La prise en charge multidisciplinaire de l’hypophosphatémie liée au chromosome X (XLH): une mise au point

Introduction

L’hypophosphatémie de transmission dominante liée à l’X (XLH), connue aussi sous le nom de rachitisme hypophosphatémique, diabète phosphaté ou rachitisme résistant à la vitamine D, est une maladie rare du métabolisme osseux. Elle se caractérise par une perte importante de phosphate par les reins, entraînant une hypophosphatémie, d’où le nom. Avec une prévalence de moins de 1-9 / 100’000 elle fait partie des maladies rares⁽¹⁾.

La cause de l’XLH est une mutation inactivante dans le gène PHEX (phosphate-regulating neutral endopeptidase, X-linked). Ce gène se trouve dans la position Xp22.1-p22.2 sur le bras court du chromosome X et code une endopeptidase impliquée dans le métabolisme de la vitamine D⁽²⁾.

En raison de la transmission dominante liée à l’X, la maladie se manifeste chez toutes les filles de pères affectés, alors que les enfants de mères avec la mutation sont touchés indépendamment du sexe avec une probabilité de 50%. Les mutations spontanées représentent jusqu’à 30% des cas et peuvent retarder le diagnostic.

Physiopathologie

La mutation dans le gène PHEX occasionne une libération excessive de fibroblast growth factor 23 (FGF23) depuis les ostéocytes^(3,4). FGF23 détermine l’excrétion et l’absorption du phosphate par deux mécanismes (fig. 1):

1. rénal: dans le tubule proximal FGF23 inhibe la réabsorption du phosphate par une régulation négative des cotransporteurs sodium phosphate NPT2a et NPT2c. Il résulte une excrétion accrue de phosphate dans l’urine et donc une diminution de la phosphatémie.
2. intestinal: FGF23 supprime l’activité de l’1α-hydroxylase, ce qui entraîne une production moindre de 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 (Calcitriol). La disponibilité réduite de calcitriol réduit l’absorption intestinale de phosphate.

De la combinaison de perte rénale et réduction de l’absorption intestinale de phosphate résulte typiquement une hypophosphatémie chronique.

Analyses biologiques

Les paramètres biologiques découlent de la physiopathologie de l’XLH. Un signe central est la baisse de la phosphatémie combinée à l’excrétion augmentée de phosphate dans l’urine. On peut apprécier les pertes urinaires de phosphate par le dosage de la réabsorption dans le tubule proximal ou de la réabsorption tubulaire maximale des phosphates (TmP/GFR)⁽⁵⁾. Souvent on observe une augmentation de la phosphatase alcaline, indiquant une activité accrue de remaniement et réparation osseuse. Si la technique est disponible, on peut mettre en évidence un taux sanguin élevé de FGF23. D’autres paramètres, comme le calcium plasmatique et l’ hormone parathyroïdienne (PTH), se situent généralement dans les limites normales, de même que la 25-hydroxy-vitamine D3. Le taux de 1,25-dihydroxy-vitamine D3 active est en général anormalement bas ou normal par rapport à la réaction physiologique attendue à l’hypophosphatémie^(1,6).

Pour le diagnostic de cette maladie il est très important de se référer à des taux spécifiques pour l’âge, notamment pour le phosphate dont le taux plasmatique évolue de manière caractéristique avec le développement de l’enfant (tabl. 1). Malheureusement de nombreux laboratoires n’indiquent souvent que les taux de référence pour l’adulte, nettement plus bas. Cela peut conduire à une mauvaise interprétation des résultats et retarder le diagnostic⁽⁷⁾. Le diagnostic définitif est généralement confirmé par la génétique moléculaire.

Clinique

L’XLH se manifeste par une multitude de symptômes cliniques, touchant en premier lieu le squelette mais aussi d’autres organes.

Pendant l’enfance le déficit chronique en phosphates occasionne des troubles rachitiques du squelette. Ces atteintes touchent surtout les os longs de l’extrémité inférieure et peuvent être détectées dès l’âge de 6 mois⁽¹⁾. Au courant de la deuxième année de vie de nombreux patients développent des déformations progressives des jambes, typiquement des malpositions en varus ou valgus. Lorsque ces enfants commencent à marcher, fréquemment avec du retard, la démarche est souvent dandinante avec une torsion marquée⁽⁸⁾. La croissance du torse est conservée alors que celle des extrémités est entravée, ce qui résulte en un retard de croissance disproportionné. La taille adulte moyenne se situe en général >2 déviations standard en dessous de la moyenne de la population mormale^(9,10). Il faut néanmoins souligner que des mesures thérapeutiques précoces et adéquates peuvent influencer positivement la taille adulte⁽¹¹⁾.

