Les maladies coronariennes sont la cause de mortalité la plus importante dans les pays industrialisés. Le développement de l’athérosclérose est un processus multifactoriel, s’étendant sur des décennies et qui commence déjà pendant l’enfance.
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Introduction
Les maladies coronariennes sont la cause
de mortalité la plus importante dans les
pays industrialisés. Le développement de
l’athérosclérose est un processus multi-
factoriel, s’étendant sur des décennies et
qui commence déjà pendant l’enfance.
Nous savons aujourd’hui que neuf facteurs
de risque contribuent essentiellement au
développement de l’athérosclérose et d’un
infarctus (étude INTERHEART): hyperlipidé –
mies, sédentarité, obésité du tronc, diabète,
hypertension artérielle, tabagisme, consom –
mation insuffisante de fruits et légumes, ni –
veau socioéconomique et consommation ex –
cessive d’alcool 1). Une partie significative de
ces facteurs de risque est étroitement liée
au mode de vie. Les patients ayant en plus
des facteurs de risque génétiques consti –
tuent un groupe à risque particulier. Sont
particulièrement significatifs à ce titre les
patients atteints d’ hypercholestérolémies
primaires et d’élévation de lipoprotéine a.
Les formes génétiques d’hypercholestéro-
lémie (HC) constituent l’un des troubles
congénitaux du métabolisme les plus fré –
quents. En Suisse, cela concerne environ
8% de la population. A l’exception de la
dys- β-lipoprotéinémie, la plupart des HC se
manifestent par des valeurs biochimiques
anormales déjà pendant l’enfance et peu –
vent donc être dépistées par un screening
simple. Plusieurs études ont démontré que
des atteintes vasculaires d’athérosclérose
peuvent apparaître déjà chez l’enfant.
De plus, en Suisse les risques cardiovascu –
laires dus au mode de vie augmentent con –
tinuellement 2). Le pourcentage d’enfants et
d’adolescents obèses a augmenté en Suisse
entre 1990 et 2002 de 6 à 9 fois 3). La pré –
vention des risques cardio-vasculaires n’est
donc plus une exclusivité de l’interniste ou
du généraliste, mais le pédiatre doit lui aussi
s’occuper de plus en plus de ce domaine.
Dans un premier temps, il s’agit de réduire
les facteurs de risque liés au mode de vie et
de dépister précocement les patients avec
un risque génétique élevé. Sur le fond de
cette évolution, le but de cette publication
est de donner un aperçu du métabolisme
des lipides et des hyperlipidémies primaires
et de discuter du dépistage ainsi que des
mesures préventives et thérapeutiques chez
l’enfant et l’adolescent.
Métabolisme des lipides
On distingue un métabolisme lipidique exo –
gène et endogène ( fig. 1 ). Le métabolisme
exogène a pour but le transport des lipides
alimentaires jusqu’au foie et comporte:
● formation de chylomicrons riches en
triglycérides dans la muqueuse intesti –
nale
● hydrolyse des chylomicrons par la li –
poprotéine-lipase endothéliale hormo –
no-dépendante (LPL) et formation de
particules résiduelles (remnants de chy –
lomicrons)
● captation des remnants dans le foie
Le but du métabolisme endogène est de
garantir l’apport en cholestérol et en lipides
aux tissus périphériques et comporte les
étapes suivantes:
● synthèse des VLDL dans le foie et distri –
bution dans la circulation sanguine
● hydrolyse des VLDL par la lipoprot éine-
lipase endothéliale hormono-dépendante
(LPL) et formation des IDL et LDL
● captation des LDL par un récepteur dans
le foie et les autres tissus.
Le HDL-cholestérol se forme dans le foie
et sert au transport du cholestérol excessif
Athérosclérose et hyperlipidémies
primaires – un problème pédiatrique?
