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Le syndrome de Noonan n’est pas rare. Comment le reconnaître? Comment prendre en charge les patients?

Introduction

Le syndrome de Noonan est une maladie génétique multisystémique avec une incidence estimée à 1 sur 1’000 à 2’500 naissances vivantes. Les signes cliniques sont décisifs pour le diagnostic. Les résultats des analyses génétiques sont également importants mais ne couvrent que 80% des cas diagnostiqués cliniquement. Les signes principaux du syndrome de Noonan sont la petite taille, un faciès caractéristique avec ptose palpébrale et des oreilles particulières, une malformation cardiaque, des anomalies du squelette, une cryptorchidie, des malformations des vaisseaux lymphatiques et un retard du développement de sévérité variable1). Le syndrome est dans presque tous les cas le résultat d’une mutation autosomique dominante. Dans environ 50% des cas, elle apparaît de novo. Les signes cliniques sont assez variables et dépendent en partie du type de mutation. Le syndrome a été nommé en 1965 d’après la cardiologue américaine Jacqueline Noonan. On sous-estime souvent l’importance qu’a un diagnostic précis pour les parents et l’enfant. Souvent même une vérité brutale ébranle moins les parents que l’incertitude et la crainte qu’on passe à côté de quelque chose ou que leur enfant ne bénéficie pas du meilleur traitement possible. Le diagnostic représente alors une confirmation rassurante d’avoir raison avec le sentiment que son enfant est différent. Grâce à un diagnostic clair, les parents peuvent s’informer et savoir à quels handicaps et difficultés s’attendre et d’autre part aussi où se trouvent les forces de leur enfant. Le diagnostic est important pour dépister ou exclure d’éventuelles maladies associées et mettre en route les bons traitements et une prise en charge adéquate. Enfin il s’agit aussi d’obtenir les prestations de l’AI, qui dépendent d’un diagnostic précis. Nous décrivons deux vignettes cliniques en expliquant ce que le pédiatre devrait connaître pour poser un diagnostic précoce et garantir une bonne prise en charge.

Vignette 1

Max est né avec une taille et un poids de naissance normal. Déjà à la naissance on remarque une nette ptose bilatérale et des oreilles bas implantées. Il n’avait pas de malformation cardiaque. Pendant ses premières années de vie Max n’a pris que peu de poids. L’allaitement durait longtemps, il ne voulait pas téter. Max entendait mal et ne dit les premiers mots qu’à l’âge de 24 mois. Le développement moteur était globalement retardé. Il a toujours un petit appétit, son poids se situe autour du percentile 3. Il est effrayé par ce qui est nouveau et inhabituel. À cause d’une intolérance très marquée aux frustrations, il est souvent mêlé à des conflits. Malgré une évidente hypotonie musculaire il peut actuellement exercer toutes les disciplines sportives.

Depuis la naissance il a été régulièrement examiné par des médecins et des psychologues. Une analyse génétique à l’âge de deux ans n’a pas livré de diagnostic. Lorsque Max avait 7 ans, la maman fut abordée dans le tram par une dame qui lui fit remarquer que son fils pourrait avoir le syndrome de Noonan (fig. 1). Une nouvelle analyse génétique confirma le diagnostic, dû à une mutation dans le gène SOS-1. Les parents ne comprennent toujours pas pourquoi aucun professionnel n’a reconnu le syndrome. Ils étaient enfin en mesure de mieux comprendre les problèmes et le comportement de Max.

Figure 1. Garçon âgé de 10 ans et 6 mois avec les signes dysmorphiques typiques du visage: épicanthus, hypertélorisme, fentes oculaires penchées vers le bas, ptose et oreilles bas implantées.

Vignette 2

Ruben est né avec un poids de 4.4 kg et une taille de 51 cm. Son visage avait une apparence particulière, avec une ptose, un hypertélorisme et une forme triangulaire. Il présentait en outre un pectus excavatum et une hypotonie musculaire. À l’âge de 3 mois, le poids et la taille étaient en dessous du percentile 3. L’alimentation était pénible surtout pendant les deux premières années de vie, il vomissait souvent et en grande quantité. La croissance était lente. L’échocardiogramme révéla une sténose pulmonaire. Le diagnostic clinique de syndrome de Noonan a été confirmé par l’analyse génétique, mettant en évidence une mutation dans le gène PTPN11. Le développement psychomoteur était globalement retardé. Les investigations sur la petite taille ont révélé un IGF-1 abaissé, un déficit en hormone de croissance a été exclu par un test à l’arginine. Ruben a suivi un traitement avec de l’hormone de croissance aux Pays- Bas. Le rattrapage de croissance a été impressionnant, la puberté débuta à l’âge de 14 ans. À 19 ans Ruben mesurait 180 cm, la taille-cible familiale étant de 187 cm.

