L’insuffisance cardiaque se définit par une situation clinique où le cœur et la circulation ne sont pas en mesure d’assurer un débit sanguin suffisant pour maintenir les fonctions de base des organes. La principale cause d’insuffisance cardiaque chez l’adulte est la maladie coronarienne et la dysfonction myocardique qui en découle. Chez l’enfant cette situation n’est qu’exceptionnelle, les causes d’insuffisance cardiaque sont multiples allant des malformations cardiaques congénitales aux cardiomyopathies génétiques ou acquises. Aujourd’hui la compréhension des mécanismes de régulation du débit cardiaque intègre différents niveaux: la physiologie cardiaque, la régulation neuro-hormonale du débit cardiaque, les mécanismes cellulaires et moléculaires, la génétique et l’immunologie. Cette revue des connaissances s’attache principalement à éclairer les aspects neuro-hormonaux qui permettent d’expliquer les nouvelles approches thérapeutiques de l’insuffisance cardiaque.
16
Vol. 22 No. 1 2011 F o r m a t i o n c o n t i n u e
(tropomyosine, troponine I, C, T, actine, ti-
tine), la myosine, le canal Ca++ voltage dé –
pendant, le récepteur à la ryanodine, des
pompes Ca++/ATPases et des canaux
Na+/Ca++. Des anomalies au niveau de
ces diverses protéines sont aujourd’hui
identifiées comme causes génétiques de
cardiomyopathies hypertrophiques ou di –
latées. Dans certains modèles d’insuffi –
sance cardiaque, ces mêmes protéines
sont altérées dans leur fonctionnement ou
sous-exprimées ce qui augmente le dys –
fonctionnement cellulaire myocardique.
Traitements dans l’insuffisance
cardiaque (tableau 1)
Il faut rappeler qu’en général, on trouve
peu d’études contrôlées randomisées sur
les traitements de l’insuffisance cardiaque
chez l’enfant. La plus grande partie des
principes évoqués ici sont issus des
conclusions d’études menées chez
l’adulte.
Les diurétiques
Leur utilisation n’a jamais été remise en
cause vu l’amélioration clinique des pa –
tients lors du début du traitement. Selon
l’efficacité diurétique désirée on utilisera
un diurétique de l’anse (furosémide) ou un
thiazidique (hydrochlorothiazide). Par
contre, utilisés seuls, ils ont pour effet de
péjorer le cercle vicieux neuro-hormonal
au long cours et d’augmenter la stimula –
tion du système rénine-angiotensine et du
système sympathique. Il faut toujours les
considérer en association soit avec un in –
hibiteur de l’aldostérone ou un inhibiteur
de l’enzyme de conversion ou un bêta-
bloquant.
La spironolactone est un diurétique de po –
tentiel faible en terme de chasse hydrique,
par contre plusieurs études ont démontré
un effet neuro-hormonal significatif en
bloquant l’hyperaldostéronisme induit par
l’insuffisance cardiaque, effet qui chez
l’adulte diminue la morbidité et la mortali –
té
4).
Les digitaliques
La digoxine a été utilisée pendant des dé –
cennies comme première ligne de traite –
ment de l’insuffisance cardiaque chez
l’adulte et l’enfant. Elle fait encore partie
du traitement standard dans de nom –
Introduction
L’insuffisance cardiaque se définit par une
situation clinique où le cœur et la circula-
tion ne sont pas en mesure d’assurer un
débit sanguin suffisant pour maintenir les
fonctions de base des organes. La princi –
pale cause d’insuffisance cardiaque chez
l’adulte est la maladie coronarienne et la
dysfonction myocardique qui en découle.
Chez l’enfant cette situation n’est qu’ex –
ceptionnelle, les causes d’insuffisance
cardiaque sont multiples allant des malfor-
mations cardiaques congénitales aux car-
diomyopathies génétiques ou acquises.
Aujourd’hui la compréhension des méca –
nismes de régulation du débit cardiaque
intègre différents niveaux: la physiologie
cardiaque, la régulation neuro-hormonale
du débit cardiaque, les mécanismes cellu –
laires et moléculaires, la génétique et l’im –
munologie. Cette revue des connaissances
s’attache principalement à éclairer les as –
pects neuro-hormonaux qui permettent
d’expliquer les nouvelles approches théra –
peutiques de l’insuffisance cardiaque.
