Clinical Decision Support – Médicaments sûrs pour les enfants grâce à des outils intelligents d’aide à la décision clinique

Abréviations

CDS           clinical decision support, aide à la décision clinique
CPOE        computerized physician order entry, prescription électronique

Abstract

Le traitement médicamenteux des enfants représente un des plus grands défis de la médecine. Informations professionnelles lacunaires, particularités pharmacocinétiques, calculs complexes des dosages, absence de formes galéniques adaptées à la pédiatrie, sans parler des exigences administratives lors de l’utilisation off-label de médicaments: autant d’entraves compliquant le quotidien des pédiatres lors de la prescription de médicaments. Cette complexité comporte le risque d’erreurs, le plus souvent dues au dosage, avec des conséquences parfois graves. Les hôpitaux et cliniques pédiatriques ont reconnu les défis liés à la prescription de médicaments et abordent le problème de manière proactive. Une des mesures pour éviter les erreurs de médication réside dans l’introduction d’outils e-health intelligents, les «Clinical Decision Support» (CDS), qui soutiennent les professionnels de la santé. Des études internationales montrent que l’implémentation d’un CDS réduit fortement les erreurs de dosage et diminue la mortalité. Avec PEDeDose les pédiatres disposent pour la première fois d’un outil CDS en ligne professionnel, rendant plus sûr le traitement médicamenteux des enfants.

Sécurité des médicaments en pédiatrie

Le traitement médicamenteux des enfants est autrement plus complexe que celui de patients adultes. Le développement non linéaire de l’enfant ainsi que des particularités pharmacocinétiques engendrent des dosages complexes par rapport à l’âge et/ou le poids ou la surface corporelle. Des données insuffisantes et l’absence de documentation concernant l’efficacité et la sécurité, des formes galéniques inadaptées aux nourrissons et petits enfants, qui ne sauraient avaler des médicaments solides, la recherche et le calcul du dosage correct – autant de réalités qui confrontent les professionnels à d’énormes défis. La conséquence est qu’en pédiatrie on observe plus souvent des effets indésirables et des erreurs de médication qu’en médecine adulte.

D’après une revue de la littérature publiée récemment, l’incidence d’effets médicamenteux indésirables chez des enfants hospitalisés est de 16%¹⁾. Ils sont parfois inévitables, surtout s’ils sont indépendants du dosage. Il en va autrement des événements indésirables causés par des erreurs de médication, par exemple la prescription, préparation ou application incorrectes. Elles peuvent se terminer avec ou sans conséquences pour le patient. En analysant tout le processus de médication, d’après Kaushal R et al.²⁾ 5.7% des prescriptions faites pour des enfants hospitalisés occasionnent une erreur. Environ un tiers des erreurs se produit lors de la prescription par le médecin, 28% étant dues à des doses erronées. Au total il y a eu 55 erreurs de médication pour 100 hospitalisations. En comparaison chez les patients adultes il y a eu 6 erreurs de médication pour 100 hospitalisations, donc dix fois moins³⁾. D’après une revue parue tout récemment sur la prévalence des erreurs de médication chez des enfants hospitalisés au Royaume Uni, des erreurs ont été constatées pour 6.5% des prescriptions, dont 11% d’erreurs de dosage⁴⁾. Les études dans des hôpitaux et cliniques pédiatriques suisses sont clairsemées. D’après une étude faite aux auprès de patients aux pathologies très complexes hospitalisés aux soins intensifs, le taux d’erreurs de prescription était de 14%, dont la moitié dus au dosage. La répartition d’après la gravité (classification selon le National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention) montre que 70% des erreurs de prescription nécessitent une intervention. En d’autres termes, sans une intervention 7.5% de toutes les prescriptions auraient pu avoir des conséquences dommageables pour le patient⁵⁾. L’analyse des données d’Irlande du Nord, portant sur 1’500 signalements de «critical incidents» en lien avec la médication d’enfants à l’hôpital et dans des cabinets pédiatriques, conclut également que les erreurs de dosage sont la cause la plus fréquente d’erreurs de médication⁶⁾. Ce fait est corroboré par d’autres études actuelles faites en pédiatrie et en néonatologie^6-8). Une revue exhaustive sur 35 études concernant des erreurs de médication et des événements indésirables et évitables dus à des médicaments, conclut que les erreurs de dosage représentent l’erreur de médication la plus fréquente dans les services de soins intensifs pédiatriques et néonatologiques⁸⁾. Les données dans le domaine ambulatoire ne sont pas aussi solides que dans le domaine hospitalier. L’étude du groupe de recherche de Kaushal et Bates montre néanmoins qu’une prescription sur 7 faite en ambulatoire recèle un «near miss», pouvant donc potentiellement nuire au patient. Globalement presque un tiers des erreurs concernait le dosage⁹⁾.

