Indications générales et spécifiques des AOD – quelles implications en pédiatrie pratique ?

Résumé

Les accidents thromboemboliques sont rares pendant l’enfance et l’adolescence, toutefois leur fréquence augmente. L’introduction des anticoagulants oraux directs (AOD) a amené un changement dans la médecine adulte, changement qui a gagné aussi la pédiatrie. En Suisse le Rivaroxaban est admis en pédiatrie pour le traitement et la prévention secondaire des thromboses veineuses, alors qu’Apixaban, Dabigatran et Edoxaban ne le sont pas (encore). Les études disponibles montrent une sécurité et une efficacité comparables aux héparines et antagonistes de la vitamine K, avec une administration nettement plus simple. De premières données concernant l’indication pour des patient·e·s cardiologiques ou oncologiques à haut risque sont disponibles mais pas encore entièrement intégrées dans les processus d’admission. Les AOD contribuent fortement à une approche plus individuelle du traitement des thromboses pendant l’enfance et on y a recours tant en milieu hospitalier qu’ambulatoire.

Introduction

Les accidents thromboemboliques sont globalement rares pendant l’enfance et l’adolescence, leur fréquence a toutefois nettement augmenté pendant ces dernières 20 années. Les causes sont e.a. un taux de survie amélioré des enfants avec une maladie critique, l’utilisation plus fréquente de cathéters intraveineux, des interventions cardiaques complexes ainsi que les traitements oncologiques modernes. Pour les pédiatres cela signifie que l’anticoagulation fait entre temps partie du quotidien clinique aussi en dehors des centres spécialisés.

Traditionnellement on disposait de l’héparine non fractionnée (HNF), de l’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) et des antagonistes de la vitamine K (AVK, p.ex. Marcoumar®). Ces substances sont efficaces mais entraînent d’importants effets indésirables : injections sous-cutanées, marge thérapeutique étroite, contrôles biologiques fréquents ainsi que de nombreuses interactions avec d’autres médicaments et des aliments.

L’introduction des anticoagulants oraux directs (AOD) ces 20 dernières années en médecine adulte a entraîné un changement de paradigme important. Entre temps des études randomisées contrôlées et des données du monde réel (real-world-data, RWD) sont disponibles aussi en pédiatrie. Cette contribution résume la situation actuelle pour la pédiatrie pratique.

Mode d’action et substances

Les AOD inhibent de manière ciblée les facteurs de coagulation centraux :

• Inhibiteurs du facteur Xa : Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban
• Inhibiteur de la thrombine : Dabigatran.

Caractéristiques :

• application orale (comprimé ou suspension)
• dosage fixe d’après le poids
• pas de monitorage de routine de la coagulation
• comparé aux AVK, faible risque d’interactions avec des aliments ou médicaments.

Pour les enfants et leurs familles cela représente un net soulagement par rapport aux injections quotidiennes et au monitorage inhérent.

Autorisation en pédiatrie

La régulation est dynamique et varie d’une région à l’autre. État en 2025 :

• Rivaroxaban : autorisé pour le traitement et la prévention secondaire des thromboembolies veineuses (TEV) dès la naissance (>2.6 kg) ; en Suisse et aux USA admis également pour la prophylaxie des thromboses après chirurgie de Fontan (cardiologie)
• Dabigatran : pas autorisé en Suisse
• Apixaban : pas autorisé en Suisse à ce jour; dans la région EMA : admis pour le traitement et la prévention secondaire des TEV, pas pour la prévention primaire
• Edoxaban : étude clinique terminée mais jusqu’ici pas d’autorisation générale en pédiatrie.

Indications en pédiatrie

1. Traitement des tromboembolies veineuses

En font partie les thromboses veineuses profondes, les embolies pulmonaires et les thromboses sino-veineuses cérébrales.

• Rivaroxaban (EINSTEIN Jr.) : dans des études randomisées aussi efficace et sûr que HBPM/AVK; pas d’augmentation des saignements majeurs, fréquence un peu plus élevée de ménorrhagies chez les adolescentes
• Dabigatran (DIVERSITY) : également comparable (non-inférieur) au traitement standard, bonne tolérance, effets indésirables gastro-intestinaux plus fréquents
•  Apixaban et Edoxaban : des études concernant le traitement de TEV pendant l’enfance n’ont pas encore été publiées.

Précision : dans ces études, une anticoagulation parentérale (HNF ou HBPM) pendant 5-21 jours avant le changement aux ADOC a été effectuée . L’autorisation des ADOC en pédiatrie est aussi règlementée dans ce sens.