Figure 2. Nourrisson avec un syndrome de Noonan: ptose, hypertélorisme, oreilles bas implantées, thorax en entonnoir.

Diagnostic clinique

Même de nos jours, cela dure parfois longtemps jusqu’au diagnostic d’un syndrome de Noonan. Tous les cas ne sont pas aussi typiques que celui décrit dans la vignette 2. Il est donc important de connaître les signes les plus fréquents et les critères diagnostiques.

Signes prénataux

On constate souvent des œdèmes, se manifestant par une transparence augmentée de la nuque, un hydrops fœtal et/ou un épanchement pleural.

Faciès

À la naissance, les dysmorphies du visage livrent les premiers indices (fig. 1 et 2), mais leur apparence est plus ou moins marquée et change sensiblement avec l’âge. Des caractéristiques importantes chez le nouveau-né sont le front large et haut, l’hypertélorisme et l’épicanthus avec une fente oculaire inclinée vers le bas ainsi qu’une ptose, la micrognathie et des oreilles bas implantées, tournées vers l’arrière. Pendant l’enfance les traits paraissent souvent grossiers et le visage est allongé. Les adultes ont un pli nasolabial proéminent, l’implantation des cheveux haute sur le front, des paupières épaisses et une peau plissée2).

Cœur

Les malformations cardiaques sont un deuxième indice diagnostique. Les anomalies les plus fréquentes sont la sténose de la valve pulmonaire, une cardiomyopathie hypertrophique, les communications interauriculaire et interventriculaire1). L’ECG est en général typique pour une déviation gauche de l’axe cardiaque.

Évolution pendant les premières années de vie

Les parents se souviennent en général des problèmes alimentaires pendant les deux premières années. Il s’agit surtout de difficultés à téter, refus de boire, vomissements en jet récurrents, ballonnement abdominal et constipation. Le développement psychomoteur est retardé à différents degrés et le développement du langage est souvent problématique.

Autres signes

À l’examen clinique on peut en outre constater un retard de croissance, des déformations thoraciques, des lymphœdèmes périphériques et une cryptorchidie. Le syndrome de Noonan étant familial dans 50% des cas, l’observation des parents peut s’avérer un indice diagnostique important. Plusieurs systèmes de scores ont été décrits: en 1994 van der Burgt et al. ont développé un score qui a été actualisé en 20073).

Tableau 1. Système de score pour le syndrome de Noonan.
*Syndrome de Noonan évident: 1A plus un item parmi 2A-6A ou deux items parmi 2B-6B; 1B plus deux items parmi 2A-6A ou trois items parmi 2B-6B.

Diagnostic génétique

Le diagnostic est posé par l’analyse génétique d’un panel de gènes. Toutefois encore aujourd’hui, dans 20% des cas diagnostiqués cliniquement, on ne décèle aucune anomalie génétique. Ce pourcentage s’est néanmoins réduit au courant des dernières décennies: depuis la description du premier défaut impliqué dans la pathogénèse du syndrome de Noonan, dans le gène PTPN11 en 2001, ont été découvertes au mois 13 anomalies génétiques4).

Connaissances de base

Une fois le diagnostic posé, les parents attendent de la part du pédiatre qu’il dispose d’informations de fond lui permettant de les conseiller correctement. Nous allons donc évoquer les principaux signes cliniques, expliquer brièvement les bases de biologie moléculaire et donner des recommandations pour la prise en charge.

