Pour l’enfant, le diagnostic tardif d’une maladie métabolique a souvent pour onséquence des troubles durables du développement psychomoteur. Une prise en charge précoce n’est possible que si le médecin traitant suspecte le trouble du métabolisme. Les mesures thérapeutiques consistent en première ligne à éliminer et à éviter les substances potentiellement toxiques. Pour certaines maladies métaboliques on remplace les substances qui font défaut. Des mesures diététiques et, de plus en plus aussi, des médicaments spécifiques peuvent compléter le traitement. La confirmation génétique du diagnostic permet de conseiller les parents avant une grossesse ultérieure. Nous illustrons dans cet article les approches diagnostiques et thérapeutiques de maladies métaboliques par l’exemple d’une maladie congénitale rare, le syndrome de SmithLemli-Opitz (SLO). Les possibilités de compensation maternelle étant insuffisantes, le syndrome SLO se manifeste déjà pendant la période prénatale. Le suivi p.ex. des mesures diététiques et les adaptations thérapeutiques exigent une prise en charge interdisciplinaire et une relation de confiance solide entre l’équipe soignante et la famille.
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Symptômes cliniques
Diagnostic suspecté: syndrome SLO
Dosage de 7DHC (profil stéroïden)
Légèrement élevé Clairement élevé Non élevé
Suspicion persiste
Contrôle
Analyse de la mutation
2 mutations pathogènes
Syndrome SLO confirmé
7DHC élevé
Négatif/1 mutation pathogène
Dosage dans fibroblastes
7DHC normal
Réévaluation
Introduction
Pour l’enfant, le diagnostic tardif d’une mala-
die métabolique a souvent pour conséquence
des troubles durables du développement
psychomoteur. Une prise en charge précoce
n’est possible que si le médecin traitant sus –
pecte le trouble du métabolisme.
Les mesures thérapeutiques consistent en
première ligne à éliminer et à éviter les subs –
tances potentiellement toxiques. Pour cer –
taines maladies métaboliques on remplace les
substances qui font défaut. Des mesures
diététiques et, de plus en plus aussi, des
médicaments spécifiques peuvent compléter
le traitement. La confirmation génétique du
diagnostic permet de conseiller les parents
avant une grossesse ultérieure.
Nous illustrons dans cet article les approches
diagnostiques et thérapeutiques de maladies
métaboliques par l’exemple d’une maladie
congénitale rare, le syndrome de Smith-
Lemli-Opitz (SLO). Les possibilités de com –
pensation maternelle étant insuffisantes, le
syndrome SLO se manifeste déjà pendant la
période prénatale. Le suivi p.ex. des mesures
diététiques et les adaptations thérapeutiques
exigent une prise en charge interdisciplinaire
et une relation de confiance solide entre
l’équipe soignante et la famille.
Cas clinique
Ce premier enfant de parents originaires
d’Espagne est né, après une grossesse nor-
male, par césarienne à la 38ème semaine.
Dès le premier jour il frappe par une hypoto –
nie musculaire marquée et des signes dys-
morphiques (e.a. syndactylie du 2ème et
3ème orteil, hypospade, rétrognathie).
Le diagnostic clinique de syndrome de Smith-
Lemli- Opitz (SLO, OMIM #270400), dû à un
déficit en 7-déhydrocholésterol-réductase
(DHCR7), a été confirmé par un taux de cho –
lestérol total abaissé et des taux élevés des
composés en amont de la synthèse du cho –
lestérol (7- et 8-déhydrocholestérol)
1. Il a été
r enoncé à la r echer che de la mut ation dans le
gène DHCR7, les parents ne souhaitant pas
Neurométabolisme pour le pédiatre
Oswald Hasselmann 1, St Gall, Johannes Häberle 2, Zurich
Traduction: Rudolf Schlaepfer, La Chaux- de – Fonds
1 Leitender Arzt Neuropädiatrie, KER-Zentrum, Ostschweizer Kinderspital, Claudiusstrasse 6, 9006 St. Gallen2 Leitender Arzt Metabolism and Molecular Pediatrics, Universitätskinderklinik Zürich, Steinwiesstrasse 75, 8032 Zürich
d’autres enfants. L’échographie a permis
d’exclure d’éventuelles malformations car –
diaques et rénales. Les parents n’ont pas
souhaité d’imagerie à la recherche de malfor –
mations cérébrales (p.ex. holoprosencéphalie
ou agénésie du corps calleux), ces diagnos-
tics n’ayant pas de conséquence thérapeu –
tique. Les troubles du comportement, fré –
quemment décrits dans le syndrome SLO (e.
