Einführung
Mehrere – natürliche oder chemische – exogene Wirkstoffe werden verdächtigt, mit unserem Hormonsystem zu interferieren, weshalb sie «endokrine Disruptoren» (ED) oder hormonaktive Substanzen genannt werden. Es wurden beim Tier Auswirkungen selbst bei Belastung mit schwachen Dosen beobachtet. Obwohl beim Menschen Folgen einer Exposition gegenüber hohen ED-Dosen nachgewiesen wurden, sind die Auswirkungen geringer in der Umwelt (Luft, Trinkwasser, Nahrung usw.) vorhandener Dosen unklar. Zweck dieses Artikels ist es, eine Übersicht über die wissenschaftliche Literatur zu diesem Thema zu geben.
27
PhytoöstrogenePhytoandrogene
GruppeIsoflavone, Lignane
Quassinoide, Squalenderivate
Wirkung Östradiolähnlich, Interaktion mit
Östrogenrezeptoren Testosteronähnlich, Interaktion mit
Adrogenrezeptoren
Beispiele natürlichen
Vorkommens Nüsse, Soja, grüne Bohnen, Leinsamen etc.
Eur ycoma longifolia (Tongkat Ali), in Malaysia
und Indonesien vorkommende Pflanze
2)
EmpfehlungenSojapräparate für Kinder bis zum Alter von 3 Jahren
vermeiden Beweisgrad für praktische Empfehlungen ungenügend,
https://www.webmd.com/vitamins/ai/
ingredientmono-1132/eurycoma-longifolia
Tabelle 1: Vereinfachte Klassifizierung der Phyt\bh\brm\bne
1 Unité d’endocrinologie, diabétologie et obésité pédiatrique, Service de Pédiatrie, Département femme-mère-enfant, CHUV, Lausanne
Einführung
Mehrere – natürliche \bder chemische – ex\bge –
ne Wirkst\bffe werden verdächtigt, mit unserem
H\brm\bnsystem zu interferieren, weshalb sie
«end\bkrine Disrupt\bren» (ED) \bder h\brm\bnak
–
tive Substanzen genannt werden. Es wurden
beim Tier Auswirkungen selbst bei Belastung
mit schwachen D\bsen be\bbachtet. Obw\bhl
beim Menschen F\blgen einer Exp\bsiti\bn gegen
–
über h\bhen ED-D\bsen nachgewiesen wurden,
sind die Auswirkungen geringer in der Umwelt
( Lu f t , Tr ink was ser, Nahr ung usw. ) v\br handener
D\bsen unklar. Zweck dieses Artikels ist es, eine
Übersicht über die wissenschaftliche Literatur
zu diesem Thema zu geben.
Endokrine Disruptoren
Definition
ED werden definiert als ex\bgenes Agens, das
mit Synthese, Sekreti\bn, Transp\brt, St\bff-
wechsel, Bindung \bder Ausscheidung der für
die H\bmö\bstase, F\brtpflanzung und Entwick –
lungspr\bzesse verantw\brtlichen natürlichen
H\brm\bne interferiert
1), 2) .
Gewisse Disrupt\bren sind natürliche M\blekü –
le wie z. B. in gewissen P flanzen v\brk\bmmen –
de Phyt\bh\brm\bne, andere sind Synthesepr\b –
dukte, englisch «End\bcrine-Disrupting
Chemicals» (EDC) genannt.
Klassifizierung
Phyt\bh\brm\bne können aufgrund ihrer h\brm\b –
nalen Akti\bn in Phyt\b – Östr\bgene und Phyt\b –
Andr\bgene eingeteilt werden (Tabelle 1) .
Endokrine Disruptoren im Kindesalter
Thérèse B\buth\brs 1, Michael Hauschild 1, Lausanne
Übersetzung: Rud\blf Schlaepfer, La Chaux-de-F\bnds
Die EDC können in verschiedene Gruppen
eingeteilte werden 3) (Tabelle 2).
Überwachungs-, Regulations- und
Informationssysteme für EDC
Es gibt mehrere Regulati\bns\brgane für chemi –
sche Substanzen.
Einerseits d\bkumentiert die Eur\bpean Chemi –
cal Agency (ECHA) ( https://echa.eur\bpa.eu )
die Wirkungen jeder Substanz; eine Zusam –
menfassung ist in F\brm v\bn «Inf\bcards»
erhältlich ( https://echa.eur\bpa.eu/d\bcu –
ments/10162/22177693/
what_is_an_inf\bcard_en.pdf/4960b3a4-
a84f-461d-926c-b4a683b2f98f ). Dazu wer-
den C\bdes und Pikt\bgramme definiert, die
Grad und Art des Risik\bs angeben, insbes\bn –
dere die Fertilität betreffend.
Andererseits ist das Bundesamt für Gesund –
heit (BAG) ebenfalls eine Inf\brmati\bnsstelle
für EDCs. Inf\brmati\bnen zu gewissen chemi –
schen P r\b duk ten findet man au f der Webseite
https://www.bag.admin.ch/bag/fr/h\bme/
themen/mensch-gesundheit/chemikalien.
html .
