Les maladies métaboliques héréditaires sont très rares individuellement; leur incidence varie entre 1:8’000 et 1:100’000 (ou plus) naissances et le pédiatre généraliste ne rencontre au cours de sa vie professionnelle que quelques cas, très différents les uns des autres. Comme groupe, toutefois, ces maladies sont plus fréquentes (1: 4’000 naissances) et certaines d’entre elles sont potentiellement traitables. Le pédiatre joue un rôle très important dans la suspicion et le diagnostic précoce de ces maladies dans les premières années de vie de l’enfant.
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Vol. 16 No. 5 2005 Fortbildung / Formation continue
Les maladies métaboliques héréditaires sont
très rares individuellement; leur incidence
varie entre 1:8’000 et 1:100’000 (ou plus)
naissances et le pédiatre généraliste ne ren-
contre au cours de sa vie professionnelle que
quelques cas, très différents les uns des au-
tres. Comme groupe, toutefois, ces maladies
sont plus fréquentes (1: 4’000 naissances) et
certaines d’entre elles sont potentiellement
traitables. Le pédiatre joue un rôle très im-
portant dans la suspicion et le diagnostic pré-
coce de ces maladies dans les premières an-
nées de vie de l’enfant.
Les maladies métaboliques s’appellent «hé-
réditaires», et non pas «congénitales», car
elles sont d’origine génétique (héritées
dans la plupart des cas selon le mode auto-
somique récessif) mais ne se manifestent
pas toujours à la naissance. Les mutations
génétiques touchent des gènes codants pour
des enzymes indispensables pour les réac-
tions chimiques vitales pour les cellules. Les
récentes connaissances de ces maladies et
de leurs bases moléculaires montrent qu’il y
a une très grande variabilité clinique dans la
sévérité des symptômes et dans l’âge de
présentation. Cette variabilité dépend du
substrat génétique, de l’activité enzymatique
résiduelle et des différents facteurs envi-
ronnementaux. Les formes sévères se pré-
sentent souvent à l’hôpital, avec des tableaux
cliniques graves et plus précoces, mais qui
peuvent survenir pendant toute la vie de
l’individu. Les formes atténuées se présen-
tent souvent d’une façon aspécifique, avec
des symptômes superposables à ceux des
maladies pédiatriques plus banales et fré-
quentes; c’est pour cette raison qu’elles res-
tent souvent non diagnostiquées, avec des
risques significatifs pour la santé de l’enfant.
Quelles sont les maladies
métaboliques auxquelles
le pédiatre doit penser?
On peut distinguer 3 groupes principaux de
maladies métaboliques (>500 connues):
a) les maladies avec un décours chronique,
lentement progressif, souvent avec plu-sieurs organes intéressés (maladies de
stockage ou des macromolécules);
b) les maladies à présentation aiguë ou à
décours intermittent, déclenchées par le
jeûne, les infections, les changements
d’alimentation (maladies du métabolisme
intermédiaire, ou des petites molécules);
c) les maladies asymptomatiques ou peu
symptomatiques chez l’enfant mais qui
ont des conséquences à l’âge adulte
(comme les hyperlipidémies).
Les maladies du premier groupe incluent par
exemple les maladies lysosomiales (muco-
polysaccharidoses, oligosaccharidoses, gan-
gliosidoses) et peroxysomiales (adrénoleu-
codystrophie, syndrome de Zellweger, etc)
qui sont souvent neurodégénératives pro-
gressives. Ces maladies sont souvent sus-
pectées sur la base de signes cliniques spé-
cifiques (dysmorphie, hépatosplénomégalie
sans explication, atteintes squelettique,
oculaire et neurologique combinées) et le
diagnostic est souvent posé par les spécia-
listes ou par les équipes multidisciplinaires
(métabolicien, neuropédiatre, hématologue,
etc). Le dépistage biochimique de ces ma-
ladies, souvent compliqué, ne se fait donc
pas au cabinet du pédiatre mais le pédiatre
peut jouer un rôle important dans le dia-
gnostic précoce en référant le patient aux
spécialistes aussitôt qu’un problème soma-
tique ou de développement est reconnu.