Mécanismes de régulation 1)–2)
La physiologie
Du point de vue mécanique, le débit car-
diaque dépend de: la pré-charge qui est le
reflet de la compliance veineuse, auricu –
laire et ventriculaire; la post-charge qui est
le reflet de la résistance du système arté –
riolaire; la contractilité auriculaire et myo –
cardique, la fréquence cardiaque et dans
une moindre mesure de la présence d’un
rythme sinusal.
La régulation neuro-hormonale:
(Figure 1)
Le maintien du débit cardiaque est un pro –
cessus complexe impliquant divers axes
neuro-hormonaux. En effet le système ar-
tériel, veineux et les cavités cardiaques
ont des récepteurs sensibles à la pulsatili –
té et à la pression. Dès qu’une baisse dans ces paramètres survient, une cascade de
compensation est mise en œuvre. Ces
phénomènes vont induire une activation
du système sympathique, de l’axe rénine-
angiotensine-aldostérone et une stimula
–
tion de l’hypothalamus, entrainant la sé –
crétion de vasopressine. Il s’en suit une
augmentation de la fréquence cardiaque
et de la contractilité myocardique, une ré –
tention d’eau et de sodium avec une aug –
mentation de la volémie circulante, ainsi
qu’une vasoconstriction rénale et périphé –
rique. Ces adaptations sont très efficaces
en phase aigüe, par contre lors d’une acti –
vation chronique, elles ont un coût énergé –
tique et métabolique important, qui induit
un cercle vicieux. En effet, ces phéno –
mènes ont pour conséquence d’augmen –
ter la post-charge du cœur et d’augmenter
le remaniement myocardique, péjorant
ainsi la fonction systolique et diastolique
myocardique. Le tissu myocardique est
alors soumis à un stress chronique qui pro –
voque en retour la sécrétion d’un peptide,
le peptide natriurétique (Brain natriuretic
peptide ou BNP). Ce dernier a un effet va –
sodilatateur et diurétique propre*.
Mécanismes cellulaires et
moléculaires 3)
Ces dernières années, de nombreux
groupes de chercheurs se sont intéressés
à ces mécanismes afin de mieux les com –
prendre. Le calcium joue un rôle central
dans la fonctionnalité de la cellule myocar-
dique. Son afflux depuis le réticulum endo –
plasmique au niveau du cytosol, permet
d’activer la liaison actine-troponine et ain –
si la contraction, son recaptage au niveau
du reticulum endoplasmique est un phéno –
mène actif, qui permet la relaxation. De
nombreuses protéines sont impliqués
dans ces mécanismes: les protéines fai –
sant partie du complexe de la troponine
Insuffisance cardiaque chez l’enfant,
état des connaissances, perspectives
de traitement
Stefano di Bernardo, Tatiana Boulos, Yvan Mivelaz, Nicole Sekarski, Lausanne
* NB: Le taux sanguin du BNP ou le dosage sanguin
de sa partie non active (NTproBNP) peut être utili –
sé comme marqueur du degré d’insuf fisance car –
diaque chez un patient.
17
Vol. 22 No. 1 2011 F o r m a t i o n c o n t i n u e
bénéfique au long cours et un effet neuro-
hormonal avec diminution de l’activité
sympathique et du système rénine-angio-
tensine
5). Chez l’enfant, son utilisation
reste toujours importante, bien qu’il n’y ait
pas d’évidence, ni clinique, ni paraclinique
d’un bénéfice dans les cas d’insuffisance
cardiaque sans anomalie de la fonction
systolique.