La sécurité de la médication est une priorité pour de nombreux hôpitaux et cliniques pédiatriques, la sensibilité pour le sujet a augmenté ces dernières années. Les cliniques ont donc implémenté un système de signalement CIRS (Critical Incident Reporting System) et différents projets de qualité sont en cours. Ces efforts incluent aussi une communication plus responsable, ouverte et systématique envers les personnes concernées.

Les enfants ne sont pas de petits adultes

«Pediatrics does not deal with miniature men and women, with reduced doses and the same class of disease in smaller bodies, but… has its own independent range and horizon» disait Abraham Jacobi (1830-1919), un pionnier de la pédiatrie. Les particularités pharmacocinétiques de l’enfant influencent directement la disponibilité du médicament et donc le dosage. Toutes les étapes pharmacocinétiques (absorption, distribution, métabolisme et élimination) dépendent du développement non linéaire de l’enfant¹⁰⁾.

Utilisation off-label largement répandue en Suisse

L’utilisation off-label est souvent nécessaire parce que les études formelles, randomisées font défaut dans le classe d’âge pédiatrique. De nombreux médicaments sont quand-même utilisés, depuis des années et avec succès, en se basant sur l’expérience, avec des dosage adaptés au poids. Les expériences du quotidien clinique se retrouvent dans des études d’observation. À peu près la moitié des prescriptions faites à des enfants hospitalisés en Suisse sont «unlicensed» ou «off-label». En d’autres termes: plus de 80% des patients dans les cliniques pédiatriques suisses sont traités avec au moins un médicament soit préparé spécifiquement, souvent pour un patient précis (formule magistrale), importé («unlicensed») ou alors enregistré en Suisse mais qui n’est pas utilisé en suivant la notice professionnelle («off-label»)¹¹⁾. Dans le domaine ambulatoire la part de médicaments utilisés off-label est probablement moindre; d’après une étude française environ 40% de toutes les prescriptions¹²⁾. L’emploi off-label comprend toutes utilisations ne correspondant pas à la notice professionnelle, c.-à-d. pour une autre indication, une autre tranche d’âge, un autre dosage ou après une «manipulation» du médicament, comme p.ex. la mise en suspension d’un comprimé pour faciliter l’ingestion ou la dilution d’une solution injectable pour une plus grande précision de dosage.

La situation concernant l’utilisation off-label en pédiatrie s’améliore progressivement, suite à des mesures administratives au niveau européen et national. Cela a un effet incitatif sur l’industrie pharmaceutique qui profite de la prolongation des brevets, si la recherche s’étend aussi au domaine pédiatrique. Ces mesures ne concernent par contre que des médicaments nouvellement autorisés et n’ont pas d’effet sur les substances les plus utilisées en pédiatrie, qui depuis longtemps ne sont plus protégées par un brevet. Sans incitation financière, l’espoir s’amenuise que les substances plus anciennes soient mieux examinées aussi chez l’enfant. De nouvelles approches comme les technologies «data driven medicine», «machine-learning» et des «patient related outcome measures» pourront à l’avenir considérablement contribuer à enregistrer les effets désirables et indésirables de médicaments dans la routine quotidienne pédiatrique. L’initiative SPHN (www.sphn.ch) souhaite créer en Suisse une infrastructure qui permettra aux chercheurs et cliniciens d’effectuer, avec des données plus étendues issues de toutes les cliniques pédiatriques et en respectant la protection des données et les directives éthiques et légales, des recherches cliniques innovantes afin d’améliorer la qualité de la prise en charge des enfants.