J.-M. Nuoffer, Berne
Traduction: Rudolf Schlaepfer, La Chaux-de-Fonds
Hypercholestérolémies
● Hypothyroïdie
● Anorexie mentale
● Hépatopathies cholestatiques
● Syndrome de Cushing
● Syndrome néphrotique, insuffisance
rénale, dialyse
Hypertriglycéridémies
● Obésité
● Diabète sucré
● Glycogénoses du type I
● Pancréatite
Hyperlipidémies combinées
● Obésité
● Diabète sucré
● Glycogénoses du type I
● Hépatite
● Syndrome néphrotique, insuffisance
rénale, dialyse
● Médicaments: β-bloquants, corti –
coïdes, oestrogènes, thiazides
● Lupus érythémateux disséminé
Tableau 1: Hyperlipidémies secondaires
Figure 1: Métabolisme endogène et exogène des lipides
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de la périphérie au foie. Seul le foie peut
éliminer le cholestérol en le transformant
en acides biliaires. Ces voies métaboliques
sont influencées par la composition des lipi –
des alimentaires et par des hormones. Une
alimentation riche en acides gras saturés,
l’obésité et la résistance à l’insuline mènent
tous à une augmentation du cholestérol et
sont donc une cause possible d’une hyperli –
pidémie secondaire ( tableau 1 ) et la cible de
mesures préventives et thérapeutiques.
Sont décrites ici les formes d’hyperlipidémie
primaires génétiques, importantes en pé –
diatrie et pour le développement d’une
athérosclérose ( tableau 2 ). Ces patients
devraient être dépistés le plus tôt possible
pour éviter le développement des facteurs
de risques secondaires et pour instaurer un
traitement.
La forme hétérozygote de l’hypercholes –
térolémie (HC) familiale, à transmission
dominante, est l’un des troubles congéni –
taux du métabolisme les plus fréquents.
Suite à une fonction déficiente des ré –
cepteurs pour les low-density-lipoprotéines
(LDL), dès que le nourrisson est alimenté,
s’installe une forte augmentation du LDL-
cholestérol (en général >4.5mmol/l) et du
cholestérol total (en général >6.5mmol/l)
ainsi que des Apo B (>150mg/dl). Déjà à
l’adolescence, lors d’HC familiale on con –
state à l’échographie une augmentation du
diamètre de l’intima-media de la carotide 4)
ou une dysfonction endothéliale avancée 5).
L’augmentation des inclusions de cholesté –
rol dans les parois vasculaires est souvent
à l’origine d’infarctus à l’âge moyen. Il n’est
pas rare de trouver chez les membres de
la famille touchés des xanthomes sur le
tendon d’Achille et sur face d’extension
des articulations ainsi que des dépôts de
cholestérol dans la cornée. Le diagnostic
repose 1. sur l’anamnèse familiale (hérédité
dominante); 2. sur le dosage répété des
lipides plasmatiques à jeun. Il est possible
de préciser le diagnostic par génétique
moléculaire.
La forme homozygote de l’hypercholes –
térolémie familiale est très rare, avec une
prévalence d’environ 1:750 000. Les sym –
ptômes apparaissent tous déjà pendant la
première décade de la vie (cholestérol total
>15mmol/l) et, sans traitement, les patients
décèdent en général durant la deuxième
décade.
Le déficit familial en apolipoprotéine B est
particulièrement fréquent en Suisse. Cette
maladie se caractérise par un trouble de la
fixation des particules de LDL-cholestérol
à leur récepteur avec des perturbations
biochimiques et des symptômes cliniques
comparables à l’HC familiale; son diagnostic
se confirme par génétique moléculaire.
La plupart des enfants et des adolescents
avec un LDL-cholestérol légèrement élevé
de façon récurrente présentent une hy-
percholestérolémie héréditaire polygé –
nique. Les taux de cholestérol légèrement
élevés n’augmentent de façon significative
qu’après la puberté. Ces patients ont eux
aussi un risque élevé d’athérosclérose à
l’âge avancé.
L’hyperlipidémie familiale combinée mène
avec l’âge à une augmentation des trigly –
cérides et du cholestérol avec un risque
d’athérosclérose élevé, mais n’est souvent
pas dépistée pendant l’enfance. Le diagnos –
tic de la dys- β-lipoprotéinémie familiale peut
également être manqué par les examens
de laboratoire effectués pendant l’enfance.
L’élimination des VLDL remnants dépend
d’un récepteur dans le foie. Celle-ci est
perturbée par une anomalie structurelle
des Apo E et provoque une augmentation
des triglycérides et du cholestérol. Des
dépôts jaunâtres dans les plis palmaires
sont pathognomoniques, mais peuvent se
trouver aussi à d’autres endroits. Le risque
d’athérosclérose est très élevé. Les ano –
malies réagissent très bien à la normalisa –
tion du poids et aux mesures diététiques.
