Les possibilités d’investigation et de traitement créent des besoins. Mais cette demande est toujours accompagnée de nombreuses questions. Lorsque dans une famille vit un enfant avec un syndrome adrénogénital, il est aujourd’hui possible d’investiguer avant la naissance et, si nécessaire, de traiter l’enfant in utero à travers la maman. Les indications sont clairement établies, les avantages et désavantages doivent être soigneusement pondérés. De nombreuses questions restent ouvertes! Ce document doit vous permettre de répondre dans un premier temps aux questions des parents et des proches. La collaboration avec l’endocrinologue pédiatre, le gynécologue et l’obstétricien est indispensable.
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F o r t b i l d u n g / F o r m a t i o n c o n t i n u e Vol. 21 No. 1 2010
Le diagnostic et le traitement prénatal
du SAG par dexaméthasone a pour but
d’empêcher la \birilisation des organes géni –
taux féminins externes, é\bitant ainsi à ces
enfants une correction chirurgicale sou\bent
très éprou\bante.
\bmportant
Les recommandations ci-après se réfè –
rent uniquement à la forme classique du
SAG a\bec perte de sel et effet \birilisant
simple, dû au défaut de 21-hydroxylase
suite à un défaut du gène CYP21A2.
Constellations à r\.isque
[flowsheet 1]
1. Cas index dans la famille
Deux parents en bonne santé a\bec
un enfant présentant un défaut de
21-hydroxylase (diagnostic génétique
CYP21A2 assuré). ( Risque de SAG
chez le nou\beau-né 1:4, risque pour le
fœtus féminin a\bec anomalie génitale
1:8)
2. SAG d’un des parents (la maman ou
le papa sont homozygotes pour une
mutation CYP21A2) et statut génétique
inconnu de l’autre p\barent
\bntroduction
Les possibilités d’in\bestigation et de trai –
tement créent des besoins. Mais cette
demande est toujours accompagnée de
nombreuses questions. Lorsque dans une
famille \bit un enfant a\bec un syndrome
adrénogénital, il est aujourd’hui possible
d’in\bestiguer a\bant la naissance et, si né-
cessaire, de traiter l’enfant in utero à tra\bers
la maman. Les indications sont clairement
établies, les a\bantages et désa\bantages
doi\bent être soigneusement pondérés. De
nombreuses questions restent ou\bertes! Ce
document doit \bous permettre de répondre
dans un premier temps aux questions des
parents et des proches. La collaboration
a\bec l’endocrinologue pédiatre, le gynéco –
logue et l’obstétrici\ben est indispensabl\be.
Le syndrome adrénogénital (SAG) ou hy-
perplasie congénitale corticosurrénale est
une maladie à transmission autosomique
récessi\be. À l’origine se trou\be une acti\bité
réduite ou manquante d’un enzyme impliqué
dans la biosynthèse du cortisol par la glande
surrénale. Il en résulte une production
insuffisante de cortisol. En Europe, a\bec
une incidence d’en\biron 1:10 000 nou\beau-
nés, le défaut de 21-hydroxylase suite à un
défaut du gène CYP21A2 en est la cause la
plus fréquente. Dans le cas du défaut de
21-hydroxylase, l’absence de feed-back par
le cortisol engendre une production/sécré-
tion excessi\be d’ACTH par l’hypophyse qui
à son tour pro\boque l’hyperplasie de la cor-
ticosurrénale et, suite au blocage enzyma –
tique, une synthèse excessi\be d’androgènes
surrénaliens. Chez le fœtus atteint, la pro –
duction d’androgènes commence très tôt et
la \birilisation des organes génitaux externes
du fœtus féminin peut se manifester déjà
pendant la 6–12
ème semaine de grosse\bsse. Les manifestations cliniques permettent de
distinguer deux formes de déficit en 21-hy-
droxylase: la forme appelée classique et la
non classique («late onset»). La forme clas
–
sique est caractérisée par le début précoce
des symptômes, soit a\bec des anomalies gé –
nitales uniquement («simple \birilising»), soit
a\bec en plus perte de sel («salt wasting»), la
production d’aldostérone étant perturbée
en plus de celle du \bcortisol.
Les symptômes de la forme non classique
du SAG sont moins marqués et ne se mani –
festent en général qu’au delà de la période
néonatale, en particulier sans déficit signi –
ficatif d’aldostérone et/ou cortisol et donc
a\bec des anomalies génitales peut \bisibles
(p. ex. hyperplasie clito\bridienne).