Le professionnel de la santé très seul

Les dosages chez l’enfant ne sont pas complexes seulement en raison des particularités pharmacocinétiques, mais aussi à cause des différences inhérentes à l’indication. En absence de données, le pédiatre n’a pas d’autre choix que de prescrire un médicament «off-label» ou «unlicensed». Cela signifie que le dosage «correct» d’un médicament doit être recherché dans différentes sources. C’est là que la Confédération est intervenue dans le cadre de la révision la Loi sur les produits thérapeutiques, en lançant la banque de données nationale avec des recommandations de dosage off-label harmonisées. L’association SwissPedDose gère cette banque de données depuis avril 2018 pour le compte de l’OFSP. Ces efforts sont exemplaires et l’engagement des huit plus grandes cliniques, en harmonisant les dosages pédiatriques, remarquable. Depuis sa création en mai 2017, les dosages de 125 substances (état mai 2021) ont été harmonisés et publiés sous www.swisspeddose.ch.

L’Association SwissPedDose a été fondée par les huit cliniques pédiatriques du Collège A (Aarau, Bâle, Berne, Genève, Lausanne, Lucerne, St Gall, Zurich) avec pédiatrie suisse et l’Association suisse des pharmaciens de l’administration et des hôpitaux (GSASA) en mai 2017. Elle gère cette banque de données nationale de recommandations de dosages pour médicaments pédiatriques depuis le 1. Avril 2018 pour le compte de l’Office fédéral de la santé publique (OFSP).

Mais une banque de données à elle seule ne suffit pas pour préserver les enfants des erreurs de dosage. Le dosage indiqué se réfère en effet généralement au poids ou à la surface corporelle, les médecins ou pharmaciens doivent donc quand-même calculer la dose individuelle pour l’enfant. Les formes liquides exigent encore un calcul de plus: le volume ou le nombre de gouttes à partir de la quantité et de la concentration.

Calculs individuels au potentiel élevé d’erreur

L’indication du dosage «mg/jour en 3 doses» peut mettre en difficulté le professionnel de la santé. Si la dose journalière est interprétée comme une dose, cela aura pour conséquence un surdosage. Des malentendus peuvent survenir avec la dose maximale (p.ex. en mg/jour) lorsque la dose habituelle est indiquée en quantité par poids corporel (p.ex. mg/kg/j). Dans ce cas la dose ne peut pas être administrée à tout enfant mais correspond à un plafond qui ne doit pas être dépassé pour des enfants plus âgés ou plus lourds.

Il faut évidemment tenir compte aussi d’autres réflexions: est-ce que l’enfant est obèse, comment se répartit alors la substance active et est-ce que le dosage doit être adapté?  Est-ce que l’enfant a une insuffisance hépatique ou rénale? Qu’en est-il d’éventuelles interactions avec une co-médication ou du dosage d’un médicament spécifique lors d’un polymorphisme génétique? Est-ce que l’enfant est en mesure d’avaler un médicament solide ou faut-il une forme orale liquide?

Comment éviter les erreurs de médication?

Le erreurs de médication étant évitables, les professionnels de la santé devraient développer des stratégies pour les réduire et préserver las patients des effets négatifs. Meyer C et al.¹³⁾ mentionnent dans une revue les mesures d’amélioration suivantes, basées sur l’évidence:

• activités cliniques et pharmaceutiques
• aides électroniques
• double vérification
• Critical Incident Reporting System
• standardisation (y compris listes de contrôle)
• réduction des interruptions pendant le processus de médication
• formation des professionnels de la santé
• implication/formation des patients
• optimisation de la logistique
• introduction de codages couleur.

Les auteurs précisent qu’il est utile de combiner ces mesures, car il n’y a que peu de chevauchements. Un facteur essentiel pour le succès de la mise en pratique de ces dispositions est le soutien de la direction de l’institution.

Ces mesures d’amélioration sont valables aussi en pédiatrie. Fortescue EB et al.¹⁴⁾ ont analysé dans leur étude sur des enfants hospitalisés, par quelles mesures on obtenait la plus grande réduction d’erreurs de médication. La présence d’un/e pharmacien/ne clinique pour monitorer les traitements médicamenteux – depuis la prescription jusqu’à l’administration – peut éviter environ 80% des erreurs. Un effet presqu’aussi important (75%) a l’introduction d’une prescription électronique («computerized physician order entry» (CPOE)) avec des aides à la décision clinique («Clinical Decision Support» (CDS)); toutefois déjà le simple contrôle du dosage peut éliminer un tiers des erreurs dans tout le processus de médication. Des recommandations récentes mentionnent également la pharmacie clinique, l’introduction de la prescription électronique spécifique à la pédiatrie, les dossiers patient électroniques et outils CDS ainsi que les aides à la prescription pour les médecins¹⁵⁾.