À l’âge adulte les patients n’ayant pas été diagnostiqués peuvent présenter différents symptômes, dont un retard de croissance, une ostéomalacie, des douleurs osseuses, une ostéoarthrite, des pseudo-fractures, une raideur musculaire et articulaire ainsi que des enthésopathies (inflammation douloureuse des insertions tendineuses)^(1,13,14). De plus ces patients souffrent souvent d’une fatigabilité rapide de la musculature squelettique, ce qui restreint encore davantage leur mobilité et qualité de vie⁽¹⁴⁾. L’XLH doit être perçue comme une maladie multi-organique (fig. 2). Outre les anomalies squelettiques, dès l’âge de trois ans chez l’enfant ainsi qu’à l’âge adulte se manifestent souvent des abcès dentaires, dus à une minéralisation insuffisante de la dentine⁽¹⁾. L’ossification altérée du crâne peut causer des malformations de Chiari et des craniosynostoses avec pour conséquence des troubles neurologiques⁽¹⁵⁾. Chez ces patients on observe également des sténoses du canal rachidien et des troubles de l’ouïe⁽¹⁾.

Frappante est la diversité des symptômes cliniques de l’XLH, même au sein de la même famille. La sévérité et l’apparence des symptômes peut varier d’un patient à l’autre. Le traitement précoce et adéquat pendant l’enfance permet néanmoins d’atténuer la sévérité des symptômes et les répercussions à l’âge adulte.

Signes radiologiques

Les signes radiologiques de l’XLH ressemblent pendant l’enfance à ceux du rachitisme alimentaire et peuvent être déterminés au moyen du Rickets severity score (RSS)⁽¹⁶⁾, développé spécifiquement pour évaluer la sévérité d’un rachitisme d’après les images radiologiques. On utilise pour cela des images du poignet et du genou, en évaluant l’étendue des altérations métaphysaires, classées de 0 (aucune altération radiologique) à 10 pour les formes les plus sévères. Caractéristiques sont en outre des déformités comme le varus ou valgus du genou. Les patients adultes présentent souvent des signes d’ostéomalacie, des enthésopathies et des pseudofractures.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel de l’XLH comprend une série de maladies avec des signes cliniques, biologiques et radiologiques similaires. En font partie e.a. le rachitisme hypophosphatémique autosomique dominant et récessif, le rachitisme hypophosphatémique héréditaire avec hypercalciurie, différentes formes de rachitisme vitamine D-dépendant ainsi que l’ostéomalacie oncogénique. Le diagnostic précis repose sur la combinaison des signes cliniques, biologiques et radiologiques, la génétique apportant souvent la réponse définitive^(1,17).

Traitement

En raison de la multitude de symptômes squelettiques et non squelettiques l’XLH exige une prise en charge multidisciplinaire dans des centres spécialisés. On distingue la thérapie conventionnelle de la thérapie par anticorps⁽¹⁸⁾.

Thérapie conventionnelle

Ce traitement base sur la combinaison de suppléments oraux en phosphates et de vitamine D active sous forme de calcitriol ou alfacalcidol. L’objectif premier de ce traitement et l’optimisation de la minéralisation osseuse, ce qui se manifeste cliniquement par une réduction des signes de rachitisme, une meilleure croissance et un meilleur contrôle de la douleur. Les abcès dentaires sont aussi moins fréquents sous ce traitement⁽²⁰⁾. Un indicateur fiable de l’effet thérapeutique est la normalisation de la phosphatase alcaline plasmatique, alors que la normalisation du phosphatémie n’est pas possible en raison du mécanisme pathogène de l’XLH. La demi-vie courte des suppléments oraux en phosphate exige une administration fréquente, idéalement 3-6 fois par jour et en dehors d’un repas riche en calcium, afin de maximiser l’absorption intestinale. Une caractéristique de la thérapie conventionnelle est la marge thérapeutique étroite. Un surdosage peut rapidement engendrer des complications comme l’hyperparathyroïdie et la néphrocalcinose. Un suivi clinique scrupuleux et des contrôles biologiques réguliers sont donc très importants afin d’adapter le traitement à la clinique et les données biologiques individuelles du patient. Le fardeau inhérent à la prise régulière de médicaments et aux contrôles fréquents au laboratoire représente un défi surtout pour les jeunes patients et leurs familles, et restreint encore davantage leur qualité de vie⁽¹⁾.