Und schliesslich evaluieren die Agentur für
Umweltschutz der Vereinigten Staaten (EPA)
( https://www.epa.g\bv/end\bcrine-disrupti –
\bn/end\bcrine-disrupt\br-screening-pr\bgram-
tier-1-screening-determinati\bns-and ) und
Nichtregierungs\brganisati\bnen wie SIN-List
( www.sinlist.\brg ) k\bnkret das Risik\b, dass ein Pr\bdukt als ED betrachtet werden muss. Der
Beweisgrad der Wirkung chemischer Substan
–
zen auf das end\bkrine System ist jed\bch n\bch
ungenügend, um gute Anwendungsempfeh –
lungen festzulegen. Ein neues System ( SYRI –
NA, Systemati\b Review and Integrated Asses –
sment) wurde kürzlich v\brgeschlagen, um eine
s\blide und tr anspar ente Liter atur zu den ED Cs
zu schaffen und als Orientierungshilfe bei
gesundheitsp\blitischen Entscheidungen zu
dienen.
Endokrine Systeme, endokrine
Disruptoren, Periode der ersten
\b000 Tage
Das menschliche end\bkrine System ist für die
K\bntr\blle einer gr\bssen Anzahl Pr\bzesse ver –
antw\brtlich, v\bn der Zelldifferenzierung im
Verlaufe der Embry\bnalentwicklung bis hin
zur lebenslangen Regulierung v\bn Entwick –
lung, Wachstum und Funkti\bnsweise der
meisten Gewebe und Organe.
Die heutigen Kenntnis se legen nahe, das s der
Zeitabschnitt der embry\bnalen, fötalen und
frühen p\bstnatalen Entwicklung (s\bgenannte
Peri\bde der 1000 Tage) am empfindlichsten
gegenüber dem Einfluss v\bn ED ist. Mehrere
end\bkrine Wirkungsachsen beeinflussen zu
bestimmten Zeitpunkten die Bildung und Or –
ganisati\bn v\bn Organsystemen und der Ner –
venzellen. Disrupt\bren, die während den ers –
ten 1000 Lebenstagen wirken, könnten die
epigenetische Pr\bgrammierung beeinflussen
und s\b langfristige Auswirkungen haben
1).
Eine Hyp\bthyre\bse wird s\bmit verhängnisv\bl –
lere Auswirkungen auf die Entwicklung des
Organismus haben, mit dem Risik\b geistiger
Retardierung, wenn sie während den ersten
Lebensm\bnaten auftritt. In Bezug auf die
Fertilität ist der Zeitabschnitt der Exp\bsiti\bn
f ür die Ausw ir kung v\bn P r \b duk ten , die mit den
Östr\bgen- \bder Andr\bgenrezept\bren interfe –
27 VerieenfVeaeercht
27 VerinfachtKlsiV
28
Tabelle 2: Vereinfachte Klassifizierung der EDC nach Lind et al.
3) (https://d\bi.\brg/10.1007/s00125-018-4621-3 )
GruppePolychlorierte
Biphenyle (PCB) Organochlor
–
pestizide
Bromierte Flamm
–
schutzmittel (BFM)
Dioxine Per- und Polyflu-
oroalkyle (PFAS) Bisphenole
Phthalate
Beispiel
3,3 ′,4,4 ′,5-Pentachlorobi –
phenyl (PCB-126) DDT
PBDE, HBCDD, TBBPA,
Phenole und PBBsTCDD
PFOA, PFOSBPADHEP
Beschreibung/
Eigenschaften
Säure -, Basen und
Hitzeresistent
>200 Komponenten
Die meisten sind lipophilInsektizidwirkung
Ausgesprochen lipophil
Bei hohen Temperaturen
Hemmung chemischer
Verbrennung.
Einige sind lipophilÜber 400 chemische
Dioxin – und ver wandte
Komponenten
LipophilEinige sind resistent
gegenüber Abbau in der
Umwelt
Lipophob und hydrophob
Gruppe chemischer
Produkte bestehend aus 2
Phenolen und einer
Kohlenstoff
brücke oder
weitere chemische
Strukturen
Phtalsäureesther
Persistenz
in der Umwelt
Sehr langlebig Die meisten sind sehr
langlebig.Einige sind sehr
langlebig.Einige sind sehr
langlebig.Einige sind extrem
langlebigNicht langlebig
Nicht langlebig
Halbwertszeit
im Menschen
Sehr lang
(Monate bis Jahre)Sehr lang
(Monate bis Jahre)Sehr lang
(Monate bis Jahre)Sehr lang
(Monate bis Jahre)Sehr lang
(Monate bis Jahre)Sehr lang
(Monate bis Jahre)Kurz
(Stunden bis Tage)
Verwendung
Elektronik, Oberflächen
–
verkleidung, Tinten,
Haftmittel, feuerfeste
Materialien und Farben Pestizide in der
Landwirtschaft
(historisch, gegen
Typhus- und Malariaüber
–
tragende Insekten
verwendet) Plastik, Ver wendung für
Textilien, Elektronik,
Kleidung, Gebäude
–
isolation, Möbel Werden nicht mehr
verwendet, entstehen
jedoch bei der
Herstellung von
Herbiziden. Nahrungsmittel
–
verpackungen,
nichthaftende Küchenu –
tensilien, wasserdichte
Bekleidung, Reinigungs –
mittel, Malfarben, Lacke,
Kitt, Feuerlöschschäume,
Kosmetika
Plastikproduktion (v.a.