2. Prévention secondaire

Au terme du traitement initial d’une thrombose, persiste pour de nombreux enfants le risque de nouvelles thromboses, p.ex. en présence :

• d’une malformation cardiaque congénitale
• de thrombophilie (déficit en protéine C, S ou antithrombine, syndrome des antiphospholipides)
• de maladie hémato-oncologique
• de cathéter veineux central permanent.

L’étude d’extension de Dabigatran avec un dosage thérapeutique a montré chez plus de 200 enfants >12 mois un taux bas de récidives (1%) et des taux de saignements acceptables. Des données comparables existent pour le Rivaroxaban. Une dose réduite (« low-dose ») n’a à ce jour pas été évaluée systématiquement.

3. Prophylaxie primaire

Les données randomisées sont rares.

• L’étude PREVAPIX-ALL a analysé l’Apixaban prescrit dans un dosage bas (prophylactique) à des enfants avec une leucémie lymphoblastique aigüe ou des lymphomes et un cathéter veineux central. Résultat : pas d’avantage significatif par rapport à « pas de prophylaxie », avec un taux de saignements (mineurs) élevé, avec par contre un effet tendanciellement plutôt bénéfique chez les patient·e·s à haut risque. Cette étude ne permet pas de recommander une prophylaxie primaire pour cette population de patient·e·s.

•  Il n’existe actuellement pas non plus de recommandation pour une prophylaxie primaire avec des ADOC en dehors de la population de patient·e·s oncologiques.

4. Indications spécifiques cardiologiques

Les thromboses sont fréquentes après des interventions chirurgicales sur des malformations cardiaques congénitales ou acquises. Un risque élevé de thrombose existe p.ex. après une opération de Fontan ou une maladie de Kawasaki avec implication coronarienne.

• Étude UNIVERSE (Rivaroxaban, dosage réduit) : chez les patient·e·s Fontan de 2-8 ans sécurité et efficacité comparable à l’aspirine
• Études SAXOPHONE (Apixaban, pleinement dosé) et ENNOBLE-ATE (Edoxaban, pleinement dosé) : enfants avec différentes malformations cardiaques congénitales et acquises, taux de saignement et de thromboses ici aussi faible
• Analyse complémentaire de l’étude DIVERSITY (Dabigatran, pleinement dosé) pour des malformations cardiaques : efficacité élevée mais taux élevé de saignements mineurs
• Un nombre substantiel d’expériences RWD avec ADOC concerne des enfants avec des malformations cardiaques congénitales et acquises (surtout postopératoires, post-interventionnelles, post-Fontan, Kawasaki, cardiomyopathies). Au Boston Children’s Hospital a été établi un protocole dans lequel Apixaban a été administré, de manière prophylactique et thérapeutique, à une cohorte de 200 enfants. Une marge de sécurité large a été constatée, avec une bonne efficacité, sans augmentation de saignements importants.

Conclusion : les ADOC sont une alternative prometteuse aux HBPM ou AVK pour les patient·e·s cardiologiques, facilitant sensiblement le traitement. En Suisse Rivaroxaban est autorisé après une intervention de Fontan. Dans l’UE à ce jour pas d’admission officielle pour cette indication. Apixaban est utilisé à la Clinique pédiatrique universitaire Zurich chez les patient·e·s cardiologiques avec un risque élevé de thrombose (données pas encore publiées).

Expériences du monde réel

Les registres et les études observationnelles confirment les résultats des études randomisées :

• bonne efficacité
• taux faible d’hémorrhagies majeures
• dans une étude multicentrique aux USA, les filles traitées par Rivaroxaban avaient des ménorrhagies significativement plus fréquentes que par Apixaban. Cela correspond aux données et expériences chez l’adulte.

Sont actuellement encore sous-représentés :

• les nouveau-nés et enfants prématurés
• les enfants multimorbides
• les patient·e·s avec des insuffisances organiques sévères (rein, foie).

Des données sur plusieurs années n’étant pas disponibles, un suivi clinique étroit est donc essentiel.

Saignements et conduite peropératoire

Les hémorrhagies représentent la complication la plus sévère de l’anticoagulation. Dans les études AOD les taux de saignements majeurs étaient faibles : environ 2% de tous et toutes les patient·e·s sous anticoagulants. C’est rassurant, néanmoins une procédure d’urgence claire devrait être établie pour tout enfant sous traitement par ADOC. Pour l’adulte sont disponibles des antidotes spécifiques, dont l’utilisation chez l’enfant n’a guère été évaluée. Idarucizumab, un anticorps monoclonal contre Dabigatran, en neutralise immédiatement l’effet. Andexanet alfa, un facteur Xa recombinant inactif, est admis en médecine adulte pour supprimer l’action d’Apixaban et Rivaroxaban. Les deux substances n’ont pas été étudiées chez l’enfant. Elles sont par ailleurs très chères et ne sont pas disponibles dans toutes les cliniques pédiatriques. En tant qu’alternative sont utilisés, dans des cas isolés, des concentrés de complexe prothrombinique, sans autorisation formelle pour cette indication. Pour les hémorrhagies ne mettant pas la vie en danger, suffisent généralement une interruption du médicament et des mesures de soutien (acide tranexamique, tamponnade, pansement compressif, etc.).