Les inhibiteurs de l’enzyme de
conversion, les bloqueurs des
récepteurs à l’angiotensine
Cette classe médicamenteuse a été large –
ment étudiée chez l’adulte avec insuffi –
sance cardiaque, chez l’enfant avec hyper-
tension artérielle d’origine rénale et
quelques études pédiatriques démontrent
leurs effets chez l’enfant avec insuffisance
cardiaque. Ces effets, chez l’enfant avec
insuffisance cardiaque, sont comparables
à ceux observés chez l’adulte, on met en
évidence une diminution de la pré-charge
et de la post-charge, une amélioration de
la fonction systolique, un blocage du sys –
tème rénine-angiotensine et une diminu –
tion de la consommation en oxygène du
myocarde
6). Sur un suivi à court et moyen
terme les patients ont une morbidité et
une mortalité réduite par rapport aux pa –
tients qui ne reçoivent pas ce traitement.
L’avantage des bloqueurs des récepteurs à
l’angiotensine par rapport aux inhibiteurs
de l’enzyme de conversion est peu claire
en pédiatrie à part sur les effets secon –
daires des inhibiteurs de l’enzyme de
conversion comme la toux persistante.
Les bêtabloquants
La meilleure compréhension des méca –
nismes adaptatifs à la baisse du débit car-
diaque et leur répercussion systémiques
ont permis d’utiliser les bêta-bloquants
chez les patients avec insuffisance car-
diaque. Originalement cette classe médi –
camenteuse était contre-indiquée chez
ces patients en raison de l’effet inotrope et
chronotrope négatif. Dans les faits, de
multiples études randomisées contrôlées
chez l’adulte ont montré que leur utilisa –
tion dans cette indication était bénéfique
avec des effets neuro-hormonaux no –
tables. Globalement les bêta-bloquants
offrent une protection contre les troubles
du rythme, augmentent la perfusion coro –
narienne, ont un effet antioxydant sur le
breuses études contrôlées randomisées.
Son mécanisme d’action se fait par le blo
–
cage de la pompe Na+/K+/ATPase, qui
consécutivement favorise l’influx cytoplas –
mique du Ca++ par un échange Na+/Ca++.
Son utilisation a été très controversée
chez l’adulte, en raison de résultats d’études qui montraient une augmentation
de la mortalité chez les patients traités
avec digoxine. Aujourd’hui beaucoup d’au
–
teurs recommandent son utilisation à
doses faibles, en visant des taux sanguins
plus bas que par le passé. Dans ce cas on
peut démontrer un effet potentiellement
Figure 1: La baisse du débit cardiaque va provoquer une cascade de réactions au niveau du
système nerveux central par la stimulation du système sympathique et de l’hypothalamus.
Le système sympathique a une action directe sur le cœur, les vaisseaux périphériques et
les surrénales avec une augmentation de production d’adrénaline et de noradrénaline
endogène. La sécrétion de vasopressine complète ces effets par effet vasoconstricteur
direct et effet antidiurétique direct. La baisse la perfusion rénale active le système rénine
– angiotensine I – angiotensine II et provoque des effets cardiaques directs, une vasocon –
striction, une stimulation de la production de vasopressine et une stimulation de la pro –
duction d’aldostérone, ce qui augmente encore la rétention liquidienne. La vasoconstric –
tion artérielle est modulée par l’endothéline 1, qui a aussi des effets myocardiques. La
seule contre régulation vient de la production par les cavités cardiaques de peptide natri –
urétique (BNP), qui a un effet vasodilatateur direct, un effet diurétique et un effet inhi –
biteur de la rénine.
DEBIT CARDIAQUE
HYPOTHLAMUS
SURRENALES
SYSTEME
SYMT ATHIQUE REINS
VASOPRESSINE NORADRENALINE
ADRENALINE RENINE
ANGIOTENSINE I
ANGIOTENSINE II
ALDOSTERONE
RETENTION SODIUM
RETENTION EAU
CHRONOTROPISME
INOTROPISME
CONSOMM ATION EN O2
VOLEMIE VASOCONSTRICTION
ARTERIELL E
COEUR VAISSEAUX
ENDOTHELINE 1 BNP HYPE RTROPHIE
FIBROS E
DYSFONCTION DIASTOLIQU E
18
Vol. 22 No. 1 2011 F o r m a t i o n c o n t i n u e
nuer significativement la stimulation de
l’axe rénine-angiotensine. Il est perfusé en
continu à des doses variant entre 0.01 et
0.03 µg/kg/min, sur une période de 24 à
72h.
