Les troubles du spectre autistique (TSA) touchent à une fonction essentielle dans notre société, à savoir la capacité à communiquer et interagir socialement. Dans le DSM-51), les critères diagnostic de ce trouble
22
en cours d’investigation ( Tab l eau 2 ). Pour
certains CNVs, le risque de développer un TSA
(p.ex: duplication 1q21.1) peut atteindre
40%
11 ). A titre d’exemple, la prévalence des
CNVs 16p11.2 est de 1/1000 pour la délétion
et pour la duplication 12,13. Le risque de dé –
velopper un TSA est de ~20 % pour la délétion
et ~20 % pour la duplication. Seule la duplica
–
tion a été associée à la schizophrénie. Ces
CNVs expliquent ~1% de tous les cas de
TSA
9 ) ,14 ) . Les manifestations cliniques sont
multiples (désordre énergétique, retard de
développement, trouble spécifique du lan –
gage, macro/microcéphalie) et peuvent se
manifester de manière précoce dans le déve –
loppement.
Facteurs périnataux, maladies
maternelles et facteurs environne-
mentaux
L’asphyxie périnatale, la prématurité, et le
retard de croissance intra-utérin sont des
f acteur s de r is que r econnus p our un dévelop –
pement cérébral sous-optimal avec des
conséquences sur les fonctions cognitives
supérieures, comme la cognition sociale
15 ).
Les facteurs de risque anté- et péri-nataux
rapportés comme pouvant être associés au
TSA se di v isent en deu x g roup es : les tox iques
environnementaux (acide valproïque, alcool,
cocaïne) et les maladies maternelles (diabète,
maladie auto-immune, allergies et infections
telle que la rubéole, CMV, influenza pendant
la grossesse). Enfin, certains facteurs envi-
ronnementaux comme les pesticides, la pol –
lution de l’air (particules fines), ou certains
perturbateurs endocriniens, pourraient aussi
jouer un rôle dans la survenue des TSA en
ayant un impact sur cer t aines str uctur es cér é –
brales sensibles dans le développement pré –
coce. Si certaines études chez l’animal vont
dans ce sens, il n’existe à ce jour pas de
preuve scientifique formelle permettant de
f air e le lien entr e ces f acteur s env ironnemen –
taux et leur effet pathogène chez l’humain
16 ).
Maladies métaboliques
Même si elles sont retrouvées chez moins de
10 % des patients avec TSA 17 ), plusieurs mala –
dies métaboliques sont associées à la surve –
nue d’un TSA, comme la phénylcétonurie, les
syndromes liés à une déficience en créatine,
les troubles du métabolisme des purines ou
encore la déficience en adenylosuccinate
lyase. Un TSA peut être la présentation initiale
d’une oligosaccharidose. Un bilan métabo –
Les troubles du spectre autistique (TSA)
touchent à une fonction essentielle dans
notre société, à savoir la capacité à commu
–
niquer et interagir socialement. Dans le DSM-
5
1), les critères diagnostic de ce trouble
neuro-
dév
eloppemental se basent sur la
présence d’un ensemble de signes comporte –
mentaux tels que des déficits au niveau de
l’interaction sociale et de la communication
ainsi que la présence de comportements
restreints, stéréotypés et répétitifs (cf. article
de S.Magnificat) .
La notion de spectre renvoie à l’extrême hété –
rogénéité du phénotype clinique inclue dans
le diag nostic de TSA . En ef fet , le trouble var ie
dans sa sévérité et dans le type de symp –
tômes ou comportements présents. Ainsi,
dans le sp ectr e se trou vent à la fois un enfant
non-verbal avec retard de développement
sévère et un enfant verbal avec un bon poten –
tiel cognitif ou même avec des compétences
hors pair dans certains domaines cognitifs
(notamment la mémoire). Par ailleurs, les TSA
sont fréquemment associés à d’autres
troubles neuro-développementaux tels que la
déficience intellectuelle, le trouble spécifique
du langage ou encore le trouble déficitaire de
l’attention avec/sans hyperactivité (TDA/H).
A cette complexité s’ajoute encore la dyna-
mique développementale avec les symptômes
qui évoluent et se transforment au cours du
développement.