Enfin la mesure la plus efficace semble toujours et encore être «Le médicament qui ne doit pas être prescrit est toujours le meilleur.» En d’autres termes «less is often more». Une évaluation critique et régulière de la nécessité de tous les médicaments sur la liste de médication et leur éventuel arrêt sont tout aussi importants qu’une nouvelle prescription suite à un nouveau diagnostic.

Digitalisation – quelle contribution à la sécurité des médicaments?

L’accès rapide et facile à l’information nécessaire représente en soi un plus pour les professionnels de la santé. Les applications pour les portables font le buzz, l’utilisation pratique étant plutôt surévaluée¹⁶⁾. L’accès facile et gratuit se confronte à une utilisation parfois irréfléchie. Parmi les risques inhérents à l’utilisation des applications, sont mentionnés la transparence insuffisante concernant les auteurs et l’origine des données ainsi que l’absence d’interopérabilité et de standards de qualité. Avant d’utiliser une application médicale (comme pour d’autres sources d’information) il est conseillé, malgré l’investissement en temps nécessaire, d’évaluer la validité des données. Pour que les banques de données électroniques contribuent sensiblement à réduire les erreurs, les informations doivent être disponibles et intégrées au processus lors de la prescription électronique (médecin) ou lors de la documentation de l’administration du médicament (pharmacienne, infirmière). Dans le meilleur des cas, la banque de donnée représente la base de l’outil CDS, offrant aux professionnels de la santé une aide à la décision et en se manifestant en tant que système d’alarme lorsqu’apparaît un problème (p.ex. un dosage trop élevé).

Prescription électronique avec «clinical decision support»

Il a été démontré maintes fois, déjà au tournant du millénaire, que la fréquence des événements (potentiellement) non désirables dus à des médicaments baisse de manière significative suite à l’introduction de la prescription électronique avec des outils CDS. Dans leur étude, le groupe de recherche de Bates a constaté que l’implémentation de la prescription électronique (CPOE) a réduit les erreurs de médication graves de 55%¹⁷⁾. Un peu plus tard le même groupe a prouvé que l’alarme automatique lors du dépassement de la dose maximale a réduit durablement d’environ 80% ce type d’erreur¹⁸⁾.

Par contre il apparaît qu’en particulier en pédiatrie l’effet de CPOE sans CDS est limité. D’après Kadmon G et al.¹⁹⁾ la CPOE n’a pratiquement pas amélioré le taux d’erreur dans un service de soins intensifs pédiatriques. Ce n’est que l’introduction d’un CDS avec des dosages en fonction du poids que les erreurs de prescription ont significativement diminué.

Bien qu’il n’existe que peu de recherches sur le «Clinical Decision Support» doté d’une banque de données pédiatrique détaillée, les premières études démontrent une diminution du taux d’erreurs²⁰⁾. Il se pose ensuite la question si la diminution des erreurs de médication a pour conséquence automatiquement une réduction de la mortalité. C’est-ce qu’ont analysé Longhurst CA et al.²¹⁾ de façon impressionnante à partir de données d’une clinique pédiatrique avec 303 lits: le taux de mortalité a baissé de 20% après l’introduction de la prescription électronique avec CDS et d’une documentation détaillée. En d’autres termes: pendant les premiers 18 mois après l’introduction de la CPOE avec CDS ont été évités 36 décès.

À signaler que dans leur récente étude, Gildon BL et al.²²⁾ donnent de mauvaises notes aux systèmes de prescription électronique pédiatriques: ils ne remplissent qu’insuffisamment les exigences requises et n’empêchent pas les erreurs. Les auteurs précisent que par l’utilisation de dosages spécifiques en fonction de l’indication et de recommandations basées sur le poids avec calcul individuel, on pourrait éviter la plupart des erreurs de dosage.

Dans un Statement Paper l’American Academy of Pediatrics recommande l’implémentation de systèmes CPOE avec CDS intégré, qui permettent des calculs fiables de dosages complexes et de prendre en compte outre l’âge, le poids ou la surface corporelle aussi d’autres paramètres²³⁾.