Polykarbonate und als
Plastikhärter). DVD,
zahnärztliche Materialien,
Frühstücksdosen,
Elektronik, Baumateria –
lien, Schutzfilm von
Getränkedosen,
Auskleidungen von
Wasserleitungen,
Thermopapier
Weichmacher in der
Plastikproduktion,
Kosmetika, Pillen,
medizinische Schläuche,
Zusatzstoffe in Nahrungs –
mitteln, Haftstoffe,
Malfarben,
Verpackungen,
Spielsachen,
Reinigungsmittel
Exposition
Akkumulation in der Nahrungskette (fettreiche Nahrungsmittel wie Milchprodukte,
Fleisch, Fisch) Akkumulation in
der Nahrungskette
(Boden, fettreiche
Nahrungsmittel wie
Milchprodukte, Fleisch,
Meeresfrüchte)Meeresfrüchte, Konsum
von Wasser und
Nahrungsmitteln, die mit
entsprechenden
Materialien in Kontakt
warenUbiquitär
Ubiquitär
Produktion/
Regulation
In de USA seit 1979 und
durch die Konvention von
Stockholm über
die langlebigen
organischen Schadstoffe
20 01 v e r b o t e n
Beunruhigend wegen
ihrer Dauerhaftigkeit in
der UmweltDDT ist in den USA und
anderen Ländern seit
1973 v e r b o t e n .
In von Malaria betrof fe
–
nen Ländern weiterhin
verwendet. Der Gebrauch gewisser
BFM ist in der Europäi
–
schen Union verboten. Durch das
Stockholmer Überein
–
kommen über persistente
organische Schadstoffe
geregelt Europäische Richtlinie
zur Einschränkung
von Ver trieb und
Ver wendung der PFOS
und verwandter
SubstanzenUmstrittene Regulation.
BPA ist für die Herstel
–
lung von Säuglingsschop –
pen in der Europäischen
Union verboten.
2017 Produktion von 5.4
Millionen Tonnen BPA. Gewisse Länder
untersagen die
Ver wendung von
Phthalaten für die
Herstellung von
Kinderspielzeug.
Jährlich werden
5 Millionen Tonnen
Phthalate
hergestellt.
Endokrine
Wirkung/
Toxizität
Östrogen – und
anti- östrogene Wirkung,
neurotoxisch, dioxine-like
(AR-ligand)
Verschiedenartige
toxische Wirkungen,
p,p’-DDE, ein DDT-Deri
–
vat, bindet sich an AR,
anti-androgene Wirkung PBDE stören das
Schilddrüsensystem,
teratogen, karzinogen,
neurotoxisch
Hormonale Veränderun
–
gen (Steroide,
Schilddrüse und
Fortpflanzung),
immunotoxisch,
Entwicklungsneurolo –
gische Störungen Beweis, dass gewisse
PFAS als Disruptoren der
Schilddrüsenachse
wirken. Interaktion mit
PPAR
Interaktion mit OR, AR
und ThR
Interaktion des DEHP-
und MEHP-Metaboliten
mit PPAR
27 VerieenfVeaeercht
27 VerinfachtKlsiV
29
Abkürzungen
AR: Andr\bgenrezept\br, BFM: Br\bmierte Flammschutzmittel, OR: Östr\bgenrezept\br, PCB: P\blychl\brierte Biphenyle, HBCDD: Hexabr\bm\bzy-
kl\bd\bdekane, MEHP: M\bn\b-Ethylhexylphthalate, PBB: P\blybr\bmiertes Bisphen\bl, PBDE: P\blybr\bmierte Diphenyläther,: Perflu\br\bctansäure,
PPAR: Per\bxys\bm-Pr\bliferat\br-aktivierte Rezept\bren, ThR: Schilddrüsenh\brm\bnrezept\br
rieren, entscheidend. Dies ist dadurch be –
dingt, dass sich das Repr\bdukti\bnssystem
intrauterin und im Verlaufe v\bn Minipubertät
und Pubertät sequentiell entwickelt. S\b kann
sich ein und dieselbe Substanz, je nach Zeit –
punkt der Exp\bsiti\bn, auf die sexuelle Diffe –
renzierung, den Beginn \bder den Verlauf der
Pubertät \bder auf die Fertilität auswirken
2).
