Les événements thromboemboliques veineux (ETV) sont beaucoup plus rares chez l’enfant que chez l’adulte. Cela s’explique par le fait qu’en pédiatrie ils représentent principalement une complication secondaire à des mesures thérapeutiques, alors que chez l’adulte les ETV sont en grande partie d’origine idiopathique. Les progrès réalisés ces dernières années dans la prise en charge de maladies graves, souvent fatales par le passé ont induit paradoxalement une augmentation de l’incidence des ETV chez l’enfant. Simultanément, le vif intérêt que cela a suscité chez les spécialistes pour les ETV de l’enfant a favorisé la réalisation de progrès considérables notamment sur le plan des connaissances de l’épidémiologie des ETV, nettement plus compliquée chez l’enfant. Il reste cependant beaucoup de questions ouvertes, qui appellent la poursuite des études prospectives et/ou multicentriques en cours et requièrent en outre des avancées d’une recherche ciblée.
Cet article présente l’état actuel des connaissances sur les ETV en pédiatrie, excepté les thromboses du système nerveux central.
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Les événements thromboemboliques vei –
neux (ETV) sont beaucoup plus rares chez
l’enfant que chez l’adulte. Cela s’explique
par le fait qu’en pédiatrie ils représentent
principalement une complication secon –
daire à des mesures thérapeutiques, alors
que chez l’adulte les ETV sont en grande
partie d’origine idiopathique. Les progrès
réalisés ces dernières années dans la prise
en charge de maladies graves, souvent
fatales par le passé ont induit paradoxa –
lement une augmentation de l’incidence
des ETV chez l’enfant. Simultanément, le
vif intérêt que cela a suscité chez les spé –
cialistes pour les ETV de l’enfant a favorisé
la réalisation de progrès considérables
notamment sur le plan des connaissances
de l’épidémiologie des ETV, nettement
plus compliquée chez l’enfant. Il reste ce –
pendant beaucoup de questions ouvertes,
qui appellent la poursuite des études pro –
spectives et/ou multicentriques en cours
et requièrent en outre des avancées d’une
recherche ciblée. Cet article présente l’état
actuel des connaissances sur les ETV en
pédiatrie, excepté les thromboses du sys-
tème nerveux central.
Incidence
L’incidence des ETV chez l’adulte est de 19.2
pour 10 000 adultes par année. Elle n’est
pas définie aussi précisément chez l’enfant;
certains registres nationaux, résumés dans
le tableau 1 , permettent d’en faire une
estimation.
Il apparaît d’emblée que, pour les enfants
entre 0 et 18 ans, l’incidence des ETV con –
signés dans ces registres dépend fortement
de l’âge, s’inscrivant entre 0.07 et 0.49 pour
10 000 enfants par année. Elle est ainsi
clairement plus basse que chez l’adulte.
Elle est plus fréquente pour les enfants
de moins d’un an et de plus de 15 ans que
pour les enfants entre 2 et 14 ans. Chez les
adolescents, ce sont les jeunes filles qui
sont le plus souvent touchées, différence
qui s’explique par des grossesses précoces.
Selon le National Hospital Discharge Sur –
vey aux EU, l’incidence des ETV est, dans
toutes les tranches, d’âge environ deux fois
plus élevée chez les Afro-Américains que
chez les Américains d’origine européenne.
Le taux de mortalité des ETV enregistrés
dépend surtout de la maladie de base, iden –
tifiée dans plus de 90% des cas. Le facteur
de risque principal est une voie veineuse
centrale, posée dans un tiers des ETV.
La relative basse incidence des ETV chez
l’enfant s’explique par trois facteurs im –
portants protégeant les enfants des ETV.