Alors que tous les outils CDS actuellement disponibles se concentrent sur l’aide pendant la prescription médicale ou la validation par la pharmacie, sont concevables aussi des outils CDS d’aide aux activités de soins, p.ex. lors de la préparation de médicaments administrés par voie parentérale.

Regard critique sur les outils CDS

Jetons finalement un regard critique sur les outils électroniques de prescription. CPOE et les outils CDS ne doivent pas être utilisés de manière inconsidérée et sans une bonne planification. On résume sous le terme technique de «e-iatrogénie» l’ensemble des effets non souhaités²⁴⁾, p.ex. le retardement d’un traitement ou les phénomènes du «over-alerting» et «alert fatigue», lorsque sont signalés trop d’alarmes avec peu d’impact clinique. Le professionnel de la santé se «fatigue» des alarmes et risque de supprimer des indications cliniquement pertinentes. C’est pourquoi Bates DW et al.²⁵⁾ ont publié les dix recommandations suivantes pour un CDS efficace:

• Tout est dans la rapidité.
• Anticipation des besoins et disponibilité en temps réel.
• Intégré dans le flux des travaux de l’utilisateur.
• Des petits détails peuvent faire de grandes différences.
• Le corps médical n’accepte pas d’interruption.
• Changer de direction est plus facile que stopper.
• Les interventions simples fonctionnent le mieux.
• Ne demander plus d’informations que si elles sont réellement nécessaires.
• Monitorage de l’impact, évaluation des retours, éventuellement les réclamer.
• Maintenir à jour les banques de données.

Avant l’utilisation clinique des outils CDS, il faut connaître leurs limites. Un outil destiné à calculer les dosages individuels ne reconnaît pas forcément si un enfant à une insuffisance hépatique ou rénale. De même il n’adaptera pas automatiquement le dosage en raison d’une interaction médicamenteuse et ne reconnaîtra pas le polymorphisme génétique d’un enfant. Pour ces situations particulière est nécessaire le savoir-faire d’un médecin ou d’un pharmacien. C’est la/le pédiatre qui reste responsable, ou dans le domaine ambulatoire le pharmacien qui valide et remet le médicament prescrit.

Certification obligatoire pour améliorer la qualité

La digitalisation possède un grand potentiel pour éviter les erreurs dans le domaine médical, notamment en pédiatrie. La validité des informations médicales et des outils CDS ainsi que les performances et la facilité d’utilisation doivent néanmoins remplir des standards de qualité élevés. Ce n’est qu’ainsi que la sécurité des médicaments sera effectivement améliorée en pédiatrie. Pour les outils qui donnent aux personnels de la santé des conseils individualisés relatifs aux patients est nécessaire, selon la législation en vigueur, la certification de produit médical. Le producteur d’un tel outil est lui aussi astreint d’obtenir la certification ISO 13485:2016, qui présume une gestion qualité complète. Le mesures administratives veulent garantir la qualité des produits médicaux.

La motion déposée par le Conseiller aux États Hans Stöckli engage les cliniques pédiatriques et le pharmacies publiques d’utiliser un «clinical décision support» afin d’éviter les erreurs de dosage. En septembre 2020 le conseil national s’est exprimé à l’unanimité en faveur de la motion, après que le Conseil fédéral et le Conseil aux États aient recommandé son acceptation. Le monde politique a donnée un signal clair en montrant l’objectif: la sécurité des médicaments pour enfants doit être améliorée en Suisse.

La Clinique pédiatrique Zurich fait œuvre de pionnier

La Clinique pédiatrique universitaire Zurich développe depuis 13 ans une banque de données avec des dosages pédiatriques. Elle a mis ces données à disposition de tous les professionnels de la santé depuis 2012 sur un site web, distingué par le Swiss Quality Award. Bien que les dosages fussent disponibles pour les médecin en format papier et aussi en ligne au travers du portail de la clinique, 14% des prescriptions étaient toujours erronées et 50% concernaient le dosage⁵⁾.

Suite à l’introduction de la prescription électronique se font de plus en plus insistantes des voix réclamant un algorithme intelligent de dosages individualisés et adaptés au patient. Raison pour laquelle la Clinique pédiatrique universitaire Zurich a décidé de professionnaliser sa propre banque de données de dosages pour en faire la «pièce maîtresse de la prescription électronique». Dans ce but le 1^er juillet 2018 a été créée la firme spin-off «PEDeus» (PEDeus pour «Pediatric Decision Support»), qui à son tour a développé l’outil CDS PEDeDose, enregistré en juillet 2018 par Swissmedic dans un premier temps en tant que dispositif médical de classe I et qui depuis est utilisé à la clinique pédiatrique de Zurich. Depuis avril 2019 PEDeDose est à disposition de tous les professionnels de la santé en Suisse.