a. troubles du sommeil, sensibilité au toucher
et aux bruits, traits autistiques), ont régressé
suite à la substitution par cholestérol. Le but
de cette mesure est non seulement de corri –
ger le déficit en cholestérol mais aussi de
réduire la formation des composés en amont
de la synthèse du cholestérol
2. Le retard des
fonctions cognitives associé à cette maladie,
responsable de troubles visuels et langagiers,
n’a pas été amélioré par la substitution du
cholestérol, le passage à travers la barrière
hémato-encéphalique étant insuffisant. Mal –
gré les dif ficultés à téter et à déglutir et l ’aug –
mentation du métabolisme de base, décrits
dans le syndrome SLO, une croissance statu –
ro-pondérale suivant des percentiles adé –
quat s p our cet te maladie a été obtenue g r âce à une alimentation par sonde enrichie
3. En
raison de données peu convaincantes quant
à un p os sible ef fet p ositif à long ter me, il a été
renoncé à d’autres mesures thérapeutiques,
comme p.ex. l’administration d’antioxydants
4
ou d’un inhibiteur de la HMG – CoA réductase
avec activité cérébrale (Simvastatine), censée
augmenter l’expression de la protéine DHCR7
mutée
5. L’enfant a réussi à lever la tête en
position ventrale pour la première fois à l’âge
de 15 mois, il a acquis la position assise avec
soutien à 4 ans; à l’âge de 8 ans sont appa-
rues des contractures au niveau des genoux
et des hanches. Le langage expressif ne s’est
pas développé à ce jour. L’enfant a actuelle –
ment 10 ans et dépend entièrement d’une
prise en charge externe. Malgré le handicap
sévère, la maman décrit sa qualité de vie et
celle de son enf ant comme ét ant b onne à tr ès
bonne.
Investigations lors de suspicion de
syndrome de Smith-Lemli-Opitz
Le fœtus dépend dès la 8ème semaine de
grossesse à 80 % de la production endogène
de cholestérol. En cas de déficit, on peut dé –
celer un profil stéroïdien atypique déjà pen –
dant le deuxième trimestre de la grossesse,
indiquant une maladie du fœtus
6. La mère ne
pouvant compenser suffisamment le défaut
de DHCR 7 fœt al en r aison de l ’imp er méabilité
de la barrière fœto -placentaire, des troubles
se manifestent , dans le cas du sy ndrome SLO,
dans plusieurs processus cellulaires essen –
Diagramme 1. Suspicion de syndrome SLO: algorithme diagnostique.
Infirmitmménrm mmicho
Infirmitné cnéitého qohfinue–tmifito
9
tiels. En font partie la formation de la gaine de
myéline, la synthèse d’hormones stéroï-
diennes, la synthèse de tRNA, la transmission
de signaux intercellulaires (sonic hedgehog-
signalling), la glycosylation de protéines es –
sentielles, la synthèse de la vitamine D, enfin
la composition des acides biliaires et la pro –
duction d’énergie par la chaîne respiratoire
mitochondriale.
En prenant pour exemple le syndrome SLO
nous présentons dans le diagramme 1 un al-
gorithme où le taux élevé de 7- déhydrocho –
lestérol, précurseur du cholestérol, est un
indice diagnostic. On peut compléter l’analyse
du profil stéroïdien par un examen génétique
ou une analyse fonctionnelle biochimique des
fibroblastes
7. L’algorithme présenté ici doit
êtr e adapté à la situation de dépar t sp é ci fi que
et à l’éventuelle prise en charge des frais
d’analyse par les assurances (cf. le cas pré-
senté).