Un traitement médicamenteux avec des
fibrates ou de l’acide nicotinique n’est géné –
ralement nécessaire qu’à l’âge adulte.
Selon l’American Academy of Pediatrics
(AAP) 6), l’American Heart Association AHA) 7)
et l’Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische
Stoffwechselstörungen allemande (APS) 8)
les enfants avec une hypercholestérolé –
mie devraient être déjà traités pendant
l’enfance.
Comment ces risques peuvent/
doivent-ils être reconnus?
Qui dépister
La plupart des recommandations proposent
un dépistage sélectif à partir d’une anam –
nèse familiale positive (hyperlipidémie pri –
maire ou maladies cardio-vasculaires avant
l’âge de 55 ans chez les parents, leurs
frères et sœurs et chez les grands-parents).
L’AAP conseille un dépistage aussi dans les
situations où l’anamnèse familiale ne peut
pas être obtenue. L’APS s’exprime en faveur
d’un dépistage généralisé. D’après les ré –
sultats de nombreuses études, le dépistage
sélectif basé sur une anamnèse familiale
positive ne permet de découvrir qu’une
petite partie des enfants avec une hypercho –
lestérolémie sévère. L’anamnèse familiale
est souvent négative, p.ex. parce que les
parents concernés sont encore jeunes et
que leur hypercholestérolémie ne s’est pas
encore manifestée cliniquement, p.ex. par
un infarctus ou parce que l’anomalie méta –
bolique éventuellement présente chez les
autres membres de la famille, p.ex. dans la
génération des grands-parents, n’est pas
connue. En Allemagne, les coûts du dépis –
tage généralisé à l’âge de 10–13 ans sont
remboursés.
Comment dépister
Lors du dépistage sélectif, il faut doser à
jeun cholestérol, triglycérides, HDL-choles-
térol sériques et calculer le LDL-cholestérol
d’après Friedewald (valeurs en mg/dl: LDL-
chol. = chol.total – HDL-chol. [tri-gl/5]).
Pour le dépistage généralisé, on dosera,
pour des raisons pratiques et économiques,
le cholestérol sanguin total. Les enfants
Tableau 2: Hyperlipidémies primaires (Miserez, Forum médical suisse 2001, 12: 320–4)
Prévalence (CH) Hérédité/déficit
Hypercholestérolémie polygénique 1:30 inconnu
Hypercholestérolémie combinée, 1:50 inconnu
familiale
Déficit en Apo B-100 familial 1:210 dominante, déficience en ApoB-100
Hypercholestérolémie familiale 1:500 dominante, déficience du
récepteur LDL
Dys- β-lipoprotéinémie familiale 1:1000 récessive, déficience en Apo E
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avec une «hypercholestérolémie transitoire»
représentent dans ce cas un problème, car
ils seront surmédicalisés. Une répétition du
dosage est donc nécessaire, complété par
un status lipidique complet.
Quand dépister
À ce propos il y a peu de consensus: d’après
l’AAP et l’AHA cela devrait se faire si pos –
sible entre l’âge de 2 et 5 ans. C’est en
effet à cet âge que les conseils concernant
l’alimentation et le mode de vie promettent
les meilleurs résultats. Mais il faut considérer
qu’à cet âge, selon le type d’hyperlipidémie,
certains échapperont au dépistage. Il est
donc important, en cas d’anamnèse famili –
ale positive, de déterminer chez le cas index
le type d’hyperlipidémie.
Traitement des hypercholestérolémies
La base du traitement en pédiatrie est la
modification de l’alimentation et la préven-
tion d’autres facteurs de risque. Le but est
la diminution du LDL-cholestérol en dessous
de 4 mmol/l. Une condition essentielle pour
un traitement efficace à long terme est
une bonne information et motivation ainsi
qu’un soutien régulier et répété du patient
et de sa famille. Le risque d’athérosclérose
(fig. 2 ) dans ce groupe de patients s’accroît
par les facteurs de risque dus au mode de
vie. Pendant l’enfance, la modification de
l’alimentation est donc la base du traite –
ment; on visera aussi une activité physique
régulière. Les adolescents doivent être mis
en garde contre les risques supplémen –
taires dus au tabagisme. Pour la contra –
ception orale, les produits à petit dosage
sont à préférer. Les valeurs de référence
des lipides sériques pour les interventions
diagnostiques et thérapeutiques chez l’en –
fant et l’adolescent sont résumées dans le
tableau 3 .