L’héritabilité est importante dans les TSA et
varie de 38 à 90 % selon les études
2). Une ré-
cente étude de population suédoise estime
l’héritabilité du TSA à 50% suggérant que les
facteurs génétiques expliquent la moitié du
risque de développer un TSA. Les auteurs
montrent également que le risque de dévelop –
per un TSA dans une famille avec un individu
porteur du diagnostic augmente pour les ap –
parentés «génétiquement plus proches»
3).
L’importante hétérogénéité clinique s’accom –
pagne d’une compréhension encore parcel –
laire des facteurs étiologiques et des méca-
nismes neurobiologiques sous-jacents aux
TSA. Les études s’accordent à dire que les
facteurs génétiques, épigénétiques, métabo -liques et environnementaux de même que leur
interaction contribuent au développement
d’un TSA
4),5) . Nous présentons ici quelques
éléments actuels sur les facteurs étiolo –
giques. Nous présenterons ensuite certaines
co-morbidités fréquemment rencontrées
dans le TSA.
La génétique des TSA
Au même titre que l’hétérogénéité clinique,
l’architecture génétique des TSA est très va-
riée. Elle implique des facteurs monogéniques
ou polygéniques. Elle comprend à la fois des
variations génomiques rares à forte péné –
trance pour le TSA et des variations com-
munes à pénétrance plus faible mais dont
l’accumulation peut être à l’origine du TSA
6).
Les formes monogéniques les plus connues
associées au TSA ont été décrites il y a déjà
quelques années ( Tab l eau 1). Leur étude a
permis l’identification de certains méca –
nismes pathogéniques
6),7) sans toutefois trou –
ver de corrélat avec un phénotype clinique
particulier au sein des TSA.
Plus récemment et grâce aux avancées dans
le domaine de la génétique, des formes poly –
géniques impliquant des variants rares et
communs ont été associés aux TSA
8 ) ,9 ) .
Celles-ci incluent les variants en nombres de
copies (CNVs) qui consistent en une modifi-
cation de l ’ar chite ctur e du chromosome ave c
une perte de matériel génétique (délétion) ou
un excès de ce matériel (duplication) dans
une région chromosomique plus ou moins
grande, impliquant un nombre variable de
gènes
10 ) (Figure 1) .
De nombreux CNVs et leur association à des
maladies neurodéveloppementales tel que le
TSA ont été identifiés ces dernières années.
Il est intéressant de noter qu’un CNV peut
être associé à la fois au TSA , à la schizophré –
nie et à la déficience intellectuelle et qu’un
même désordre peut être associé à plusieurs
CNVs.
Les CNVs (délétion et duplication) sur le chro –
mosome 16 dans la région 16p11.2 ont été
bien étudiés sur le plan clinique et moléculaire
ces dernières années et d’autres CNVs sont
Facteurs étiologiques et co-morbidités des
Troubles du Spectre Autistique
Marine Jequier Gygax 1, Anne M. Maillard, PhD 1
1Centre Cantonal Autisme, Hôpital Universitaire Vaudois (CHUV), Lausanne
1Prof. ffRTof.ff.abi
1Prof. PRTaPR. RbinT.rPb,SieT(bTeéia.riTfb. e. dbi
23
de manière adaptée dans l’interaction. Les
enfants avec TSA ont une conscience très li-
mitée de l’utilisation du langage et font un
usage inadéquat ou insuffisant de la commu-
nication. Ils ont souvent de la difficulté à
maintenir une conversation, à respecter les
tours de parole. Un trouble de la pragmatique
reste présent même chez le patient TSA
adulte avec b on ni veau cog nitif qui n’a plus de
trouble de la compréhension
23 ) , 24 ) .
Parmi les caractéristiques observées chez les
jeunes enfants avec TSA et apparition tardive
du langage, on retrouve l’absence de poin-
t age, l ’absence de r ép onse à son pr énom , une
écholalie immédiate ou différée, une prosodie
particulière, l’usage de la troisième personne
pour parler de soi. On retrouve également
chez les enfant s plus âgés un discour s plaqué
«appr is par c œ ur », ainsi qu’une inter pr ét ation
littérale au premier degré (difficulté à com-
prendre l’humour, l’ironie, les doubles sens).