Endokrine Disruptoren und
Gesundheit
Endokrine Störungen (Abbildung 1)
Störungen der Schilddrüsenfunktion
Die Schilddrüse gibt Schilddrüsenh\brm\bne als
Antw\brt auf die Sekreti\bn v\bn Thyre\bstimulin
(TSH) durch die Hyp\bphyse frei, das seinerseits
als Antw\brt auf die Stimulati\bn durch thyre\b
–
tr\bpes H\brm\bn (TRH) aus dem Hyp\bthalamus
sezerniert wird. Die Schilddrüsenh\brm\bne T4
und T3 üben anschliessend ein negatives Feed
–
back auf die TSH- und TRH-Sekreti\bn in Hyp\b –
physe bzw. Hyp\bthalamus aus. Jede Regulati –
\bnsstufe kann durch ED gestört werden, durch
Einwirken auf die Schilddrüse, auf Bindungspr\b
–
teine, au f den p er ipher en St\bf f we chsel \b der au f
die Clearance der aktiven H\brm\bne. S\b können
z. B. p\blychl\brierte Dibenz\b-p-Di\bxine (zur Fa
–
milie der Di\bxine gehörende trizyklische p\bly –
chl\brierte ar\bmatische K\bhlenwasserst\bffe)
und Pestizide möglicherweise mit dem Trans
–
p\brt v\bn Schilddrüsenh\brm\bnen interferieren.
BPA und andere Phen\ble, wie auch Phthalate,
wirken möglicherweise auf die Schilddrüsenre
–
zept\br en ein. B isphen\bl A ( B PA ) s tör t die Schild –
drüsenfunkti\bn auch durch Erhöhung des T3-
Spiegels und Senkung des T4- und
TSH-Spiegels. L\bngitudinalstudien bei Schwan
–
geren haben ergeben, dass der Spiegel v\bn
Phthalatmetab\bliten im Urin mit einer Abnahme
v\bn TSH und Zunahme v\bn T4 k\br r elier t
5). W ir k –
st\bffe wie Perchl\brat (ein K\bnkurrent des J\bds
im Tr ansp \br t v\bn J\b d zur Schilddr üse, in D ünge
–
mitteln verwendet) und Thi\bzyanate (Inhibit\br
des J\bdtransp\brtes, in der Chemieindustrie
verwendet und natürlicherweise in gewissen
Nahrungsmitteln v\brhanden) wurden mit ver
–
minderten Spiegeln v\bn freiem T4 bei Jugendli –
chen in Verbindung gebracht 6).
Es bestehen jed\bch physi\bl\bgischerweise
bedeutende individuelle Unterschiede der TSH- und peripheren Schilddrüsenh\brm\bn
–
spiegel, insbes\bndere bei Neugeb\brenen und
Schwangeren. Kleine ED -bedingte Unter –
schiede sind deshalb schwer nachzuweisen
7).
Störungen der Pubertät
Die Art und Weise wie ED auf die frühe sexu –
elle Differenzierung \bder die Pubertätsent –
wicklung wirken, ist geschlechtsabhängig,
insbes\bndere auf Grund der sehr unterschied –
lichen H\brm\bnpr\bfile. Wir wissen zum Bei –
spiel, dass die s\bgenannt idi\bpathische Pu –
bertas praec\bx beim Mädchen häufig, beim
Knaben hingegen selten ist, während für die
Pubertas tarda das umgekehrte Verhältnis
be\bbachtet wird
2),8),9) .
Pubertätsstörungen beim Mäd\bhen
Seit Ende des 19. Jahrhunderts hat das mit –
tler e M enar chealter in der allgemeinen B evöl –
kerung um einige M\bnate abgen\bmmen (mit
einer Stabilisierung in den letzten Jahren);
diese Entwicklung geht mit einem frühzeitigen
Auftreten der sekundären Geschlechtsmerk –
male einher ( die T helar che tr it t ein Jahr f r üher
auf). Die Entwicklung der Brustdrüse beginnt
nunmehr bei jüngeren Mädchen und die Inzi –
denz der verfrühten Pubertät scheint zuzu –
nehmen. Obw\bhl genetische Fakt\bren und die
Zunahme der Prävalenz v\bn Übergewicht und
Adip\bsitas wahrscheinlich z. T. für diese Ver –
änderungen verantw\brtlich sind, s\bllte der
Einfluss v\bn Umweltfakt\bren, wie die Exp\bsi –
ti\bn an ED, untersucht werden
9 ) – 11 ) . D er unter –
schiedliche Verlauf v\bn Thelarche (ein Jahr
verfrüht) und Menarche (einige M\bnate ver –
früht) verlängert die Dauer der Pubertät. Dies
könnte auf eine periphere Wirkung v\bm Ös –
tr\bgentyp \bhne gleichzeitige Aktivierung der
Hyp\bthalamus-Hyp\bphysen-Achse hinweisen.
Zu den bestuntersuchten ED gehören die
Phyt\böstr\bgene, insbes\bndere die Is\bflav\bne.
Studien bei Nagetieren haben gezeigt, dass
die \brale \bder subkutane Verabreichung v\bn
Is\bflav\bnen während der Tragzeit eine ver –
frühte Vaginalöffnung (entspricht einer ver –
frühten Menarche), unregelmässige Ovarial –
zyklen und gestörte GnRH-Sekreti\bn
verursachen kann
12 ) ,13 ) . Eine kürzlich an einer
K\bh\brte v\bn 367 Mutter-T\bchter-Paaren durchgeführte Studie
(Avon Longitudinal Study
of Parents and Children, ASLPAC) weis t dar au f
hin, dass beim Menschen die intrauterine
Exp\bsiti\bn an Phyt\böstr\bgene mit einem ver –
frühten Auftreten der Menarche ass\bziiert
werden kann, allerdings in Abhängigkeit v\bm
Phyt\böstr\bgentyp
14 ).