Plusieurs séries de patients adultes en in-
suffisance cardiaque sévère ont bénéficié
de traitement intermittent de nesiritide,
avec une amélioration clinique. Malheu –
reusement, une étude randomisée à large
échelle n’a pas montré d’avantages par
rapport au traitement standard chez ces
mêmes patients. Par contre chez l’enfant,
une étude mixte, série de cas et une partie
prospective, a montré une amélioration de
la fonction systolique, une baisse des pres –
sions télédiastoliques du ventricule
gauche et une baisse de l’aldostérone
plasmatique
9).
Dans notre expérience, le nesiritide a un
effet diurétique puissant, permettant de
stabiliser des situations où la volémie est
délétère et ceci avec peu de perte sodique.
Son utilisation reste restreinte en pédiatrie
à des cas très particuliers d’insuffisance
myocarde, diminuent la consommation
en oxygène du myocarde, baissent la
post-charge et diminuent le «remodelling»
myocardique (phénomène progressif se –
condaire à une stimulation chronique
adrénergique avec hypertrophie, apoptose
et remplacement fibrotique du tissu myo –
cardique). L’utilisation des dernières géné –
rations de bêta-bloquants, associant des
effets bêta et alpha-bloquants (par
exemple: carvedilol), ont montré une effi –
cacité chez le patient adulte avec une dimi –
nution de la mortalité, du nombre de ré –
hospitalisation
7). Une étude multicentrique
pédiatrique comparant les effets du carve –
dilol contre placebo a été publiée en
2007
8). Malheureusement cette dernière
n’a pas pu confirmer les effets bénéfiques
de ce traitement chez l’enfant, l’hétérogé –
néité de la population pédiatrique prise en
considération a rendu la puissance de
l’étude trop faible pour pouvoir en tirer une
conclusion définitive. Une méta-analyse
Cochrane n’a elle non plus pas pu conclure
sur ce traitement.
Nouvelles générations de
traitement
Pour l’instant la plupart de ces molécules
sont administrables par voie parentérale
uniquement, mais elles montrent les nou –
veaux axes de développement dans la
prise en charge et le traitement des pa –
tients avec insuffisance cardiaque.
Comme souvent ces nouvelles généra –
tions de médicaments ont un coût finan –
cier important.
Analogue du peptide
natriurétique, le nesiritide
Comme déjà mentionné, le peptide natriu –
rétique est sécrété par le myocarde en
contre-régulation des diverses voies neu –
ro-hormonales de régulation du débit car-
diaque. Là aussi, cet analogue synthétique
du peptide natriurétique permet d’obtenir,
par un effet diurétique important et un ef –
fet vasodilatateur direct, une baisse de la
pré-charge et de la post-charge et de dimi –
TypeSubstance activePosologie Effets Effets secondaires
Diurétique Furosémide
Hydrochlorothiazide
Spironolactone1 mg/kg 1–4x/j
1 mg/kg 2x/j
1 mg/kg 2x/j Chasse sodée
Chasse hydrique
Hyponatrémie
Hypokaliémie
Hypocalcémie
Bloque hyperaldostér\aonisme Hyperkaliémie
Digitalique Digoxine5 mcg/kg 2x/j Augmentation de la co\antractilité
Au long terme: baisse de la stimu\alation
sympathique Troubles du rythme
Vomissements
Inhibiteur de l’enz\ayme
de conversion
Bloqueur des récepteurs
à l’angiotensine Captopril
Enalapril
Losartan 0.1–0.5 mg/kg 3x/j
0.1–0.5 mg/kg 1x/j
0.5–1.0 mg/kg 1x/j Bloque système réni\ane-angiotensine
Diminution post-charge
Diminution pré-charge
Augmentation de la co\antractilité
Diminution consomma\ation en O2 Hypotension
Insuffisance rénale \a
aigüe
Hyperkaliémie
Bêta-bloquant Propranolol
Metoprolol
Carvedilol0.2–1 mg/kg 3x/j
0.5–1 mg/kg 2x/j
0.1–0.4 mg/kg 1-2x/j\a Antiarythmique
Bloque le système s\aympathique
Augmentation de la pe\arfusion coronarienne\a
Effet antioxydant s\aur le myocarde
Diminution consomma\ation en O2
Diminution post-charge Hypotension
Bradycardie
Phénomène de
Raynaud
Analogue du peptide \a
natriurétique Nesiritide
0.01–0.03 mcg/kg/min
(iv) Chasse hydrique
Diminution pré-charge
Diminution post-charge
Diminution stimulation système Rénine-Angiotensine Hypotension
Sensibilisateur au
Calcium Levosimendan
0.1–0.2 mcg/kg/min
(iv) Augmentation contract\ailité et relaxation
Baisse de la consomm\aation en O2
Diminution post-charge
Diminution pré-charge
Diminution de la st\aimulation sympathiqu\ae
Diminution de la st\aimulation Rénine-Angiotensine Hypotension
Tableau 1: Résumé des divers traitements actuellement utilisé chez l’enfant avec insuffisance cardiaque, avec leurs dosages usuels, leurs
effets et effets secondaires.