Il y a premièrement les spécificités du sys-
tème de coagulation chez l’enfant. Durant
toute l’enfance, les taux plasmatiques de
plusieurs facteurs importants de coagu –
lation ainsi que la capacité de produire
de la thrombine sont moindres que pour
les adultes. Cette capacité inférieure de
produire de la thrombine est causée entre
autres par un taux nettement supérieur de
l’alpha-2-macroglobuline, inhibiteur de la
thrombine. Deuxièmement, des maladies
qui endommagent l’endothélium vasculaire,
telles que le diabète, les dyslipidémies et
l’hypertension artérielle, surviennent claire –
ment moins souvent chez l’enfant que chez
l’adulte. Troisièmement, les enfants sont
moins souvent exposés à une série de
facteurs de risque prothrombotiques acquis
que les adultes, dont surtout les contracep –
tifs oraux, les traitements hormonaux de
substitution, la grossesse, le post-partum
et le tabagisme.
Facteurs de risque
Cathéters veineux centraux
Les cathéters veineux centraux représen –
tent le facteur de risque majeur pour un ETV
chez l’enfant. Plus de 90% des ETV chez les
nouveau-nés et presque 70% des ETV de
l’enfant plus âgé sont provoqués par les ca –
théters veineux centraux. Ces derniers ont
un effet thrombogène parce qu’ils irritent
et/ou endommagent les parois vasculaires
et perturbent localement le flux sanguin.
Une irritation supplémentaire de la paroi
vasculaire peut provenir des médicaments
appliqués par le cathéter veineux central.
Comme les cathéters veineux centraux sont
habituellement posés au niveau du système
veineux supérieur, les ETV surviennent sur –
tout dans la veine jugulaire et sous-clavière.
Des cathéters veineux centraux posés au
niveau inguinal provoquent plus souvent
des ETV de la veine fémorale et /ou des
veines iliaques.
Facteurs de risque
prothrombotiques congénitaux
Plusieurs études ont démontré clairement
l’influence des facteurs de risques pro –
thrombotiques congénitaux sur des ETV
chez l’adulte. Parmi les plus importants on
trouve le déficit en antithrombine, en pro-
téine C ou protéine S, la mutation du facteur
V Leiden, la mutation G20210A du gène de
la prothrombine, une hyperhomocystéiné –
mie et une augmentation de la lipoproté-
ine (a). La prévalence de ces facteurs de
risques prothrombotiques congénitaux dans
la population générale et parmi les adultes
Evénements thromboemboliques
veineux chez l’enfant
Manuela Albisetti, Zurich
Traduction: Gabriele Martin, Genève
Tableau 1: Incidence des événements thromboemboliques veineux chez l’enfant
Registre Age Période Incidence
Canadian Registry
0–1 mois 1990-1993 2.4/1000 admissions en néonatologie
1 mois–18 ans 1990-1992 0.07/10000 enfants
German Registry 0–1 mois 1992-1994 0.51/10000 naissances
Dutch Paediatric
0–1 mois 1997-1998 14.5/10000 nouveau-nés
Surveillance Unit
0 –18 mois 1997-1998 0.14/10000 enfants
US National Hospital
0–1 mois 1979-2001 1.50/10000 nouveau-nés
Discharge Survey
0–17 ans 1979-2001 0.49/10000 enfants
British Paediatric
Surveillance Survey 1 mois–16 ans
2001-2003 0.07/10000 enfants
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atteints d’un ETV est présentée dans le
tableau 2 .
● L’antithrombine, la protéine C et la pro –
téine S sont des inhibiteurs naturels de
la coagulation. Un déficit de ces inhibi –
teurs augmente le risque de thrombose
à cause de l’inhibition insuffisante de la
thrombine, des facteurs IX, X, XI et XII
activés en cas de déficit en antithrom –
bine, ainsi que des facteurs V et VIII ac –
tivés en cas de déficit en protéine C ou
protéine S. Les déficits congénitaux en
antithrombine, protéine C ou protéine S
sont extrêmement rares à l’état homozy –
gote et très rares à l’état hétérozygote.
Des porteurs d’un tel déficit à l’état
homozygotes présentent typiquement
des thromboses importantes, aussi
sous forme de purpura fulminans déjà
chez les nouveau-nés. Chez les por –
teurs hétérozygotes, les thromboses
se manifestent typiquement à l’âge de
l’adolescence et de jeune adulte.