Bezüglich is\blierter frühzeitiger Thelarche
wurde in einer Studie bei Mädchen, die peri –
natal EDCs ausgesetzt waren, eine erhöhte
Östr\bgen-Bi\baktivität be\bbachtet
15 ). Result a –
te anderer klinischer Studien k\bnnten dies
jed\bch nicht bestätigen, da das «Timing» der
Pubertät durch zahlreiche Umweltfakt\bren
beeinflusst war. Eine weitere aktuelle Studie
hat den Einfluss der perinatalen Exp\bsiti\bn
gegenüber Bisphen\bl S (BPS) bei Mäusen
untersucht. Die Schlussf\blgerung war einer –
seit s , das s die sich in Ent w icklung b e findende
Brustdrüse gegenüber schwachen D\bsen
mehrerer Xen\b-Östr\bgene empfindlich ist, mit
Auswirkungen, die sich nach der Pubertät,
lange nach der Exp\bsiti\bn, bemerkbar ma –
chen. Andererseits sind diese Auswirkungen
abhängig v\bn der Entwicklungsphase, wäh –
rend welcher das Versuchstier exp\bniert war.
Schliesslich ergab diese Studie, dass BPS
beim Versuchstier dauerhafte Auswirkungen
auf die Brustdrüse hat und das Brustkrebsri –
sik\b erhöht ist
16 ). Es wäre jed\bch verfrüht,
direkte Rückschlüsse auf den Menschen zu
ziehen. Im übrigen haben Buck und C\b\bney
sch\bn 2007 das P\bstulat geäussert, dass
Umweltfakt\bren die Ovarien und die Entwick –
lung der weiblichen F\brtpflanzungs\brgane
schädigen und zu strukturellen und funkti\b –
nellen Veränderungen führen können, mit
p\bstpubertären Auswirkungen, die Frauen zu
k\bmplexen Krankheiten wie Krebs veranlagen.
Pubertätsstörungen beim Knaben
Es wurden mehrere Studien bei Knaben
durchgeführt. Insbes\bndere p\blychl\brierte
Biphenyle (PCB) wurden mit verminderten
Spiegeln an Plasmatest\bster\bn und anderen
H\brm\bnen, verminderter Fertilität und
h\brm\bn abhängigen Krebserkrankungen ass\b –
ziier t . Eine Studie w ur de b ei 4 38 Jugendlichen
der Färöer-Inseln, w\b die PCB -Exp\bsiti\bn
gr\bss ist, durchgeführt. Diese Studie ergab
27 VerieenfVeaeercht
27 VerinfachtKlsiV
30
Abbildung 1: Wichtigste end\bkrine Drüsen
und Gewebe. End\bkrine Disrupt\bren können
auf Grund ihrer H\brm\bnregulati\bn verschie-
dene Systeme beeinflussen: F\brtpflanzungs –
apparat und g\bnad\btr\bpe Achse, thyre\btr\bpe
Achse, insulinabhängige Gluc\bsest\bffwechsel
und –H\bmö\bstasie.
geringere Plasmak\bnzentrati\bnen an luteini –
sierendem H\brm\bn (LH) und Test\bster\bn bei
PCB-exp\bnierten Jugendlichen, was auf einen
Zusammenhang zwischen v\brgeburtlicher
Belastung und zentral bedingter Pubertätsver –
zögerung hinweist
17 ). Eine weitere, bei einer
K\bh\brte in Kalif\brnien durchgeführte Studie
(CHAMACOS), ass\bziiert dieselbe Wirkung
(LH-Verminderung) mit einer intrauterinen
DDT-Exp\bsiti\bn
18 ).
Der Zusammenhang zwischen männlichen
Pubertäts- \bder Fertilitätsstörungen und che –
mischer Umwelt ist jed\bch weiterhin schwer
zu beweisen. Kür zlich hat eine E x per tengrup –
pe eine lediglich schwache epidemi\bl\bgische
Ass\bziati\bn zwischen männlicher Infertilität
und Phthalatexp\bsiti\bn feststellen können,
tr\btz bekannter T\bxizität
19 ).
Andere Studien weisen auf einen Zusammen –
hang zwischen Hyp\bspadie und elterlicher
EDC-Exp\bsiti\bn hin. Die Exp\bsiti\bn der Eltern
war stärker (mütterliche Exp\bsiti\bn 19.7% vs.
10.3% , väterliche 40.1% vs. 27.5%) in der be –
tr \bf fenen G r upp e ( n = 4 08 ) als in der K\bntr \bll –
gruppe (n = 302)
20 ) , 21 ) . Nur geringe epidemi\b –
l\bgische Beweise wurden auch bezüglich dem
Zusammenhang zwischen Krypt\brchismus
und v\brgeburtlicher Exp\bsiti\bn gegenüber
P\blybr\bmidphenyläther (zur Familie der br\bm -haltigen Flammschutzmittel gehörend) er
–
bracht, dies \bbw\bhl die Substanz eindeutig
t\bxisch ist.