Croissance

Entre 50% et 70% des personnes avec un syndrome de Noonan ont une petite taille (en dessous du percentile 3)1). Plusieurs études ont permis d’établir des courbes de croissance spécifiques au syndrome de Noonan5,6). À la naissance, poids et taille sont dans la norme ou légèrement en dessous. Pendant la première année de vie on constate un rapide décrochement des courbes. Entre l’âge de 2 et 4 ans la croissance moyenne correspond au percentile 3 d’enfants en bonne santé. À l’âge de 10-12 ans la taille passe en dessous en raison de la puberté tardive. La poussée pubertaire a lieu avec un retard d’environ 2 ans et la taille adulte est atteinte vers l’âge de 20 ans. La taille adulte moyenne se situe pour les hommes à 165 cm, pour les femmes à 152 cm5,6). Le BMI est normal ou légèrement en-dessous de la norme6). Plusieurs hypothèses sont émises concernant la petite taille du syndrome de Noonan, «intrinsèque» en tant qu’élément propre au syndrome, suite à une sécrétion insuffisante ou une résistance à l’hormone de croissance7). Les tests de stimulation de l’hormone de croissance sont la plupart des fois normaux7). La Food and Drug Administration (FDA) a autorisé en 2007 aux USA le traitement des patients avec un syndrome de Noonan avec de l’hormone de croissance humaine recombinante. Dans de nombreux pays des enfants avec un syndrome de Noonan et une petite taille sont depuis peu traités avec de l’hormone de croissance sans qu’un déficit ait été mis en évidence. Ce n’est pas encore le cas en Suisse. L’évidence de l’efficacité du traitement par hormone de croissance est apportée par un nombre limité d’études prospectives non contrôlées et un nombre croissant d’études rétrospectives8,9). Les résultats montrent qu’avec un traitement par une dose moyenne de 50 µg/kg/j d’hormone de croissance (ce qui correspond au dosage utilisé pour le syndrome de Turner) on obtient un gain en taille entre + 1.3 et + 1.8 SDS. Les résultats sont meilleurs pour les garçons que pour les filles et les années prépubertaires sont décisives pour la réussite du traitement10). L’efficacité du traitement ne dépend pas de la présence ou absence d’un déficit en hormone de croissance11).

Développement psychomoteur et comportement

Environ 25%-45% des enfants avec un syndrome de Noonan présentent un retard du développement moteur. Les parents signalent une maladresse. Le développement du langage est généralement retardé. Le QI des patients avec un syndrome de Noonan va du retard intellectuel à un QI dépassant la normale, la valeur moyenne (QI 85) étant légèrement diminuée. Environ un tiers des patients ont des problèmes d’apprentissage, les performances verbales étant pendant l’enfance meilleures que les non verbales12,13,14). Se manifestent en outre des problèmes d’attention  (trouble de déficit d’attention/hyperactivité) et des fonctions exécutives (difficultés d’organisation et planification), des sautes d’humeur, des problèmes sociaux (p.ex. difficulté à comprendre des situations sociales, absence d’interaction avec les pairs), une intolérance aux frustrations ainsi qu’une alexithymie (difficulté à reconnaître, différencier et exprimer ses propres émotions et celles des autres)15). Chez presque la moitié d’une cohorte d’adultes avec un syndrome de Noonan, une dépression a été diagnostiquée et traitée . Malgré une intelligence en moyenne faible, presque la moitié des enfants avec un syndrome de Noonan nécessite de la pédagogie spécialisée en raison des problèmes mentionnés ci-dessus.

Alimentation et poids

Comparé à la population générale, le poids est diminué par rapport à la taille6). Ce fait inquiète les parents qui essayent de motiver leur enfant à manger plus ou mieux. Pendant la première année de vie, nous avons examiné la relation entre les problèmes alimentaires et la croissance. La croissance n’a été que très peu influencée par les problèmes alimentaires. Dès la deuxième année l’alimentation n’influence généralement plus la croissance. Il est important de souligner que le petit poids par rapport à la taille fait partie du phénotype et que les efforts des parents pour augmenter le poids n’ont pas d’effet et ne stimulent pas davantage la croissance.

Douleurs chroniques

De nombreux enfants et adultes avec un syndrome de Noonan (50-65%) se plaignent de douleurs chroniques dans les extrémités, le dos ou l’abdomen16). D’après des études récentes, la cause pourrait être un mauvais contrôle de la douleur au niveau central17).

Génétique

Le syndrome de Noonan est le syndrome le plus fréquent parmi les RAS-o-pathies. Les RAS-o-pathies sont un groupe de syndromes définis cliniquement, dont les modifications génétiques influencent une voie de signalisation moléculaire spécifique – la voie de signalisation RAS-MAPK – importante pour la croissance et la différentiation des cellules.

En d’autres termes les RAS-o-pathies ont des effets délétères tant sur le développement embryonnaire que postnatal18). Une mutation dans le gène PTPN11 est une des causes principales du syndrome de Noonan19). Suite à une telle mutation, les valves pulmonaires se développent exagérément, s’épaississent et occasionnent une sténose. Le développement du cerveau est également affecté, p.ex. la proportion entre astrocytes et cellules gliales est modifiée, ce qui peut occasionner des troubles de la fonction cérébrale.