● La mutation du facteur V Leiden est une
mutation ponctuelle du gène du facteur
V entraînant sur la molécule protéique
du facteur V la substitution d’une ar –
ginine par une glutamine en position
506. Il en résulte une molécule qui ne
peut plus être dégradée et inactivée
normalement par la protéine C activée
(PCa), et qui conduit à la résistance à la
PCa. L’accumulation du facteur V activé
qui en résulte accroît la production de
thrombine et, de ce fait, le risque de
thrombose. La mutation du facteur V
Leiden à l’état hétérozygote augmente
le risque de thrombose par le facteur 7,
à l’état homozygote par le facteur 80.
● La mutation G20210A de la prothrom –
bine se caractérise par la substitution
d’une guanine par une adénine en posi –
tion 20210 sur le gène de la prothrom –
bine. Cette mutation entraîne une au –
gmentation jusqu’à 30% de la concentra –
tion plasmatique de la prothrombine, en
conséquence une production accrue de
la thrombine et de ce fait un risque plus
élevé de thrombose. Les porteurs d’une
mutation G20210A de la prothrombine
courent un risque 2 à 4 fois plus élevé
d’avoir un ETV que les non-porteurs.
● L’hyperhomocystéinémie peut être ac –
quise ou congénitale. Les hyperhomo –
cystéinémies acquises sont causées
par des déficits vitaminiques (vitamine
B6, B12 ou acide folique), par des
maladies chroniques (par exemple une
insuffisance rénale chronique) ou par
des médicaments (méthotrexate, phé –
nytoïne ou carbamazépine). La cause la
plus fréquente d’une hyperhomocystéi –
némie héréditaire est la mutation de la
méthylène-tétrahydrofolate-réductase
(MTHFR). Il s’agit d’une mutation ponc-
tuelle en position 677 du gène de la
MTHFR conduisant à une substitution
d’une alanine par une valine ayant elle-
même pour conséquence une variante
thermolabile de l’enzyme avec une
dégradation moindre du métabolite
homocystéine.
● La lipoprotéine (a) est une particule de
type LDL génétiquement déterminée
comprenant en plus une apo-protéine,
la apo (a). A cause de son homologie
avec le plasminogène, une augmenta –
tion de la lipoprotéine (a) supérieure à
300 mg/l provoque le délogement du
plasminogène se trouvant au niveau des
récepteurs des cellules endothéliales
et par conséquent une diminution de la
fibrinolyse.
Pour les enfants, contrairement aux adultes,
l’importance des facteurs de risques pro –
thrombotiques congénitaux pour un ETV
est peu claire ou controversée. 10–59%
des enfants atteints d’un ETV présentent,
selon différentes publications, des facteurs
de risque prothrombotiques congénitaux.
Des études suisses, hollandaises, cana –
diennes et argentines montrent de façon
concordante que la prévalence des facteurs
de risque prothrombotiques congénitaux
chez les enfants atteints d’un ETV n’est pas
fondamentalement différente que dans la
population générale. Des études allemandes
et en partie anglaises montrent par contre
une nette augmentation de la prévalence
de tels facteurs de risque chez des enfants
atteints d’un ETV. Les investigations portant
sur les facteurs de risque prothrombotiques
congénitaux chez les enfants ayant des
ETV récidivants donnent également des
résultats divergents. En l’état, il n’y a pas
d’explication des divergences des résultats
des différentes études effectuées. Il n’est
donc guère justifié d’effectuer un «scree –
ning» général et non ciblé des facteurs de
risque prothrombotiques congénitaux chez
les enfants atteints d’un ETV, d’autant plus
qu’on ne sait si cela permettrait d’influencer
positivement le traitement, l’évolution à long
terme et le risque de récidives d’ETV.
Autres facteurs de risque acquis
Chez l’enfant d’autres facteurs de risque
que les cathéters veineux centraux favori –
sent les ETV, notamment les infections, les
interventions chirurgicales (surtout la chirur –
gie cardiaque et les interventions orthopé –
diques), les traumatismes, le syndrome né –
phrotique et le lupus érythémateux. Jusqu’à
14% des patients sous chimiothérapie par de
L-Asparaginase pour une leucémie lympho –
blastique aiguë font une complication sous
forme d’ETV symptomatique.