Les maladies métaboliques se
manifestent de manière très
variable
Les symptômes des maladies métaboliques,
les premières manifestations tout autant que l ’évolution, sont tr ès var iés. En r aison du dé fi
–
cit énergétique et des troubles du développe –
ment du système ner veu x centr al, les conv ul –
sions récidivantes sont un symptôme
fréquent. Le défaut d’un enzyme ou d’un
transporteur peut occasionner l’accumulation
de substances toxiques (p.ex. ammoniaque,
glycine, leucine homocystéine et de nom –
breux acides organiques) dans différents or –
ganes ou compartiments cellulaires, une dimi –
nution de l’apport énergétique (p.ex. déficit
en glucose dans le SNC lors d’un défaut du
glucose-1-transporteur), ou encore une dimi –
nution des substances protectrices contre les
convulsions (p.ex. acide gamma-hydroxybu –
tyrique), comme c’est le cas dans les épilep –
sies vitamine-B6-dépendantes (tabl. 1). Les
convulsions du nouveau-né apparaissent typi –
quement lor s que, apr ès la nais s ance, le mét a –
bolisme maternel n’est plus en mesure de
compenser le défaut métabolique de l’enfant.
Outre les convulsions on observe fréquem –
ment des troubles du développement staturo-
pondéral ainsi qu’une atteinte des fonctions
visuelles et auditives.
Une crise métabolique peut se manifester,
chez un enfant jusque-là en bonne santé ap –
Paramètres de laboratoire Indice d’un trouble métabolique de … Exemples
Levée de l’insu du dépistage néonatal Acides aminés,
b-oxydation d’acides gras, défauts du cycle de la carnitine Tyrosinémie du type 1,
Déficit en VLCAD
Acides organiques (urine) Acidopathies organiques Acidurie méthylmalonique,
acidémie propionique
Acides aminés (plasma, sérum, urine) Amino-acidopathies Citrullinémie
Homocystéine (plasma) Déficit en vitamines (vitamine B6, B12, acide folique),
homocystinurie Déficit alimentaire,
déficit en cystationine b-synthase
(= homocystinurie classique)
Acylcarnitines (carte de sang séché) b-oxydation d’acides gras, défauts du cycle de la carnitine Déficit en VLCAD, déficit en carnitine
palmitoyltransférase 2 (CPT 2)
Ammoniaque (plasma) Troubles du cycle de l’urée, acidopathies
organiques et autres Déficit en ornithine transcarbamylase (OTC)
Corps cétoniques (urine) Synthèse et métabolisme de corps cétoniques, b-oxydation
d’acides gras Déficit en SCOT
Lactate (sang) Troubles du métabolisme énergétique
Déficit en pyruvate déshydrogénase
Analyse des gaz sanguins
(capillaire, veineux, artériel) Troubles du métabolisme énergétique et autres
Déficit en pyruvate déshydrogénase
Trou anionique (sang) Signe essentiel d’une cause métabolique d’une acidose Acidurie méthylmalonique,
acidémie propionique
Glucose (sang) Paramètre de base pour un grand nombre de maladies
métaboliques Glycogénoses, intolérance au fructose héré-
ditaire (hypoglycémies dans les deux cas)
ASAT, ALAT (plasma, sérum) Paramètres de base pour l’évaluation
d’une atteinte hépatique Troubles du cycle de l’urée
Acide urique (plasma, sérum) Troubles du métabolisme de la purine Maladie de Lesch-Nyhan
parente, dans le cadre d’un stress métabo –
lique, p.ex. lors d’une infection entraînant une
situation catabolique, ou chez le nourrisson
plus âgé lors de l’introduction d’un nouvel
aliment. Il faut évoquer une maladie métabo-
lique en présence d’un enfant avec une épilepsie
difficilement contrôlable ou lorsque, en plus des
symptômes mentionnés, le développement
psychomoteur n’évolue pas normalement. La
suspicion de maladie métabolique se précise
en présence de symptômes associés tels
l’hydrops fœtal, des stigmates dysmor –
phiques, une micro- ou macrocéphalie, une
hépatomégalie avec ou sans splénomégalie,
ou une anamnèse familiale comportant des
décès inexpliqués pendant la petite enfance,
une consanguinité ou encore des paramètres
biologiques, d’imagerie ou encéphalogra –
phiques pathologiques.