PEDeus a obtenu en 2020 la certification selon ISO 13485:2016. Depuis peu PEDeDose est certifié selon la législation récente, la «Medical Device Regulation» valable dans toute l’Europe, en tant que dispositif médical de classe IIa.

Qu’est-ce que PEDeDose?

PEDeDose est un outil «Clinical Decision Support» destiné aux pédiatres pour faciliter le calcul de dosages individualisés, adaptés au patient. Par un site web on a accès à une banque de données détaillée, dont les algorithmes programmés calculent les dosages pédiatriques individuelles. Par un service web PEDeDose peut être intégré dans les systèmes informatiques hospitaliers ainsi que les logiciels de cabinets ou pharmacies. L’outil est par ailleurs implémenté dans le système informatique de l’Hôpital pédiatrique universitaire de Zurich. Prochainement d’autres cliniques pédiatriques en profiteront, comme p.ex. l’Hôpital pédiatrique universitaire des deux Bâle et le l’Hôpital pédiatrique de Suisse orientale.

Banque de données de dosages de PEDeDose

La banque de données comprend toutes les substances utilisées habituellement. Exceptés sont uniquement les médicaments anti-HIV et les cytostatiques. Les données concernant les dosages proviennent en général de la littérature de base. Sont retenues dans la banque de données de PEDeDose les recommandations nationales harmonisées de SwissPedDose ainsi que les données d’autres sources reconnues et, si disponibles, de la littérature scientifique. En outre sont pris en considération les connaissances pratiques en validant, et en intégrant le cas échéant, des indications empiriques de la Clinique pédiatrique universitaire Zurich, d’autres cliniques pédiatriques, de cabinets médicaux et de pharmacies. Pour garantir une exactitude rigoureuse de données de dosage, toutes les données sont admises après une vérification par le principe des contrôles multiples. Dans la pratique quotidienne d’autres questions se posent en relation avec la prescription de médicaments aux enfants. C’est pourquoi la banque de données PEDeDose complète de nombreuses substances et produits pharmaceutiques suisses par de précieuses informations.

Calcul du dosage individualisé et adapté au patient

Les algorithmes intégrés à PEDeDose calculent le dosage individualisé et adapté au patient en fonction des indications concernant l’enfant, comme l’âge, le poids et si nécessaire la taille. Pour les enfants prématurés est pris en compte aussi l’âge gestationnel. Depuis peu le dosage individuel pour les médicaments oraux liquides n’est pas indiqué uniquement en mg mais calculé, selon la préparation, aussi en ml ou gouttes.

Intégration dans les systèmes existants

PEDeDose se laisse intégrer dans les systèmes informatiques existants de cliniques et les logiciels de cabinets médicaux et pharmacies. La très grande interopérabilité permet d’intégrer les processus, les dosages calculés individuellement apparaissant dans le système primaire, de sorte que le médecin ne doit pas changer d’interface utilisateur.

Par ailleurs au moyen de la revérification de la posologie, qui fait également partie de PEDeDose, un dosage prescrit peut être vérifié directement dans le système de prescription ou le logiciel de la pharmacie. Si le principe actif dépasse ou est inférieur à la tolérance définie, PEDeDose signale la divergence.

PEDeus

PEDeus est à 100% une filiale de la Clinique pédiatrique universitaire Zurich. Notre vision est le perfectionnement du traitement et de la sécurité médicamenteux de l’enfant par un «clinical decision support» (CDS).