Les contraceptifs oraux représentent un
autre facteur de risque pour un ETV. L’effet
prothrombotique de ces contraceptifs, de
plus en plus utilisés par les adolescentes,
doit être attribué aux changements dans le
système d’hémostase susceptibles de se
produire en cas de prise régulière. Il s’agit
particulièrement d’une augmentation des
facteurs VII, VIII, X, du fibrinogène et de la
prothrombine, d’une résistance à la PCa
acquise, d’une diminution de la protéine
C et de la protéine S, ainsi qu’une aug –
mentation de l’activité fibrinolytique. Chez
Tableau 2: Prévalence des facteurs de risque prothrombotiques congénitaux
dans la population générale et parmi les adultes atteints d’un ETV
Facteur de risque Prévalence (%) Prévalence (%)
Population générale Patients avec ETV
Déficit en antithrombine 0.02–0.2 1
Déficit en protéine C 0.2–0.5 3
Déficit en protéine S <1 1–2
Mutation du facteur V Leiden 2–15 15–20
Mutation G20210A du facteur II 2–4 6–15
MTHFR mutation 4–50
Lipoprotéine (a) augmentée (>300 mg/l) 7–10.3
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la femme adulte, le risque d’un ETV sous
prise de contraceptifs oraux est 2 à 9 fois
plus grand. Il est plus élevé pour les con –
traceptifs oraux de la troisième génération
(désogestrel, gestodène, norgestimate) que
pour les contraceptifs oraux de la deuxième
génération (norgestrel, lévonorgestrel, nor –
gestrienone). Le risque dépend de la durée
du traitement: il est le plus élevé lors de la
première année, puis baisse de 50% dans
les années suivantes. Ce risque disparaît
en cas d’arrêt de la prise d’un contraceptif.
Chez la femme avec un facteur de risque
prothrombotique congénital, le risque d’un
ETV dû à une contraception orale est signi –
ficativement plus élevé ( tableau 3 ). Il n’y a
actuellement pas suffisamment de données
permettant de déterminer le risque d’un ETV
pour une adolescente.
Il est actuellement recommandé, en cas
de prescription de contraceptifs oraux,
de donner des informations détaillées sur
le risque d’un ETV ainsi que les possibles
symptômes d’un ETV. Une anamnèse per –
sonnelle positive pour un ETV constitue une
contre-indication à une contraception orale.
L’obésité et une anamnèse familiale posi –
tive pour un ETV n’en sont par contre pas
une, mais pour les patientes concernées la
prise d’un contraceptif oral de la deuxième
génération est toutefois préférable. Il n’est
pas nécessaire de rechercher les facteurs
de risque prothrombotiques congénitaux
avant la prescription d’une contraception
orale, sauf pour les femmes avec une anam-
nèse personnelle ou familiale positive pour
un ETV.
Les examens recommandés pour l’in-
vestigation d’une thrombophilie sont résu –
més dans le tableau 4 .
Manifestation clinique
La manifestation clinique d’un ETV est va –
riable et dépend de la localisation et de la
dimension du thrombus. Comme la majorité
des thromboses chez l’enfant est causée
par des cathéters veineux centraux, les
thromboses sont situées le plus souvent
au niveau du système veineux thoracique
supérieur ou dans les veines inguinales. Les
thromboses non liées aux cathéters veineux
centraux peuvent apparaître dans n’importe
quel système veineux, mais on les trouve le
plus souvent au niveau des membres infé-
rieurs. Des ETV peuvent cependant toucher
aussi des organes tels que les poumons, le
foie et les reins.
● Les ETV liés aux cathéters veineux
centraux. La manifestation aiguë d’une
thrombose associée à un cathéter vei –
neux central comporte des douleurs,
une tuméfaction et une rougeur ou co –
loration violette du membre concerné,
une tuméfaction au niveau du visage,
une embolie pulmonaire, un chylothorax
et/ou un syndrome de la veine cave
supérieure. Il est toutefois fréquent
qu’une thrombose liée à un cathéter vei-
neux central reste asymptomatique ou
qu’elle se manifeste par des symptômes
chroniques, par exemple par des colla –
térales visibles au niveau du dos, de la
nuque, du visage et des épaules, ainsi
que par des signes indirects comme un
mauvais fonctionnement du cathéter ou
une sepsis lié au cathéter. On estime
qu’un EVT reste asymptomatique dans
66% des cas chez tous les enfants avec
un cathéter veineux central et dans 40%
des cas pour les patients oncologiques
en pédiatrie avec un port-à-cath.