19
Vol. 22 No. 1 2011 F o r m a t i o n c o n t i n u e
JA. Safety and ef ficacy of nesiritide in pediatric
heart failure. J Card Fail 2007 Sep; 13(7): 541–8.
10) De Luca L, Colucci WS, Nieminen MS, Massie BM,
Gheorghiade M. Evidence -based use of levosi –
mendan in dif ferent clinical settings. Eur Heart J
2006 Aug; 27(16): 1908–20.
Correspondance
Dr S. Di Bernardo
Médecin Associé, MER
Département médico-chirurgical de pédiatrie
Cardiologie pédiatrique
Rue du Bugnon 46, 1011 Lausanne- CHUV
stefano.di-bernardo@chuv.ch
cardiaque sévère et à des fins de stabilisa
–
tion, pour pouvoir suivre avec un traite –
ment plus définitif tel que la chirurgie
cardiaque ou la transplantation.
Sensibilisateur au calcium:
le levosimendan
Le levosimendan est une molécule avec
plusieurs effets, le principal étant intra-
myocytaire. Il facilite la liaison entre le
complexe de la troponine et le Ca++, il fa –
vorise ainsi la contractilité myocardique,
sans augmentation du Ca++ cytoplas –
mique et par conséquent sans coût éner-
gétique supplémentaire. D’autre part, il
agit en périphérie par une action sur les
canaux K+-ATP dépendant avec un effet
vasodilatateur. On a démontré aussi bien
chez l’adulte que chez l’enfant une amélio –
ration de la fonction systolique et diasto –
lique, ainsi qu’une baisse de la pré-charge
et de la post-charge. Un autre avantage du
levosimendan est l’élimination lente de
son métabolite actif, ce qui induit une per-
sistance des effets myocardiques sur plu –
sieurs jours après la perfusion iv. Le levosi –
mendan est donné en perfusion continue
(avec ou sans dose de charge) à une dose
de 0.1µg/kg/min, qui peut être augmen –
tée à 0.2µg/kg/min.
La littérature chez l’adulte est déjà relati –
vement abondante et montre un bénéfice
du levosimendan par rapport à la dobuta –
mine dans la prise en charge des patients
après chirurgie cardiaque ou en cas de dé –
compensation cardiaque, avec des effets
positifs à long terme sur la morbidité et la
mortalité
10). En ce qui concerne son usage
pédiatrique, il n’existe pour l’instant pas
d’étude randomisée contrôlée, mais de
multiples séries de cas qui montrent le
même type de réponse dans cette catégo –
rie d’âge.
Dans notre expérience, il s’agit d’un médi –
cament avec peu d’effet secondaire, qui
utilisé en cas d’insuffisance cardiaque sé –
vère, permet de stabiliser et d’améliorer la
fonction cardiaque et de diminuer les
doses des amines. L’effet est maintenu
pendant plusieurs jours, voir semaines.