Conseils diététiques
Fondamentale est une alimentation variée
et adaptée à l’enfant, garantissant un apport
énergétique et en substances nutritives adé –
quates. Il ne s’agit en effet pas d’un régime,
mais d’une alimentation normale, saine,
adaptée à l’âge. Pour les enfants avec un
surpoids ou obèses, la normalisation du
poids est une des mesures des plus impor –
tantes. Par la perte ou la stabilisation du
poids, le cholestérol total diminue et sou –
vent le LDL-cholestérol augmente. L’activité
physique régulière favorise considérable –
ment la perte de poids.
Chez les enfants avec un poids normal on
veillera à une prise pondérale normale pour
l’âge.
Principes alimentaires: Au premier plan
d’une alimentation adaptée à l’enfant avec
une hypercholestérolémie se trouve la mo –
dification de l’apport en lipides. L’élément
le plus important est la réduction des acides
gras saturés (<10% de l’apport calorique).
Cela s’obtient facilement en remplaçant les
aliments riches en graisses, tels le lait, la
viande et la charcuterie ainsi que les sucre -
ries par des alternatives pauvres en graisses
(p.ex. yoghourts maigres, viandes maigres,
oursons en gomme etc). L’huile d’olive ou de
colza qui contiennent des acides gras mono-
insaturés (>10% de l’apport énergétique),
présentent l’avantage sur l’huile de tourne –
sol, de maïs, de chardon et sur la margarine
qui contiennent des acides gras poly-insatu –
rés (7–10% de l’apport énergétique), de ne
pas baisser seulement le LDL-cholestérol,
mais aussi d’augmenter le LDL-cholestérol
protecteur. L’huile de colza a en plus un rap –
port entre acides gras oméga-3 et oméga-6
très favorable.
On limitera aussi l’ apport en cholestérol
(<200mg/jour). Il faut aspirer à un apport
abondant en anti-oxydants (vitamine C, E
et ß-carotènes) et en fibres alimentaires
par une consommation régulière de fruits,
légumes et de céréales complètes.
Il est conseillé de procéder environ 6
à 8 semaines après la modification de
l’alimentation à un contrôle des taux de
cholestérol et de renouveler de façon ciblée
les conseils diététiques. Des contrôles ul -
térieurs devraient se faire en général à
intervalle de 3 à 6 mois. Par la modification
alimentaire, on peut généralement obtenir
une baisse des taux de cholestérol d’environ
15%.
Figure 2: Risque génétique des hyperlipidémies Le risque d’athérosclérose résulte de l ’nfluence réciprogue du risque génétique et des risques dus au mode vie qui devraient absolument tre évités en cas d’hyperlipidé\
mie.
Tableau 3: Taux de lipides sériques de référence conseillés par l’APS pour le diagnostic et le traitement d’enfants et adolescents. * Sont considérés des facteurs de risque supplémentaires l’anamnèse familiale positive pour les maladies
coronariennes avant 55 ans, l’hypertension artérielle, le diabète, le tabagisme, l’ HDL-cholestérol < 1mmol/l.
L’HDL-cholestérol > 1.5mmol/l est protecteur et peut être déduit des facteurs de risque.
Cholestérol total >5.7mmol/l Indication au dosage du cholestérol HDL et LDL
HDL normal (>0.9mmol/l):
LDL > 4mmol/l En principe indication au traitement diététique
LDL > 3.4–4mmol/l Contrôle dans les 2 ans
LDL > 6.5mmol/l Contrôle ambulatoire du patient dans un centre
pédiatrique pour maladies métaboliques
Dès l’âge de 7–8 ans après un traitement diététique adéquat d’au moins 6–12 mois:
LDL > 4.9mmol/l Envisager en plus un traitement médicamenteux
LDL > 4,2mmol/l Envisager en plus un traitement médicamenteux
+ facteurs de risque supplémentaires*
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Traitement médicamenteux
Si le LDL-cholestérol reste élevé malgré un
changement rigoureux de l’alimentation, à
partir de l’âge de 8–10 ans, on envisage en
plus un traitement médicamenteux ( tableau
3).