● Embolies pulmonaires. D’après les cas
rapportés, des études rétrospectives et
des résultats d’autopsies, les embolies
pulmonaires sont rarement diagnosti –
quées chez les enfants. Comme chez
l’adulte, une embolie pulmonaire chez
l’enfant peut se manifester par des dou –
leurs thoraciques, une tachypnée, de
la toux, une tachycardie, une détresse
respiratoire ou un collapsus. Il arrive
fréquemment qu’une embolie pulmo –
naire chez l’enfant, surtout en bas âge,
se manifeste par des symptômes non
spécifiques, qui peuvent de surcroît
imiter la manifestation clinique de la
maladie de base. Pour cette raison et à
cause de la difficulté du petit enfant à
exprimer ses plaintes par des paroles,
il faut penser à une embolie pulmonaire
comme diagnostic différentiel d’une
insuffisance cardio-respiratoire.
● Thromboses des veines rénales. Les
thromboses des veines rénales peuvent
se manifester par une masse abdomi –
nale palpable, une hématurie, une pro –
téinurie, une anurie, des vomissements,
une hypovolémie et une thrombocytopé –
nie. Des ETV importants, allant jusqu’à
la veine cave inférieure, peuvent pro –
voquer une cyanose et un œdème des
deux extrémités inférieures. On trouve
des thromboses des veines rénales le
plus fréquemment chez les nouveau-
nés ou chez les nourrissons suite à une
asphyxie, un choc, une déshydratation,
une septicémie ou un diabète maternel.
Chez l’enfant plus âgé, des thrombo –
ses des veines rénales se développent
habituellement consécutivement à un
syndrome néphrotique, à des brûlures,
à un lupus érythémateux disséminé ou
à une transplantation rénale.
● Thromboses de la veine porte. Des
thromboses au niveau du système vei –
neux hépatique touchent le plus souvent
le système porte. Une thrombose de la
veine porte peut, surtout chez l’enfant
plus âgé, se manifester par le tableau
d’un abdomen aigu. Il arrive toutefois
qu’une thrombose de la veine cave
reste pendant longtemps asymptoma – Tableau 3: Risque d’ETV en cas de combinaison de prise de contraceptifs oraux et de facteurs de risque prothrombotiques congénitaux
Facteur V Leiden Facteur V Leiden Prothrombine
hétérozygote homozygote G20210A hétérozygote
Sans contraception 5–8 jusqu’à 80 2–4
orale
Avec contraception 20–30 50–100 16
orale
Tableau 4: Investigation d’une thrombo – philie après des événements thrombo – emboliques veineux
● Quick, aPTT, Fibrinogène
● Antithrombine, activité
● Protéine C, activité
● Protéine S, activité
Protéine S, libre
Protéine S, totale
● Résistance à la PCa et/ou
mutation Leiden du facteur V
● Mutation G20210A du facteur II
● Lipoprotéine (a)
● Homocystéine
● Lupus anticoagulant
Anticorps anticardiolipine
Anticorps beta-2-glycoprotéine I
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tique et inaperçue, jusqu’à l’apparition
des symptômes d’une hypertension por –
tale, notamment d’une splénomégalie
ou de saignements intestinaux causés
par des varices oesophagiennes. Chez
les nouveau-nés, les thromboses de la
veine porte sont le plus souvent une
complication d’un cathéter ombilical.
Chez l’enfant plus âgé, les thromboses
de la veine porte se développent suite
à une transplantation hépatique, une
sepsis, une splénectomie, une anémie
falciforme ou à une chimiothérapie.