Le retard de langage chez le petit enfant est
donc un signe d’alerte. Au contraire de l’en-
fant avec TSA , l’enfant avec un trouble spéci –
fique du langage présentera une appétence
pour le jeu en dyade et l’échange qualitative –
ment et quantitativement supérieure. Dans
lique est indiqué chez un enfant avec TSA
dont l’histoire clinique comprend des élé
–
ments tels que léthargie, vomissement cy –
clique, épilepsie précoce, régression autis –
tique, déficit immunitaire inexpliqué, et/ou
qui présente des signes dysmorphiques, un
retard cognitif, des auto-mutilations, une fai –
blesse musculaire, et des signes neurolo –
giques comme une anomalie du tonus ou
ataxie (pour une revue complète 18 )).
Co-morbidités associées au TSA
Déficit du développement moteur
Les particularités du développement moteur
dans les TSA ont rapidement attiré l’atten-
tion
19 ) et incluent le retard du développement
des compétences motrices, les comporte –
ments moteurs répétitifs (stéréotypies), les
troubles des pr a x ies , et le schéma de mar che
particulier (marche sur les pointes, ataxie,
instabilité posturale). Plus spécifiquement,
les mouvements stéréotypés des doigts et
des mains, ainsi que certains schémas de
mar che, ont été r econnus comme sp éci fiques
au TSA, en comparaison à d’autres comporte –
ments moteurs répétitifs retrouvés chez les
patients avec retard de développement et les populations témoins
20 ). La présence de ces
stéréotypies est généralement associée à une
atteinte cognitive plus profonde, et à une
dynamique développementale moins favo –
rable. Dans 70 -80 % des cas, le TSA se com-
plique d'un développement moteur aty –
pique
21 ).
Trouble spécifique du langage
Bien que le retard du développement du lan –
gage ne fasse plus partie des critères dia-
gnostiques des TSA dans le DSM-5, il n’en
reste pas moins une co -morbidité extrême-
ment fréquente. Le diagnostic différentiel
entre un trouble spécifique du langage (p. ex:
dysphasie) et un TSA chez le jeune enfant est
parfois difficile et nécessite des bilans spécia –
lisés. En effet, tous les types de troubles du
langage p eu vent êtr e obser vés chez un enfant
avec TSA à l’exception d’un trouble isolé de
l‘expression
22). De manière générale, les en-
fants avec un TSA présentent des déficits
dans la compréhension du langage ainsi qu’un
trouble de la pragmatique verbale (et non
verbale). Le trouble de la pragmatique se
définit par une incapacité à utiliser le langage
et les signes non verbaux (gestes, contexte)
Tableau 1 : Exemple de syndromes mono -géniques associés aux TSA
Syndrome GèneCaractéristiques cliniques Caractéristiques
cliniquesPatients avec le
syndrome qui ont
un TSA
Syndrome du
X-Fragile
43), 44) F M R1 Sévérité du TSA corrélé au retard mental,
anxiété, trouble du sommeil
Dysmorphisme (visage allongé, prognathisme,
grandes oreilles, parfois macrocéphalie) 2–3 %
20–40%
Sclérose tubéreuse
de Bourneville
45) TSC1,
TSC2 Retard du développement et sur venue d’un TSA
associés à spasmes infantiles précoces
Macules hypopigmentées, angiofibrome,
shagreen patches, rhabdomyome intra-cardia
–
que, tubers corticaux 3–4%
40–80%
Neurofibromatose
de type 1
46) TSC1,
TSC2 Taches café-au-lait, neurofibromes cutanés et
cérébraux, gliomes nerfs optiques, macrocépha
–
lie, parfois retard mental
TSA associé à TDA/H (Trouble déficitaire de
l’attention) Inconnu*
25%
Dystrophinopathie
– M Duchenne
47) X p21 Faiblesse des ceintures, marche sur les pointes,
troubles neuropsychiatriques corrélés à une
délétion des exons distaux sur le gène de la
dystrophine Inconnu*
17 %
Syndrome
d’Angelman
– duplication 15q 48), 49)
UBE3A Hypotonie, retard mental, atteinte sévère du
développement du langage, épilepsie 1–2%
>40%
Troubles liés à PTEN
PTEN hamartome
tumor syndrome
50)
PTEN Macrocéphalie, retard mental, crises épilep –
tiques focales et généralisées Inconnu*
Inconnu*
* «inconnu» signifie que l’association duTSA au syndrome monogénique est connue et décrite, mais que les chiffres de prévalences sont soit inconnus soit inconstants dans la littérature
1Prof. ffRTof.ff.abi
1Prof. PRTaPR. RbinT.rPb,SieT(bTeéia.riTfb. e. dbi
24
les deux cas, l’enfant devra bénéficier d’un
dépistage des troubles de l’audition par audio-
gramme et/ou potentiels évoqués auditifs
(PEA) afin d’écarter un déficit de l’audition.