Références

1. Andrade PHS, Santos AdS, Souza CAS, Lobo IMF, da Silva WB. Risk factors for adverse drug reactions in pediatric inpatients: a systematic review. Ther Adv Drug Saf 2017;8:199–210.
2. Kaushal R, Bates DW, Landrigan C, et al. Medication errors and adverse drug events in pediatric inpatients. JAMA 2001;285:2114–20.
3. Bates DW, Cullen DJ, Laird N, et al. Incidence of adverse drug events and potential adverse drug events. Implications for prevention. ADE Prevention Study Group. JAMA 1995;274:29–34.
4. Sutherland A, Phipps DL, Tomlin S, Ashcroft DM. Mapping the prevalence and nature of drug related problems among hospitalised children in the United Kingdom: a systematic review. BMC Pediatr 2019;19:486.
5. Glanzmann C, Frey B, Meier CR, Vonbach P. Analysis of medication prescribing errors in critically ill children. Eur J Pediatr 2015;174:1347–55.
6. Conn RL, Tully MP, Shields MD, Carrington A, Dornan T. Characteristics of Reported Pediatric Medication Errors in Northern Ireland and Use in Quality Improvement. Paediatr Drugs 2020;22:551–60.
7. Leopoldino RD, Santos MT, Costa TX, Martins RR, Oliveira AG. Drug related problems in the neonatal intensive care unit: incidence, characterization and clinical relevance. BMC Pediatr 2019;19:134.
8. Alghamdi AA, Keers RN, Sutherland A, Ashcroft DM. Prevalence and Nature of Medication Errors and Preventable Adverse Drug Events in Paediatric and Neonatal Intensive Care Settings: A Systematic Review. Drug Saf 2019;42:1423–36.
9. Kaushal R, Goldmann DA, Keohane CA, et al. Medication errors in paediatric outpatients. Qual Saf Health Care 2010;19:e30.
10. van den Anker J, Reed MD, Allegaert K, Kearns GL. Developmental Changes in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. J Clin Pharmacol 2018;58 Suppl 10:S10-S25.
11. Di Paolo ER, Stoetter H, Cotting J, et al. Unlicensed and off-label drug use in a Swiss paediatric university hospital. Swiss Med Wkly 2006;136:218–22.
12. Palmaro A, Bissuel R, Renaud N, et al. Off-label prescribing in pediatric outpatients. Pediatrics 2015;135:49–58.
13. Meyer-Massetti C, Conen D. Erfassung, Häufigkeit, Ursachen und Präventionvon Medikationsfehlern – eine kritische Analyse [Assessment, frequency, causes, and prevention of medication errors – a critical analysis]. Ther Umsch 2012;69:347–52.
14. Fortescue EB, Kaushal R, Landrigan CP, et al. Prioritizing strategies for preventing medication errors and adverse drug events in pediatric inpatients. Pediatrics 2003;111:722–9.
15. Conn RL, Kearney O, Tully MP, Shields MD, Dornan T. What causes prescribing errors in children? Scoping review. BMJ Open 2019;9:e028680.
16. Hiltbrunner S, Glanzmann C, Vonbach P. Welche elektronischen Arzneimitteldatenbanken mit pädiatrischen Dosierungen werden von Schweizer Medizinalpersonen konsultiert? Swiss Medical Informatics 2016;2016.
17. Bates DW, Leape LL, Cullen DJ, et al. Effect of computerized physician order entry and a team intervention on prevention of serious medication errors. JAMA 1998;280:1311–6.
18. Bates DW, Gawande AA. Improving safety with information technology. N Engl J Med 2003;348:2526–34.
19. Kadmon G, Bron-Harlev E, Nahum E, Schiller O, Haski G, Shonfeld T. Computerized order entry with limited decision support to prevent prescription errors in a PICU. Pediatrics 2009;124:935–40.
20. Hamberg A-K, Hellman J, Dahlberg J, Jonsson EN, Wadelius M. A Bayesian decision support tool for efficient dose individualization of warfarin in adults and children. BMC Med Inform Decis Mak 2015;15:7.
21. Longhurst CA, Parast L, Sandborg CI, et al. Decrease in hospital-wide mortality rate after implementation of a commercially sold computerized physician order entry system. Pediatrics 2010;126:14–21.
22. Gildon BL, Condren M, Hughes CC. Impact of Electronic Health Record Systems on Prescribing Errors in Pediatric Clinics. Healthcare (Basel) 2019;7.
23. Gerstle RS. Electronic prescribing systems in pediatrics: the rationale and functionality requirements. Pediatrics 2007;119:1229–31.
24. Beeler PE, Bates DW, Hug BL. Clinical decision support systems. Swiss Med Wkly 2014;144:w14073.
25. Bates DW, Kuperman GJ, Wang S, et al. Ten commandments for effective clinical decision support: making the practice of evidence-based medicine a reality. J Am Med Inform Assoc 2003;10:523–30.