiatrie
Cardiologie pédiatrique
Rue du Bugnon 46, 1011 Lausanne- CHUV
stefano.di-bernardo@chuv.ch
Weitere Informationen
Autoren/Autorinnen
Dr. Stefano di Bernardo , Médecin Associé, MER Département médico-chirurgical de pédiatrie Cardiologie pédiatrique Tatiana Boulos MD, MER Yvan Mivelaz , Unité de cardiologie pédiatrique, Département femme-mère-enfant, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne Prof. Dr. med. Nicole Sekarski , Unité de cardiologie pédiatrique, DFME, CHUV, Lausanne Andreas Nydegger