Adipositas und Stoffwechsel
EDC-Exp\bsiti\bn scheint signifikant zum Auf –
treten v\bn Adip\bsitas und Diabetes mellitus
Typ 2 beizutragen, \bbw\bhl der Einfluss viel
bescheidener ist, als derjenige v\bn Nahrung
und körperlicher Tätigkeit
22).
Es sei daran erinnert, dass die K\bntr\blle des
Sättigungsgefühls im Hyp\bthalamus stattfin –
det. Eine Studie weist darauf hin, dass BPA,
eine adip\bsitasbegünstigende Substanz, sei –
ne Wirkung über eine Änderung der Pr\bgram –
mierung des hyp\bthalamischen Melan\bc\brtin –
zyklus im Verlaufe der Entwicklung ausüben
kann, durch dauerhaftes Um\brganisieren der
Neur\bbi\bl\bgie der metab\blischen H\bmö\bsta –
se
23 ). Eine 7 K\bh\brten umfassende Metaana –
lyse hat eine Ass\bziati\bn zwischen pränataler
Exp\bsiti\bn gegenüber DDT und exzessiver
Gewichtszunahme mit Insulinresistenz nach –
gewiesen
24 ). Ein kürzlich durchgeführter Re –
v iew s tellte hingegen fes t , das s die v\br gebur t –
liche Belastung mit Phthalaten und BPA und
die Exp\bsiti\bn diesen Substanzen gegenüber
während der Kindheit, nicht immer mit einer
übermässigen Gewichtszunahme verbunden
war. Zudem wurde bei Ratten ebenfalls eine
Ass\bziati\bn zwischen S\bjak\bnsum (Is\bflav\b –
ne) und übermässiger Gewichtszunahme fest –
gestellt
25). Die meisten in diesem Zusammen –
hang durchgeführten Studien über per- und
p\blyflu\brierte Alkylsubstanzen (PFAS) haben
eine Beziehung zwischen v\brgeburtlicher Ex –
p\bsiti\bn gegenüber PFAS und ungenügender
Gewichtszunahme gezeigt
26). Die R\blle der
ED-Belastung im Rahmen der Adip\bsitasepi –
demie verbleibt demnach schwer zu bestim –
men.
Diabetes mellitus
Insulinsekreti\bn und –Empfindlichkeit sind die
beiden hauptsächlichsten Charakteristika,
welche die Gluk\bset\bleranz bestimmen. Die
Insulinsekreti\bn durch die ß-Zelle besteht in
einer dynamischen und einer statischen Pha –
se. Es scheint, dass beide Phasen durch
schwache D\bsen t\bxischer \brganischer Subs –
tanzen betr\bffen sein können
27). Lind et al.
haben kürzlich einen Review zum p\btentiellen
Einfluss v\bn ED beim Entstehen v\bn Störun –
gen der Insulinsekreti\bn und einer Insulinre –
sistenz publiziert
3). Die v\brgeburtliche Exp\b –
siti\bn gegenüber Perflu\br\bctansulf\bnsäure
(PFOS, zur Kateg\brie der per- \bder p\blyflu\b -rierte Alkyle PFAS gehörend), Phthalaten und
BPA wurde ebenfalls mit einer verminderten
Insulinempfindlichkeit ass\bziiert, der Beweis
–
g r ad is t je d\b ch nie dr ig. S\b w ur de der Diab etes
mellitus, sei er durch eine ungenügende Insu –
linsekreti\bn \bder eine periphere Resistenz
bedingt, mit einer Exp\bsiti\bn gegenüber EDC
in Zusammenhang gebracht. Wiederum stellt
sich die Frage einer möglichen Pr\bgrammie –
rung dieser St\bffwechselv\brgänge während
den ersten 1000 Lebenstagen.
Weitere durch EDC beeinflusste
Systeme
Verschiedene Studien haben die perinatale
EDC-Exp\bsiti\bn mit Störungen des Immun-,
des kardi\brespirat\brischen und des zentralen
Nervensystems \bder mit terat\bgenen \bder
krebserregenden Auswirkungen in Zusam –
menhang gebr acht – au f diese w ir d in unser er
Übersicht nicht eingegangen.
Belastung durch endokrine
Disruptoren senken
Auf Grund der in den letzten Jahren erw\brbe –
nen Kenntnisse scheint es n\btwendig, die
Belastung durch ED s\bweit als möglich zu
senken, insbes\bndere für Föten und Säuglin –
ge. Es sind auf wissenschaftlichen Erkenntnis –
sen basierende Empfehlungen n\btwendig.
Nach den B ef ür chtungen, die in B ezug au f die
Sicherheit v\bn BPA in K\bnsumgütern geäus –
sert wurden, begannen zahlreiche Hersteller,
sie aus ihren Pr\bdukten zu entfernen und
diese mit Etiketten «\bhne BPA» zu versehen.
Erst kürzlich stellte man fest, dass zahlreiche
dieser Pr\bdukte mit anderen Bisphen\blen
hergestellt werden, inbegriffen Bisphen\bl S
(BPS), das eine ähnliche Struktur und Wir –
kungsweise wie BPA hat
28 ). BPS wird weiter –
hin für Säuglingssch\bppen, Therm\b-Drucke
und andere Papierpr\bdukte verwendet; BPS
wurde ebenfalls in Nahrungsmitteln aus K\bn –
serven festgestellt.