Epilepsie
La prévalence de l’épilepsie dans les TSA est
généralement estimée autour des 30 % , avec
deu x pics d ’entr ée dans l ’épilepsie : le pr emier
durant la petite enfance, et le second à l’ado –
lescence
25). Dans certains tableaux cliniques,
on peut suspecter une régression autistique
d’origine épileptique, comme dans le cas
d’aphasie acquise causée par une épilepsie
très active durant le sommeil de type POCS
(pointes-ondes continues du sommeil), ou en
cas de spasmes infantiles tardifs
26). Un enfant
avec TSA qui présente un retard de langage,
peu ou pas d’intérêt pour l’environnement
sonore et des troubles du sommeil doit béné –
ficier d’un EEG.
Les patients pédiatriques avec une sclérose
tubéreuse de Bourneville (STB) sont à risque
de présenter une régression cognitive conco –
mitante à la survenue de spasmes infantiles
tardifs
27). Même sans histoire de régression,
le développement cognitif est généralement
moins f avor able et le r is que de TSA plus élevé
lorsque l’enfant présente des spasmes infan –
tiles
28 ). Un contrôle précoce des spasmes in-
fantiles par Vigabatrin permettrait de limiter
la sévérité de l’expression d’un TSA
29). Un TSA
peut aussi survenir dans le contexte de syn-
dromes épileptiques de l’enfant comme de le syndrome de West, le syndrome de Lennox-
Gastaut, le syndrome de Doose ou encore le
syndrome de Dravet (épilepsie myoclonique
sévère du nourrisson)
30).
Le type de crises d’épilepsie (et patterns
épileptiformes) associées aux TSA est varié,
il n’existe pas d’épilepsie ou de traitement
anti-épileptique spécifique à l’autisme
31 ). En
pratique, au vu de l’association fréquente de
l ’épilepsie avec les TSA , le deg r é de suspicion
pour des crises épileptiques devrait rester
élevé chez l ’enf ant avec TSA ; en par ticulier en
cas de régression comportementale (commu –
nication et langage) et de STB.
Troubles du sommeil
Quarante à 90 % des patients avec TSA pré-
sentent des troubles du sommeil de type in-
somnie (trouble de l’endormissement, et
qualité/quantité insuffisante de sommeil)
32).
Ces troubles sont rapportés par l’ensemble
des proches lors de l’anamnèse ciblée. De
nombreuses études ont objectivé un temps
de sommeil plus court, une diminution de
pourcentage de sommeil REM, et de fré-
quents réveils pendant la nuit chez les pa-
tient s avec TSA
33). Un des mécanismes r econ –
nu est un r y thme cir cadien ab er r ant , dû à des
anomalies des gènes de régulation de la pro –
duction de la mélatonine appelés «clock
genes»
34). Plus l’enfant avec TSA dort mal,
plus il est à risque de présenter de l’hyperac –
tivité et des comportements stéréotypés sé –
vères
32). La prise en charge des troubles du sommeil
chez l’enfant avec TSA devrait comprendre
une approche comportementale avec mise en
place de rituels et renforcement de l’hygiène
du sommeil, à identifier comme pré-requis à
toute tentative d’introduction d’un traitement
pharmacologique de type mélatonine. Des
études rétrospectives (basées sur le retour
des parents) et prospectives randomisées
35)
ont montré l’efficacité de la mélatonine non
seulement sur la qualité et la quantité de
sommeil, mais également sur des symptômes
comme l’anxiété et les difficultés sociales.
Une autre étude prospective a montré que la
majorité des enfants avec TSA répondait à
une dose de mélatonine 1 ou 3 mg donnée
30 min avant le coucher, ave c amélior ation de
l’endormissement durant 17 semaines sans
effet indésirables ni modifications des tests
hépatiques, rénaux et endocriniens
36).