Conclusions
Les connaissances actuelles des méca –
nismes de régulation complexes mis en
œuvre en cas d’insuffisance cardiaque,
permettent d’agir directement sur les mé -canismes de régulation du débit cardiaque
afin de préserver et d’améliorer la fonction
cardiaque et vasculaire le plus longtemps
possible. Le traitement moderne de l’in
–
suffisance cardiaque combine les diverses
catégories de médicaments afin d’agir sur
plusieurs axes simultanément. Selon
l’étiologie de l’insuffisance cardiaque, la
combinaison médicamenteuse peut varier
afin de cibler la meilleure thérapie pos –
sible.
Ces connaissances ouvrent des perspec –
tives différentes et probablement plus effi –
caces que les moyens utilisés jusqu’à
maintenant pour traiter les patients souf –
frant d’une insuffisance cardiaque. Il est
probable que dans les années à venir, l’évi –
dence du bénéfice de ces nouveaux traite –
ments pour les patients pédiatriques aug –
mente, si l’on consent à favoriser la mise
en place d’études contrôlées.
Références
1) Kjaer A, Hesse B. Heart failure and neuroendo –
crine activation: diagnostic, prognostic and thera –
peutic perspectives. Clin Physiol 2001 Nov; 21(6):
661–72.
2) Di Bernardo S, Boulos T, Sekarski N. Nouveaux
traitements de l’insuf fisance cardiaque chez l’en –
fant. Rev Med Suisse 2008; 4: 61–66.
3) Knollmann BC, Roden DM. A genetic framework
for improving arrhythmia therapy. Nature 2008
Feb 21; 451(7181): 929–36.
4) Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A,
Perez A, Palensky J, Wittes J. The ef fect of spirono –
lactone on morbidity and mortality in patients with
severe heart failure. Randomized Aldactone Eva –
luation Study Investigators. N Engl J Med 1999 Sep
2; 341(10): 709–17.
5) Ahmed A, Gambassi G, Weaver MT, Young JB,
Wehrmacher WH, Rich MW. Ef fects of discontinua –
tion of digoxin versus continuation at low serum
digoxin concentrations in chronic heart failure.
Am J Cardiol 2007 Jul 15; 100(2): 280–4.
6) Lewis AB, Chabot M. The ef fect of treatment with
angiotensin – converting enzyme inhibitors on sur –
vival of pediatric patients with dilated cardiomyo –
pathy. Pediatr Cardiol 1993 Jan; 14(1): 9–12.
7) Packer M, Fowler MB, Roecker EB, Coats AJ, Katus
HA, Krum H, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera M,
Staiger C, Holcslaw TL, Amann -Zalan I, DeMets
DL; Car vedilol Prospective Randomized Cumula –
tive Sur vival (COPERNICUS) Study Group. Ef fect of
car vedilol on the morbidity of patients with severe
chronic heart failure: results of the car vedilol
prospective randomized cumulative sur vival (CO –
PERNICUS) study. Circulation 2002 Oct 22;
106(17): 2194–9.
8) Shaddy RE, Boucek MM, Hsu DT, Boucek RJ, Can –
ter CE, Mahony L, Ross RD, Pahl E, Blume ED, Dodd
DA, Rosenthal DN, Burr J, LaSalle B, Holubkov R,
Lukas MA, Tani LY; Pediatric Car vedilol Study
Group. Car vedilol for children and adolescents
with heart failure: a randomized controlled trial.
JAMA 2007 Sep 12; 298(10): 1171–9.
9) Jef feries JL, Price JF, Denfield SW, Chang AC,
Dreyer WJ, McMahon CJ, Grenier MA, Clunie SK,
Thomas A, Mof fett BS, Wann TS, Smith EO, Towbin
Informations complémentaires
Auteurs
Dr. Stefano di Bernardo , Médecin Associé, MER Département médico-chirurgical de pédiatrie Cardiologie pédiatrique Tatiana Boulos MD, MER Yvan Mivelaz , Unité de cardiologie pédiatrique, Département femme-mère-enfant, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne Prof. Dr. med. Nicole Sekarski , Unité de cardiologie pédiatrique, DFME, CHUV, Lausanne Andreas Nydegger