Schlussfolgerung
Im Ver lau fe der let z ten Jahr e hab en es Studien
ermöglicht zu verstehen, über welche Mecha –
nismen end\bkrine Disrupt\bren im Kindesalter
schädliche Einflüsse ausüben können, insbe –
s\bndere wenn die Exp\bsiti\bn, selbst in kleinen
D\bsen, während des fötalen Lebens \bder
während der ersten 1000 Lebenstage statt –
findet. Die bes\bndere Verletzlichkeit während
diesen frühen Entwicklungsstadien und die
Möglichkeit, dass über epigenetische Einwir –
kungen die Pr\bgrammierung verändert wird,
könnte den Zusammenhang zwischen der
27 VerieenfVeaeercht
27 VerinfachtKlsiV
31
Exp\bsiti\bn gegenüber ED und gewissen sys-
temischen Störungen im Erwachsenenalter
erklären. Angesichts der k\bmplexen Umwelt –
bedingungen ist es jed\bch sehr schwierig, den
Einfluss eines spezifischen EDC auf den
Menschen nachzuweisen. Will man das V\br –
sichtsprinzip berücksichtigen, s\b scheint uns
eine Regulierung des Gebrauches v\bn EDC in
industriellen Pr\bdukten n\btwendig. Um ge –
sundheitsp\blitische Entscheidungen beein –
flussen zu können, müssen mehr Studien
durchgeführt und die wissenschaftlichen Da –
ten in diesem Bereich erhärtet werden.
Referenzen
1) Diamanti- Kandarakis E, Bourguignon J – P, Giudice
LC, Hauser R, Prins GS, Soto AM, et al. Endocrine –
disrupting chemicals: an Endocrine Society scien –
tific statement. 2009. pp. 293–342.
2) Bourguignon J – P, Rasier G, Lebrethon M – C, Gérard
A, Naveau E, Parent A-S. Neuroendocrine disrupti –
on of puber tal timing and interactions between
homeostasis of reproduction and energy balance.
Mol Cell Endocrinol 2010 Aug;324(1-2):110–20.
3) Lind PM, Lind L. Endocrine-disrupting chemicals
and risk of diabetes: an evidence -based review.
Diabetologia 2018 May 25; 1–8.
4) Vandenberg LN, Ågerstrand M, Beronius A, Beau –
soleil C, Bergman Å, Bero LA, et al. A proposed
framework for the systematic review and integra –
ted assessment (SYRINA) of endocrine disrupting
chemicals. Environmental Health 2016 Jul 7;1–19.
5) Ghassabian A, Trasande L. Disruption in Thyroid
Signaling Pathway: A Mechanism for the Effect of
Endocrine-Disrupting Chemicals on Child Neurode –
velopment. Front Endocrinol (Lausanne). Frontiers
2018;9:204.
6) McMullen J, Ghassabian A, Kohn B, Trasande L.
Identifying Subpopulations Vulnerable to the Thy –
roid-Blocking Effects of Perchlorate and Thiocya –
nate. J Clin Endocrinol Metab 2017 Jul
1;1 0 2 ( 7 ) : 2 6 3 7– 4 5 .
7) Boas M, Feldt- Rasmussen U, Main KM. Thyroid ef –
fects of endocrine disrupting chemicals. Mol Cell
Endocrinol. Elsevier Ireland Ltd; 2012 May
22;355(2):240–8.
8) Buck Louis GM, Gray LE, Marcus M, Ojeda SR, Pe –
scovitz OH, Witchel SF, et al. Environmental Factors
and Puberty Timing: Expert Panel Research Needs.
Pediatrics 2008 Feb 1;121(Supplement):S192–
S207.
9) Mouritsen A, Aksglaede L, Sørensen K, Mogensen
SS, Lef fers H, Main KM, et al. Hypothesis: exposu –
re to endocrine-disrupting chemicals may interfere
with timing of puberty. Int J Androl 2010
A p r ; 3 3 (2) :3 4 6 – 59.
10) Biro FM, Wolf f MS, Kushi LH. Impact of Yesterday’s
Genes and Today‘s Diet and Chemicals on
Tomorrow’s Women. Journal of Pediatric and Ado –
lescent Gynecology 2009 Feb;22(1):3–6.
11) Biro FM, Greenspan LC, Galvez MP, Pinney SM,
Teitelbaum S, Windham GC, et al. Onset of breast
development in a longitudinal cohort. Pediatrics
2013 Dec;132(6):1019–27.
12) Bateman HL, Patisaul HB. Disrupted female repro –
ductive physiology following neonatal exposure to
phytoestrogens or estrogen specific ligands is as –
sociated with decreased GnRH activation and
kisspeptin fiber density in the hypothalamus.
Neurotoxicolog y 2008 Nov;29(6):988–97. 13)
Kim SH, Park MJ. Ef fects of phytoestrogen on se –
xual development. Korean J Pediatr. The Korean
Pediatric Society; 2012 Aug;55(8):265–71.