Troubles gastro-intestinaux
L’association de troubles gastro-intestinaux
(TGI) au TSA a une prévalence élevée, jusqu’à
90 % selon les études
37). Un travail récent a
montr é que 37 % des enf ant s avec TSA pr ésen –
taient des TGI, sous la forme principalement
d’une constipation, significativement plus
élevée que les autres TGI comme la diarrhée,
les vomissements, les mouvements intesti –
naux douloureux, les douleurs gastriques, en
comparaison avec les populations pédia –
triques contrôles
38). Sur le plan physiopatho –
logique, une étude rapporte que les enfants
avec TSA et symptômes gastro -intestinaux
présenteraient une atteinte de la muqueuse
GI de type inflammatoire, similaire aux mala –
dies inflammatoires du tube digestif comme
la maladie de Crohn ou la colite ulcéro-hémor –
ragique
39). Certains auteurs discutent de
l’implication du microbiome dans le profil
neurocomportemental de l’enfant avec TSA,
et de l’effet de traitement tels que le régime
(exclusion de gluten/caséine, diète céto –
gène), les traitements par probiotiques, ou
encore la transplantation fécale
40),41),42) . A ce
stade aucune intervention n’est reconnue et
la réplication de premiers résultats est néces –
saire avant de recommander ou prescrire ces
traitements.
Conclusion
Le TSA est un trouble hétérogène aux mul –
tiples facettes, souvent associé à d’autres
déficits. La spécificité du TSA repose toutefois
sur les troubles de l’interaction sociale, un
usage insuf fisant ou inadapté de la communi –
cation. Initialement, il s’agira de s’assurer que
Figure 1 : Variants en nombre de copies (CNVs) sur une paire de chromosomes. Sur la gauche
se trouve une paire de chromosome diploïde («normale») qui comprend 2 copies de la région.
La délétion se caractérise par la présence d’une seule copie de la région sur la paire de
chromosome alors que la duplication double le matériel génétique sur un des chromosomes
résultant en 3 copies de la région.
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mologiques, ou encore d’atteinte de l’audition,
qui pourraient entraver le développement des
compétences de communication.
Les étiologies et les voies pathogéniques im –
pliquées dans la survenue d’un TSA sont
nombreuses et encore insuffisamment com –
prises, et ce bref aperçu ne prétend pas être
exhaustif. On retiendra que les mécanismes
biologiques activement étudiés sont impli –
qués de manière générale dans le développe –
ment du cerveau, sans que l’on puisse en
déterminer une spécificité propre au TSA. Si
l’exploration génétique a pris une place pré-
pondérante à la fois dans les démarches de
diagnostic étiologique et dans la recherche
clinique ou fondamentale, le regard du clini –
cien reste central dans la reconnaissance du
tableau clinique et de sa variabilité. Seuls un
travail et une réflexion communs nourris à la
fois par les compétences cliniques et la re-
cherche scientifique permettront de mieux
compr endr e les TSA et le rôle des f acteur s de
risque.
Tout enfant chez qui on suspecte un diagnos –
tic de TSA doit pouvoir bénéficier d’une ap –
proche diagnostique multidisciplinaire. Le
pédiatre est en première ligne puisqu’il joue
un rôle à plusieurs niveaux: la détection pré-
coce (premier jalon du diagnostic précoce),
le suivi dans la prise en charge de certaines
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Tableau 2: Principaux CNVs associés au TSA et autre trouble neurodéveloppemental, adapté
du papier de Malhorta et Sebat 2)
Localisation CNV R D/ D I* TSASchizophrénie
1 q 21 .1 Délétion/ Duplication Duplication Délétion/ Duplication
1 q 21 .1 Délétion/ Duplication Duplication
7q36.3 DuplicationDuplication
1 5 q11 . 2 -1 3 .1 Duplication Duplication
15 q13 . 3 Délétion DélétionDélétion
16 p13 . 3 Duplication DuplicationDuplication
16p11.2 Délétion/ Duplication Délétion/ Duplication Duplication
2 2 q11 . 2 Délétion/ Duplication Duplication Délétion
2 2 q11 . 2 DélétionDuplication
*retard de développement/déficience intellectuelleprévalences sont soit inconnus soit inconstants dans la littérature
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ajmg.b.30493. Correspondance
Marine Jequier Gygax, neuropédiatre FMH
Centre Cantonal Autisme
Les Allières
Av. Beaumont 23
1010 Lausanne
Tél: +41213148029
marine.jequier@ chuv.ch
Les auteurs ne déclarent pas de soutien financier ni
d’autres conflits d’intérêt en relation à cet article.
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Informations complémentaires
Correspondance:
Auteurs
Marine Jequier Gygax Anne M. Maillard