Les résines échangeuses d’ions (choles-
tyramine) agissent dans l’intestin par
interruption du cycle entéro-hépatique
et inhibent ainsi la résorption du cho –
lestérol et des acides biliaires. En cas
d’hypercholestérolémie familiale, l’effet est
modeste. Sous traitement, triglycérides
et HDL-cholestérol augmentent souvent
légèrement. Les effets indésirables princi –
paux sont un sentiment de réplétion et une
constipation. Il est important d’ingérer ces
médicaments avec beaucoup de liquides. La
compliance est souvent mauvaise. La dose
journalière dépend du taux de cholestérol et
se situe entre 2 fois 2g et 24g par jour.
Les phytostérols sont des stérines vé –
gétales et ont un effet comparable aux
résines échangeuses d’ions. On trouve sur
le marché suisse des aliments enrichis en
phytostérols sous forme de margarine (Be –
cel ® proactive) et de yoghourt-drink (Becel ®,
Benecol ®). Pour obtenir une baisse du chole –
stérol il faut ingérer au moins 2g de phytos –
térols (c’est à dire 20g de Becel ® proactive
ou une petite bouteille de Benecol ®). Un
désavantage est le prix relativement élevé
de ces aliments spécialisés.
Les fibrates (Fenofibrat ®, Gemfibrozil ®) aug –
mentent l’activité de la lipoprotéine-lipase,
ils abaissent ainsi les triglycérides plasma –
tiques et augmentent le HDL-cholestérol;
le LDL-cholestérol diminue de 5–25%. Chez
l’enfant, ils sont envisagés dans le cas
d’une hyperlipidémie combinée sévère. En
raison des effets secondaires (myosite,
augmentation des transaminases, troubles
gastro-intestinaux) ils ne devraient pas être
associés aux statines.
En raison des effets secondaires fréquents
(flush, accès de goutte, cholestase et ré –
duction de la tolérance au glucose), l’ acide
nicotinique et ses dérivés ne sont que
rarement employés en pédiatrie.
L’utilisation des inhibiteurs de la synthèse
du cholestérol (inhibiteurs de la HMG-CoA-
réductase comme Atrovastatin ®, Pravasta –
tin®) a été sensiblement libéralisée en pé –
diatrie sur la base d’études récentes 9). Les
effets indésirables sont l’augmentation des
transaminases et de la CK. Ces paramètres
devraient donc être contrôlés en début de
traitement, après 6 semaines et ensuite
tous les 6 mois. Si le taux atteint 3 fois la
norme, le traitement devrait être interrom –
pu. Pravastatin ® est enregistré en Suisse
pour les enfants à partir de l’âge de 8 ans.
En résumé on peut retenir qu’il est im –
portant de dépister les patients avec une
hyperlipidémie déjà pendant l’enfance. Ils
courent un risque élevé de maladie coro –
narienne déjà durant le jeune âge adulte.
La condition pour un traitement efficace à
long terme est une bonne information et une
bonne motivation ainsi qu’un soutien régu –
lier et répété du patient et de sa famille. Le
but est la prévention des facteurs de risque
secondaires qui augmentent sensiblement
suite à notre mode de vie et de baisser le
taux de LDL-cholestérol.
Correspondance:
Dr J.-M. Nuoffer
métabolisme,
Clinique pédiatrique universitaire
et analyses spéciales
Institut de chimie clinique
Hôpital de l’Ile
3000 Berne
jean-marc.nuoffer@insel.ch
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8) Arbeitsgemeinschaft für pädiatrische Stoffwechsel – krankheiten: www.aps-med.de/hyper.htm
9) Wiegman et al. Efficacy and safety of statin therapy in
children with familial hyercholesterinemia – A rando – mized controlled trial, JAMA 2004; 292: 331–337
Informations complémentaires
Auteurs
PD Dr. med. Jean-Marc Nuoffer , Universitäts-Kinderspital Bern und Universitäts-Institut für Klinische Chemie Inselspital, Bern,