Diagnostic prénatal et traitement de
la forme classique du s\bndrome adréno-
génital (défaut génétique CYP21A2 –
défaut de 21-h\bdrox\blase)
Primus E. Mullis, Christa E. Flück, Berne; a\bec la collaboration de Daniel Surbek,
médecin-chef obstétrique et médecine foeto-maternelle et de Sabina Gallati,
génétique, Département de génétique humaine
Traduction: Rudolf Schlaepfer, La Chaux-de-Fonds
Fl ows heet 1: Constellation à risque pour déficit en 21-
h\bdrox\blase (mutation du gène CYP21A2)
Ca s in de x posi tif
da ns la f am ille SAG d’un parent Hé téro z\bgot ie d’ un des pa rent s
Di ag nos tic pr én atal
et tr aite me nt
voir f lo ws heet 2
In di ca tion abso lue Indi ca tion relative
(1 )
)
3
(
)
2
(
Co nse il gé né tiq ue Co nseil gé né tiqu e
Flowsheet 1: Constellation à risque pour déficit en 21-hydroxylase (mutation du gène
CYP21A2)
F o r t b i l d u n g / F o r m a t i o n c o n t i n u e
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Vol. 21 No. 1 2010
Conseil génétique
par un ser\bice de génétique médicale et/ou
un généticien cliniq\bue installé.
Anal\bse ADN pour t\bpisation géné\Atique
CYP21A2 chez les parents
Le défaut de 21-hydroxylase est une mala-
die autosomique récessi\be et il est possible
dans 95% des cas de mettre en é\bidence
une mutation homozygote ou compound
hétérozygote dans le gène CYP21A2. Maté-
riel: 2–10 ml de sang EDTA du patient index
et des parents (père et mère).
Attention: pour une bonne planification,
il est absolument nécessaire de prendre
contact au préalable a\bec le laboratoire qui
effectue les analyse\bs de DNA.
Diagnostic prénata\Al
Lorsque les parents se décident pour un
diagnostic et traitement prénatal, le prélè\be –
ment de \billosités choriales est la méthode
de choix pour l’analyse et le diagnostic
génétiques. Dans des cas isolés, on peut
procéder à un diagnostic SRY non in\basif
(diagnostic du chromosome Y du fœtus) à
partir du sang maternel. Ces analyses exi –
gent un centre disposant d’un laboratoire
spécialisé.
Le prélè\bement de \billosités choriales de –
\brait se faire entre la 10 et 12
ème semaine de
grossesse et compre\bnd:
1. Chromosomes sexuels (QF-PCR;
car\bot\bpe)
Se fait dans le laboratoire de cyto –
génétique. Le matériel spécial et les
indications pour le prélè\bement doi\bent
être demandés au laboratoire effectuant
l’analyse.
2. Anal\bse DNA (t\bpisation du gène
CYP21A2)
Une partie du prélè\bement de \billosités
choriales est utilisé pour la recherche de
la mutation.
Traitement prénatal\A
• Le médicament de choix est la dexamé-
thasone qui, contrairement aux autres
glucocorticoïdes, passe librement la bar-
rière placentaire et atteint donc le fœtus.
La production excessi\be d’androgènes est
ainsi freinée.
• Dosage: 20μg/kg de poids corporel/jour
en 3 doses/max. 1.5 mg/jour).
3.
Hétérozygotie connue pour une muta –
tion CYP21A2 d’un des parents et statut
génétique inconnu p\bour l’autre parent.
La constellation à risque 1. est une indi –
cation (recommandation impérati\be) au
conseil génétique a\bant une grossesse, afin
de discuter les possibilités de diagnostic et
de traitement prén\bataux.
Pour les constellations à risque relatif 2.
et 3. il n’y a pas d’indication au traitement.
Conseil et in\bestigations peu\bent être pro –
posés à la demande. \b
Marche à suivre lors d\.e cas
index positif (constellation à
risque 1., indication absol\.ue)
[flowsheet 2]
Condition préalable à toute in\bestigation
et traitement prénatal est un conseil géné-
tique/prénatal ainsi qu’une in\bestigation
par le spécialiste c\bompétent.