La prise en charge peropératoire de l’enfant n’a pas été évaluée systématiquement non plus ; les recommandations reposent sur les données de l’adulte, comme l’étude PAUSE, où des pauses standardisées de 1-2 jours avant une intervention montrent de bons résultats concernant la sécurité.

Besoins non satisfaits – unmet needs

La large utilisation d’ADOC en pédiatrie génère de nouveaux défis :

• pour la prise en charge peropératoire font défaut des stratégies basées sur l’évidence
• la prise en charge d’hémorrhagies sévères chez l’enfant sous traitement ADOC n’est pas standardisée : les antidotes comme Andexanet alfa ou Idarucizumab ne sont pas autorisés en pédiatrie
• reste également ouverte la question si renoncer aux contrôles des taux sanguins chez tous et toutes les patient·e·s est sûr, p.ex. chez les enfants avec un intestin court, des syndromes de carence protéique ou des interactions médicamenteuses significatives. NB : il n’existe pas de taux de référence validés pour les contrôles des taux sanguins
• en outre la prophylaxie primaire lors d’une thrombophilie sévère pourrait devenir un champ d’application important mais les données à long terme n’existent pas
• les groupes de patient·e·s avec un risque élevé de thromboses et saignements, comme les enfants prématurés ou avec une affection rénale ou hépatique sévère, ne sont guère représentés dans les études. Afin d’évaluer de manière fiable l’efficacité et la sécurité dans ces situations aussi, sont indispensables des RWD à partir de registres et d’études observationnelles.

Aspects pratiques

Choix des ADOC

• dépend de l’indication, de l’âge, du poids, de la formulation et autorisation dans le pays respectif. Il est conseillé de prendre contact avec un centre de référence de la coagulation
• L’enfant doit être alimenté de manière adéquate, par voie orale ou par sonde gastrique (pas jéjunale)
• Des suspensions ne sont disponibles que pour Rivaroxaban ; Apixaban et Dabigatran actuellement disponibles que sous forme de comprimés ou capsules (dosage parfois difficile pour les petits enfants)
• Passage aux ADOC uniquement après au moins 5 jours d’anticoagulation avec HBPM/HNF.

Dosage de Rivaroxaban et Apixaban

Nous n’utilisons actuellement l’Apixaban que pour des patient·e·s cardiologiques. La prescription sera toujours discutée avec le cardiologue responsable.

Contre-indications

• insuffisance rénale sévère
• troubles importants de la fonction hépatique
• saignements actifs resp. risque élevé de saignements
• interactions avec certains médicaments (p.ex. inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P, antifongiques azolés, antiépileptiques)
• valves mécaniques
• syndrome antiphospholipide triple positif.

Monitorage

• le monitorage de routine de la coagulation n’est pas nécessaire
• mais contrôle régulier du poids (adaptation du dosage !)
• suivi clinique de signes de saignement, instruction de la famille.

Saignements et complications

• globalement taux bas de saignements majeurs
• problèmes les plus fréquents : troubles gastro-intestinaux (Dabigatran) et saignements menstruels (Rivaroxaban)
• mesures de soutien pour le traitement d’hémorrhagies

Antidotes non-autorisés: Andexanet alfa (antidote contre les inhibiteurs du facteur Xa) et Idarucizumab (antidote contre Dabigatran) ne sont pas autorisés pour les patient·e·s pédiatriques. L’andexanet alfa a été retiré du marché américain par la FDA en décembre 2025 en raison de la forte incidence d’événements thrombotiques.

Adhérence au traitement

• décisive, une seule dose omise pouvant compromettre l’efficacité
• informations et explications sont particulièrement importantes pendant l’adolescence.

Pour les pédiatres cela signifie : en présence d’une situation clinique correspondante l’emploi d’ADOC autorisés devrait être activement envisagé, en tenant compte des particularités pratiques. Il est aussi recommandé de discuter et coordonner le traitement avec une centre pédiatrique spécialisé dans les troubles de la coagulation.

Ces prochaines années de nouvelles données et des autorisations plus étendues faciliteront encore l’application.

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