Ces dernières années ont été identifiées, des mutations responsables du syndrome de Noonan dans plusieurs gènes de la voie de signalisation RAS-MAPK, toutes transmises de manière autosomique-dominante18). Dans presque 80% des cas diagnostiqués cliniquement, on trouve actuellement une mutation dans un des gènes responsables du syndrome de Noonan: 50% dans PTPN11; 10-15% dans SOS1; 5% dans RIT1 et RAF1; <5% dans KRAS; d’autres gènes encore sont à l’origine du syndrome de Noonan18). Le gène LZTR1 peut être transmis de manière autosomique-dominante ou autosomique-récessive. Il existe une certaine corrélation entre génotype et phénotype. Les enfants avec une mutation dans le gène PTPN1 p.ex. sont plus petits que ceux avec une mutation dans le gène SOS1, qui ont généralement une taille normale. Les enfants avec la mutation dans le gène RIT1 ont plus souvent une cardiomyopathie.

Font partie des RAS-o-pathies aussi les neurofibromatoses du type 1, le syndrome de Costello et le syndrome cardio-facio-cutané. Il est important de poser un diagnostic génétique précis, car certaines de ces pathologies ont une prédisposition marquée pour les maladies tumorales18). Les enfants avec un syndrome de Noonan ont, comparé aux enfants sans ce syndrome, un risque 8 fois plus élevé de développer une tumeur pendant l’enfance20).

Recommandations pour le traitement

Avec la présentation ci-dessus nous avons évoqué les critères qui permettent de diagnostiquer plus facilement le syndrome de Noonan pendant l’enfance et à l’âge adulte. À la confirmation du diagnostic par l’analyse génétique devrait suivre un dépistage des comorbidités les plus fréquentes. Un examen cardiologique avec échocardiographie, une échographie rénale, la vérification de l’emplacement des testicules, une appréciation de la croissance staturopondérale et un examen ophtalmologique devraient avoir lieu dès le diagnostic posé. On surveillera le développement psychomoteur pendant la petite enfance, à l’entrée à l’école obligatoire et aussi par la suite. Le cas échéant un accompagnement psychosocial pour l’enfant et les parents sera mis en place. Une analyse des paramètres de base de la coagulation sanguine devrait être effectuée après l’âge de 5 ans, ou si une intervention majeure est prévue. Les retards du développement psychomoteur dus à l’hypotonie musculaire peuvent être corrigés par l’ergo- et la physiothérapie. Le suivi de la croissance staturopondérale devrait se faire à l’aide des courbes de croissances spécifiques du syndrome de Noonan. Si à l’âge de deux ans la taille se situe en-dessous de la moyenne des standards pour le syndrome de Noonan, un examen par un endocrinologue pédiatre est indiqué. En Suisse le traitement par hormone de croissance n’est remboursé par les assurances qu’en cas de déficit avéré. En présence d’un retard de croissance et d’un taux d’IGF1 <-1 DS on effectuera des tests de stimulation de l’hormone de croissance. Les fonctions thyroïdiennes devraient être contrôlées tous les 3-5 ans.

Des tests neuropsychologiques sont indiqués à l’âge adulte si le patient manifeste des symptômes de troubles de l’humeur ou d’anxiété.

Conclusion

Le syndrome de Noonan est une maladie génétique à l’expression très variable, ayant pour signes principaux des dysmorphies faciales, une petite taille, des malformations cardiaques, des troubles alimentaires pendant la toute petite enfance et un retard du développement psychomoteur. Le diagnostic est souvent posé tardivement, avec pour conséquence de l’incertitude pour les parents et une prise en charge insuffisante du patient. La connaissance des signes principaux et des problèmes inhérents au syndrome de Noonan ainsi que des objectifs thérapeutiques permettent au pédiatre d’améliorer le dépistage et la prise en charge de ces patients.

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Informations complémentaires

Traducteur:
Rudolf Schlaepfer
Correspondance:
Conflit d'intérêts:
Les auteures n'ont déclaré aucun lien financier ou personnel en rapport avec cet article.
Auteurs
Prof. Dr. med.   Kees Noordam Pädiatrisch-Endokrinologisches Zentrum, Zürich

Dr. med.  E.A. Croonen Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen, die Niederlande

Dr. med.  Claudia Katschnig Pädiatrisch-Endokrinologisches Zentrum, Zürich