14) Marks KJ, Har tman TJ, Taylor EV, Rybak ME, Nor ths –
tone K, Marcus M. Exposure to phytoestrogens in
utero and age at menarche in a contemporar y Bri –
tish cohor t. Environ Res 2017 May;155:287–93.
15) Paris F, Gaspari L, Ser vant N, Philiber t P, Sultan C.
Increased serum estrogenic bioactivity in girls with
premature thelarche: a marker of environmental
pollutant exposure? Gynecol Endocrinol 2013
Aug;29(8):788–92.
16) Kolla S, Morcos M, Mar tin B, Vandenberg LN. Low
dose bisphenol S or ethinyl estradiol exposures
during the perinatal period alter female mouse
mammary gland development. Reproductive Toxi –
cology. Elsevier Inc; 2018 Jun 1;78:50–9.
17) Grandjean P, Grønlund C, Kjær IM, Jensen TK, Sø –
rensen N, Andersson A- M, et al. Reproductive
hormone profile and pubertal development in
14 -year- old boys prenatally exposed to polychlori –
nated biphenyls. Reproductive Toxicoloy 2012
Dec;34(4):498–503.
18) Eskenazi B, Rauch SA, Tenerelli R, Huen K, Holland
NT, Lustig RH, et al. In utero and childhood DDT,
DDE, PBDE and PCBs exposure and sex hormones
in adolescent boys: The CHAMACOS study. Inter –
national Journal of Hygiene and Environmental
Health 2017 Apr;220(2):364–72.
19) Hauser R, Skakkebaek NE, Hass U, Toppari J, Juul
A, Andersson A- M, et al. Male Reproductive Disor –
ders, Diseases, and Costs of Exposure to Endocri –
ne-Disrupting Chemicals in the European Union. J
Clin Endocrinol Metab 2015 Apr;100(4):1267–77.
20) Kalfa N, Paris F, Philiber t P, Orsini M, Broussous S,
Fauconnet-Ser vant N, et al. Is Hypospadias Asso –
ciated with Prenatal Exposure to Endocrine Disrup –
tors? A French Collaborative Controlled Study of a
Cohor t of 300 Consecutive Children Without Gene –
tic Defect. Eur Urol 2015 Dec;68(6):1023–30.
21) Kalfa N, Philibert P, Werner R, Audran F, Bashamboo
A, Lehors H, et al. Minor hypospadias: the «tip of
the iceberg» of the partial androgen insensitivity
syndrome. PLoS ONE. 2013;8(4):e61824.
22) Legler J, Fletcher T, Govar ts E, Por ta M, Blumberg
B, Heindel JJ, et al. Obesity, Diabetes, and Associ –
ated Costs of Exposure to Endocrine – Disrupting
Chemicals in the European Union. J Clin Endocrinol
Metab 2015 Apr;100(4):1278–88.
23) MacKay H, Patterson ZR, Abizaid A. Perinatal Expo –
sure to Low- Dose Bisphenol-A Disrupts the Struc –
tural and Functional Development of the Hypotha –
lamic Feeding Circuitr y. Endocrinology 2017 Apr
1;158(4):768–77.
24) Cano -Sancho G, Salmon AG, La Merrill MA. Asso –
ciation between Exposure to p,p «- DDT and Its
Metabolite p,p-» DDE with Obesity: Integrated
Systematic Review and Meta-Analysis. Environ
Health Perspect 2017 Sep 18;125(9):096002.
25) Cao J, Echelberger R, Liu M, Sluzas E, McCaf frey K,
Buckley B, et al. Soy but not bisphenol A (BPA) or
the phytoestrogen genistin alters developmental
weight gain and food intake in pregnant rats and
their offspring. Reproductive Toxicology 2015
Dec;58:282–94
26) Braun JM. Early-life exposure to EDCs: role in child –
hood obesity and neurodevelopment. Nat Rev En –
docrinol, Nature Publishing Group 2017
M a r ;1 3 ( 3 ) :1 61 – 7 3 .
27) Lee Y- M, Ha C – M, Kim S -A, Thoudam T, Yoon Y- R,
Kim DJ, et al. Low- Dose Persistent Organic Pollu –
tants Impair Insulin Secretor y Function of Pancre –
atic ß-Cells: Human and In Vitro Evidence. Diabetes
2017 Oct;66(10):2669–80.
28) Herrero Ó, Aquilino M, Sánchez-Argüello P, Planelló
R. The BPA-substitute bisphenol S alters the
transcription of genes related to endocrine, stress
response and biotransformation pathways in the
aquatic midge Chironomus riparius (Diptera, Chiro –
nomidae). Rosenfeld CS, editor. PLoS ONE. Public
Librar y of Science 2018;13(2):e0193387.
Korrespondenzadresse
michael.hauschild @ chuv.ch
Die Aut\bren haben keine finanzielle Unterstützung und
keine anderen Interessensk\bnflikte im Zusammenhang mit
diesem Beitrag deklariert.
27 VerieenfVeaeercht
27 VerinfachtKlsiV
Weitere Informationen
Autoren/Autorinnen
Thérèse Bouthors Michael Hauschild