L e s t r o u b l e s d u s y s t è m e n e r v e u x c e n t r a l p e u v e n t
être primaires ou secondaires. La maladie de
N i e m a n n – P i c k d e t y p e C s e m a n i f e s t e d ’ a b o r d a u
niveau hépatique, la formation déficiente de la
myéline cérébrale étant secondaire au trouble
du transport du cholestérol. Les maladies de
stockage comme la maladie de Gaucher ou les
gangliosidoses, ou les troubles du métabo –
VLCAD: Very long- chain acyl- CoA dehydrogenase; SCOT: Succinyl- CoA:3 – oxoacid- CoA-transférase
Tableau 1: Procédure diagnostique de base lorsqu’on suspecte une maladie métabolique
1Prof. ffRPofTff.abi
1Prof. PRTaPR. RbiTnibrP,Se f.r i
10
Paramètre de laboratoireSignes d’un trouble du métabolisme
Acides gras à chaines très longues (plasma) Synthèse de peroxisomes et leur fonction
Électrophorèse de la transferrine (sérum) Glycosylation des protéines, Syndromes CDG
Guanidinoacétate et créatine
(urine, plasma) Synthèse de créatine
α -aminoadipine-sémialdéhyde (plasma) Épilepsies vitamine-B6-dépendantes
Acides aminés (LCR) Synthèse des acides aminés sérine, glycine, gluta-
mine, asparagine
Proportion glucose LCR/sang (à jeun!) Glucose-1 Transporteur cérébral
Taux d’enzymes lysosomaux (leucocytes,
sérum, fibroblastes) Maladies lysosomales
Test au sulfite (par stix dans l’urine fraîche),
sulfocystéine (urine) Troubles du métabolisme de la purine,
Co-facteur du molybdène, sulfitoxydase
Métabolites de neurotransmetteurs,
ptérines (LCR) Troubles de la synthèse des neurotransmetteurs,
catécholamines, sérotonine, aussi secondaires
5-Méthyltétrahydrofolate (LCR) Troubles du métabolisme de l’acide folique,
troubles de la reméthylisation
Purine, pyrimidine (urine) Troubles de synthèse de la purine
et pyrimidine
Fonction dans la chaîne respiratoire
(biopsie musculaire, fibroblastes) Nombreuses maladies mitochondriales
(défauts nucléaires ou mitochondriaux)
lisme de certains acides aminés (p.ex. tyrosi-
némie du type 1) provoquent des affections
cérébrales par l’accumulation de substances
toxiques.
Il n’est malheureusement que rarement possible
de diagnostiquer le défaut métabolique directe
–
ment à partir du phénotype clinique (p.ex. ma –
melons inversés et répartition atypique du tissu
a d i p e u x é v o q u a n t u n t r o u b l e c o n g é n i t a l d e l a g l y –
cosylation). Il est possible de détecter environ
50 % des maladies métaboliques par un dépis –
tage rapide et peu onéreux, mettant en évi-
dence un profil atypique des acides orga –
niques urinai
res
ou des acides aminés ou
acylcarnitines sanguins. Un plus petit nombre
de patients sera diagnostiqué par des ana –
lyses spécifiques, telles la focalisation isoé –
lectrique de la transferrine, l’analyse des
oxystéroles ou glycosaminoglycanes ou de
métabolites tels, entre autres, le guanidinoacé –
tate et la créatine (tabl. 2).