Thérapie par anticorps

Depuis 2018 le burosumab, un anticorps humain monoclonal, représente une alternative prometteuse à la thérapie conventionnelle. Le burosumab a été admis par Swissmedic en 2020, par la EMA et la FDA déjà deux ans auparavant (2018). Le burosumab se lie au FGF23, en bloque l’activité et agit ainsi directement sur le principal mécanisme pathogène de l’XLH. Par l’inhibition de FGF23 la réabsorption rénale de phosphate est améliorée, ce qui augmente le taux de phosphate dans le sang. Des études cliniques révèlent des résultats prometteurs, les patients montrant une meilleur croissance, une réduction des douleurs osseuses et une meilleure minéralisation du squelette. Le burosumab est administré par voie sous-cutanée, en général toutes les deux à quatre semaines, le dosage étant adapté individuellement^(20-25).

Prise en charge multidisciplinaire

La collaboration interdisciplinaire est essentielle (fig. 3). Selon le centre assumant la prise en charge, les néphrologues et/ou endocrinologues mettent en route le traitement conventionnel ou par anticorps et suivent l’évolution. Pendant toute la durée de la croissance devrait également être garanti un suivi en orthopédie pédiatrique. Les approches actuelles comprennent e.a. l’ostéotomie, la correction de déformations complexes et des interventions mini-invasives comme la «guided growth surgery», qui consiste à appliquer une petite plaque métallique à hauteur de la zone de croissance pour guider la croissance de l’os⁽²⁶⁾. Le suivi par des chirurgiens orthopédiques avec de l’expérience dans la correction de déviations complexes de l’axe des jambes et la pose d’endoprothèses devrait être maintenu aussi à l’âge adulte. En présence d’enthésopathies la prise en charge par un rhumatologue peut s’avérer pertinente. Les troubles musculosquelettiques étant fréquents, la physiothérapie joue un rôle majeur, tant à titre préventif que pour favoriser la mobilité et soulager les douleurs dans la phase aiguë.

En raison de la fréquence des abcès dentaires aseptiques, des contrôles réguliers chez le dentiste sont indiqués tant pendant l’enfance qu’à l’âge adulte⁽¹⁾.

La transition de la pédiatrie à la médecine adulte représente pour les patients avec une XLH un passage critique qui demande une préparation et planification scrupuleuse. Ce groupe de patients nécessite un suivi médical continu et spécialisé aussi à l’âge adulte, afin d’éviter des complications et une dégradation de la qualité de vie.

Les patients souffrant d’une XLH ne présentent pas que des symptômes physiques mais se voient confrontés aussi à des défis psychosociaux: de possibles problèmes liés à l’image de soi, l’intégration sociale compromise à cause des limitations physiques, la charge émotionnelle due aux douleurs chroniques. Les contraintes liées aux traitements et contrôles médicaux réguliers peuvent engendrer, notamment pendant l’adolescence, des problèmes de compliance. S’y ajoutent des peurs de l’avenir, en particulier concernant la planification familiale et la transmission potentielle de la maladie. La collaboration interdisciplinaire avec des psychologues et assistants sociaux peut contribuer à améliorer la qualité de vie de ces patients, en leur apportant un soutien dans leurs besoins individuels⁽¹⁸⁾.

Le pédiatre/médecin de famille détient un rôle central. Tout d’abord il est souvent le premier médecin à constater des symptômes inhabituels, comme des déformations des jambes ou des anomalies dentaires, et à solliciter l’avis d’un spécialiste. Il lui incombe donc le rôle important de pilote. Mais aussi pour la suite il est souvent l’interlocuteur privilégié des patients et de la famille.

Conclusion

L’XLH est une maladie génétique rare du métabolisme osseux. Elle se manifeste par une multitude de symptômes cliniques et exige une prise en charge interdisciplinaire globale.

Alors que les néphrologues et endocrinologues guident en général l’approche thérapeutique, l’expertise orthopédique, de médecine dentaire, rhumatologique, de physiothérapie et psychosociale sont tout aussi essentielles. Idéalement ces patients sont pris en charge par un «bone-board» interdisciplinaire. Le pédiatre joue un rôle central dans le dépistage précoce et est l’interlocuteur premier des patients et familles. De nouvelles stratégies thérapeutiques, comme le traitement par anticorps avec burosumab, s’attaquent directement au pathomécanisme de l’XLH et proposent une alternative prometteuse au traitement conservateur. Bien que l’XLH soit une maladie multisystémique à vie, le diagnostic précoce et une prise en charge efficace permettent d’améliorer sensiblement la qualité de vie de ces patients.

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