Diagnostic
La méthode diagnostique par excellence
d’une thrombose veineuse tant chez l’adulte
que chez l’enfant est la phlébographie. Chez
l’enfant, elle n’est souvent pas possible à
cause des difficultés d’accès veineux et
de la nécessité d’une sédation ou d’une
anesthésie générale. Aussi préfère-t-on sou –
vent en pédiatrie effectuer une échographie-
doppler lors du premier examen.
Contrairement aux thromboses au niveau
des membres inférieurs, des veines pel –
viennes et jugulaires, le diagnostic d’une
thrombose au niveau des veines thora –
ciques supérieures par échographie-doppler
est cependant rendu difficile à cause de la
clavicule et de la cage thoracique et peut
souvent donner des résultats faussement
négatifs. La combinaison d’une phlébo –
graphie et d’une échographie – doppler est
donc recommandée pour diagnostiquer une
thrombose au niveau du système veineux
thoracique supérieur. La veinographie par
IRM représente une alternative à cette
combinaison.
Thérapie
Les objectifs d’une thérapie antithrom –
botique sont la prévention d’une exten –
sion locale de la thrombose, la prévention
d’embolies, la thrombolyse, la prévention
d’une récidive thrombotique ainsi que des
complications de la thrombose à long terme.
Chez l’enfant, la thérapie antithrombotique
consiste en l’administration d’anticoagulants
(héparine non fractionnée ou héparine de
bas poids moléculaire, coumadine) ou de
fibrinolytiques (urokinase, tPA). Des détails
sur le mécanisme d’action, le dosage et le
monitoring de ces médicaments ont été
publiés dans Paediatrica en 2002 11).
● En général les ETV de l’enfant sont traités
pendant les 5 à 10 premiers jours par de
l’héparine de bas poids moléculaire ou
non fractionnée, puis pendant 3 mois
(en cas d’ETV secondaire), pendant 6
mois (en cas d’ETV spontané) ou plus
longtemps (en cas d’ETV récidivant ou
de facteurs de risque persistants) par
de l’héparine de bas poids moléculaire
ou par des anticoagulants oraux. Les
anticoagulants oraux peuvent être utili –
sés dès le deuxième jour du traitement
d’anticoagulation et par la suite conjoin –
tement avec de l’héparine de bas poids
moléculaire ou non fractionnée jusqu’à
l’obtention d’un INR-cible entre 2 et 3. En
cas de thrombose étendue, une thérapie
fibrinolytique peut être évoquée; elle est
absolument contre-indiquée chez des pa –
tients présentant un shunt droit-gauche
en raison du risque d’embolie artérielle
au niveau du système nerveux central.
● Des embolies pulmonaires sont géné –
ralement traitées pendant les 7 à 10
premiers jours par de l’héparine de bas
poids moléculaire ou non fractionnée,
puis par de l’héparine de bas poids
moléculaire ou par des anticoagulants
oraux pour une durée d’au moins 3 mois
(en cas d’embolie pulmonaire sévère
pendant 6 à 12 mois). Il faut songer
à une thérapie fibrinolytique en cas
d’embolie pulmonaire massive et hémo –
dynamiquement instable.
● Des ETV chez les enfants avec un lupus
érythémateux généralisé sont traités
par de l’héparine de bas poids molécu –
laire ou non fractionnée, puis avec de
l’héparine de bas poids moléculaire ou
par des anticoagulants oraux. La durée
du traitement dépend premièrement de
la persistance d’anticorps antiphospholi –
pides, mais également de la localisation
de la thrombose. Les enfants après un
premier ETV sont traités généralement
par des anticoagulants jusqu’à la dispa –
rition des anticorps antiphospholipides.
Une anticoagulation à vie est à évoquer
pour les enfants présentant à la fois
des thromboses récidivantes et une
persistance des anticorps antiphospho –
lipides.
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Correspondance:
Dr. med. Manuela Albisetti
Universitäts-Kinderkliniken
Steinwiesstrasse 75
8032 Zürich
Tel: 044 266 71 38
Fax 044 266 71 71
manuela.albisetti@kispi.uzh.ch
Informations complémentaires
Traducteur:
Auteurs
Prof. Dr. med. Manuela Albisetti , Abteilung Hämatologie, European Haemophilia Comprehensive Care Center, Universitäts-Kinderspital, Zürich