Du dépistage métabolique aux
analyses spécifiques
Les examens diagnostiques devraient viser en
premier lieu les maladies pour lesquelles existe
un traitement et privilégier les procédés faci –
lement accessibles et économiques. Pour les patients nés en Suisse est disponible une
prestation unique au monde, la «levée de
l’insu». On peut en effet déterminer des
troubles du métabolisme des acides aminés
et acides gras à partir des archives de don-
nées centrales des analyses de sang séché. Il
es t imp or t ant de soulig ner que, même dans le
cas d’un dépistage néonatal normal, l’analyse
des acides aminés et des acylcarnitines doit
être répétée chez l’enfant symptomatique, en
y associant l’analyse des acides organiques
urinaires. Le diagnostic est complété par la
détermination du trou anionique et le dosage
des transaminases, de l’acide urique et du
glucose sanguins ainsi que des corps céto –
niques dans l’urine. Les tableaux 1 et 2 dé-
crivent une approche possible, en deux
étapes, qui devrait s’orienter aux symptômes
cliniques. Il f aut se r app eler que les mo di fica
–
tions de nombreux métabolites sont dues à
un défaut enzymatique mais sont parfois
aussi secondaires, dans le cadre d’un proces –
sus neurodégénératif ou syndromique. Un
exemple typique est le trouble de la synthèse
des neurotransmetteurs.
Ne pas manquer des maladies
pouvant être traitées
Nous disposons de moyens thérapeutiques
qui permettent la modulation d’un nombre
croissant de maladies neuro-métaboliques,
certains étant reconnus comme médicaments
orphelins
8. Ainsi on utilise des produits diété –
tiques spécifiques, des vitamines, des médi –
caments qui facilitent l’élimination de toxines
et réduisent les substances ne pouvant être
entièrement métabolisées, des traitements
par substitution d’enzymes et la transplanta –
tion de cellules souches ou d’organes. Seul un
nombre restreint de ces traitements est cura –
tif. Plusieurs permettent pourtant d’obtenir,
pour certaines maladies métaboliques, une
nette amélioration des facultés psychomo –
trices, de la cognition et du comportement
ainsi qu’une réduction des convulsions. Cer –
tains traitements ralentissent la progression
de la maladie, ce qui représente, dans le cas
individuel, déjà un gain considérable. L’ab –
sence de possibilités thérapeutiques actuelles
ne devrait pas inciter au nihilisme diagnos –
tique, de nouveaux traitements pouvant pro –
fiter à des patients dont le diagnostic a été
confirmé. Un site web ( http://www.treatable-
id.org/ ), très utile dans le quotidien clinique
et qu’on peut consulter par une application,
donne une vue d’ensemble de l’éventail actuel
des maladies métaboliques pour lesquelles
existe un traitement.
Take home message
En présence de troubles du développement
de l’enfant, associés à des manifestations
systémiques, ayant un caractère périodique
et qui sur v iennent not amment dans des situa –
tions cataboliques, un dépistage métabolique
devrait être effectué sans tarder. De même,
lorsque des symptômes neurologiques ne se
laissent pas expliquer autrement, des re –
cherches métaboliques ciblées devraient être
effectuées rapidement en collaboration avec
un centre du métabolisme. L’objectif étant de
garantir à l’enfant et à sa famille le meilleur
soutien et toutes les informations possibles,
ainsi que les moyens de tr aitement de plus en
plus disponibles.
CDG : Congenital disorders of glycosylation
Tableau 2: Procédure diagnostique élargie en cas de suspicion de maladie métabolique.
1Prof. ffRPofTff.abi
1Prof. PRTaPR. RbiTnibrP,Se f.r i
11
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Correspondance
Dr. med. Oswald Hasselmann
Stiftung Ostschweizer Kinderspital
Leitender Arzt, KER-Zentrum
Zentrum für Kinderneurologie,
Entwicklung und Rehabilitation
Claudiusstrasse 6
9006 St. Gallen
oswald.hasselmann @ kispisg.ch
www.kerzentrum.ch
www.kispisg.ch
Les auteurs certifient qu’aucun soutien financier ou autre
conflit d’intérêt n’est lié à cet article.
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Informations complémentaires
Auteurs
Dr. med. Oswald Hasselmann , Ostschweizer Kinderspital, St. Gallen Prof. Dr. med. Johannes Häberle , Universitäts-Kinderspital Zürich und Forschungszentrum für das Kind, Zürich Andreas Nydegger