Date: autant que possible a\bant la gros –
sesse
Anal yse ADN pour recherche de la mutatio n CYP21A2
Flowsheet 2: Dia\bnostic prénatal et traitement du déficit en
21-hydr oxylase
(mutation du \bè ne CYP21A 2)
Biopsie des villos\rités choriales
(entre 10 et 12 ème semaine , dosa\be de:
• Chr omosomes sexuels (Analyse FISH; caryotype )
• Analyse ADN (\bénoty\Cp eCY P21A 2)
Car yotype masculin
ou
caryotype féminin
sans mutation
CYP21A2
Arrêt pro\b ressi f
du traitement
(d’entente avec
l ’ endocrinolo\bue)
1. Poursuite du traitement jusqu’à la naissanc e
2. Surveillance du traitement:
• DHEAS (d ès 7 èm e semaine),
marqueur de la suppression foetale
•Oestriol (dès 16 èm e semaine),
marqueur de la suppression de la
surrénale maternel\Cle
3. A la naissance de l’enfant
•
Arrêt pro\b ressif du traitement
(d’entente avec l’endocrinolo\b ue)
•
Annoncer le nouveau-né à
l’endocrinolo\bue pé\Cdiatre
Début du traite ment par de\bame thasone ave c 20 \b/k\b poids/jou r
en 3 doses (max1,5 m\b /jour) dès \brossesse assurée
Car yotype féminin et
mutation CYP21A 2 (1/8 femmes)
(7/8 femmes)
SAG classi que
SAG \bo\b classi que
Avant grossesse
Grossesse connue
+ –
+ –
Aucune mesure
Flowsheet 2: Diagnostic prénatal et traitement du déficit en 21-hydroxylase (mutation du
gène CYP21A2)
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F o r t b i l d u n g / F o r m a t i o n c o n t i n u e Vol. 21 No. 1 2010
postnatal (Hydrocortone ® et Florinef ®),
afin d’é\biter une crise d’Addison dans la
2
ème semaine.
• A noter: dès que le diagnostic est confir-
mé, les garçons concernés n’ayant pas
été traités jusqu’à la naissance de\bront
également sui\bre un traitement de subs –
titution.
Références
Vous pou\bez obtenir les listes d’adresses et
les références à l’a\bdresse sui\bante:
primus.mullis@insel.ch
Correspondance
Prof. P-E. Mullis,
Abteilung pädiatris\bche Endokrinologie/
Diabetologie & Stof\bfwechsel
Med. Uni\b. Kinderklin\bik
Inselspital
3010 Bern
primus.mullis@insel.ch
•
Date: le traitement doit débuter dès la
grossesse connue, au plus tard dans la
6 ème semaine.
• Suivi: le traitement est sui\bi par un
spécialiste a\bec des connaissances en
endocrinologie gynécologique et des mo –
difications ne de\braient se faire qu’après
contact a\bec ce spécialiste. La décision
de poursui\bre ou d’interrompre le traite –
ment à base de dexaméthasone est prise
une fois connu le résultat de l’analyse du
prélè\bement de \billosités choriales. Si le
fœtus est de sexe féminin et homozygote
ou compound hétérozygote pour une mu –
tation du gène CYP21A2 (1:8 fœtus lors de
constellation à risque), le traitement est
poursui\bi jusqu’à la fin de la grossesse.
Dans les autres cas l’administration de
dexaméthasone est \binterrompue.
L’arrêt du traitement ne doit pas se faire
de façon abrupte, mais par paliers de 0.5
mg tous le 2 jours.
Suivi et contrôles\.
Au début du traitement et ensuite toutes
les 4 semaines jusqu’à l’accouchement le
traitement de\brait être sur\beillé de la façon
sui\bante:
• Dosage de DHEAS (dès 7
ème semaine),
marqueur de la suppression de la surré-
nale fœtale.
• Androgènes et oestriol (dès 16
ème se –
maine), marqueurs de la suppression du
métabolisme androgè\bne foeto-maternel.
• La grossesse est à considérer à risque
et doit donc être sui\bie en conséquence.
Ce sui\bi minutieux de\brait être effectué
par un spécialiste a\bec connaissances
en médecine prénatale et endocrinologie
gynécologique.
Mesures après l’ac\Acouchement
• Prélè\bement de sang du cordon pour
confirmation de la mutation CYP21A2
chez l’enfant.
• Contact immédiat a\bec le ser\bice d’endo –
crinologie pédiatri\bque.
• Réduction progressi\be de la dexamétha –
sone de 0.5 mg tous les 2 jours chez la
maman.
• Le 4
ème jour dosage de 17- α-OH-
progestérone dans le cadre du dépistage
néonatal (Guthrie). En parallèle in\bes –
tigations et traitement ultérieurs par le
spécialiste en endocrinologie pédiatrique.
• En cas de SAG diagnostiqué a\bant la nais –
sance, le traitement de substitution est
débuté dès la confirmation du diagnostic
Informations complémentaires
Traducteur:
Rudolf Schläpfer
Auteurs
Prof. Dr. med. Primus E. Mullis , Abteilung pädiatrische Endokrinologie/ Diabetologie & Stoffwechsel Med. Univ. Kinderklinik, Inselspital Bern