Dans ce groupe de maladies, à l’heure ac-
tuelle, une très petite partie est traitable de
manière spécifique. Ainsi, après un tel dia-
gnostic, le pédiatre garde un rôle clé de coor-
dinateur des différents intervenants dans la
prise en charge multidisciplinaire de l’enfant.
Les maladies du deuxième groupe incluent
les déficits enzymatiques du métabolisme
des sucres, des acides aminés, des acides
organiques et des acides gras, ce qu’on ap-
pelle le métabolisme intermédiaire. Le mé-
tabolisme intermédiaire permet l’utilisation
de ces petites molécules pour la production
d’énergie (catabolisme) et pour la transfor-
mation de ces molécules en substances né-cessaires pour la croissance (anabolisme). Il
est vrai que les formes classiques des ma-
ladies du métabolisme intermédiaire (aci-
durie méthylmalonique, propionique, iso-
valérique, etc) se manifestent typiquement
chez les nouveau-nés après un bref intervalle
libre pendant lequel l’enfant reçoit l’alimen-
tation et s’«intoxique» avec les substances
qu’il ne peut pas métaboliser correctement.
Il y a toutefois des formes atténuées de ces
maladies qui se présentent souvent plus tard,
avec des symptômes superposables à ceux
des maladies pédiatriques communes; ce
sont surtout ces formes légères (atténuées)
des maladies métaboliques qui peuvent être
suspectées au cabinet du pédiatre. Une
bonne partie de ces maladies peut être trai-
tée efficacement avec un régime spécial
et/ou des médicaments qui préviennent des
crises métaboliques aiguës parfois dange-
reuses pour la vie ou qui peuvent causer un
handicap permanent. C’est pour cela que le
dépistage biochimique de ces formes est re-
commandé déjà au cabinet du pédiatre, car
un diagnostic précoce a des conséquences
importantes pour l’enfant et sa famille.
Les maladies du troisième groupe consti-
tuent aussi un problème important pour le
pédiatre au cabinet. A cause de leur parti-
cularité et des problématiques liées à la pré-
vention des maladies de l’adulte, ces mala-
dies seront traitées ultérieurement dans un
autre article de Paediatrica.
Quel bilan peut-on faire
au cabinet du pédiatre
et avec quelles indications?
On appelle dépistage «sélectif» le bilan bio-
chimique qu’on peut effectuer chez les en-
fants avec des signes et des symptômes
relativement aspécifiques mais qui ne sont
pas expliqués par des maladies pédiatriques
fréquentes. A la différence du dépistage né-
onatal, qui est effectué sur toute la popula-
tion des nouveau-nés et qui permet le
diagnostic pré-symptomatique de quatre ma-
ladies métaboliques (phénylcétonurie, ga-
lactosémie, déficit en biotinidase et déficit en
MCAD*), le dépistage sélectif est guidé par
des symptômes et peut potentiellement
diagnostiquer plus de 30 maladies métabo-
liques. Il n’est pas nécessaire dans le dia-
gnostic différentiel de suspecter une mala-
die en particulier parmi les maladies méta-
Le dépistage sélectif des maladies
métaboliques au cabinet du pédiatre
Luisa Bonafé, Diana Ballhausen,
Division de Pédiatrie Moléculaire, CHUV, Lausanne
* MCAD: medium chain acyl-CoA déshydrogénase
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boliques possibles ou d’en connaître tous les
détails cliniques, car les analyses de dépis-
tage sélectif font une «photographie» du mét-
abolisme intermédiaire à un certain moment
et permettent donc de relever les signes d’un
dysfonctionnement du métabolisme de plu-
sieurs molécules (sucres, acides aminés, aci-
des gras). Comme le métabolisme intermédi-
aire est un processus dynamique qui chan-
ge rapidement selon différentes conditions
(repas, état de jeûne, maladie fébrile, activité
physique, etc), le moment du prélèvement
des échantillons biologiques pour le dépis-
tage sélectif est très important et le pédia-
tre est souvent le mieux placé pour effectuer
ces prélèvements quand l’enfant présente les
symptômes aigus. Un dépistage effectué lors
que l’enfant n’est pas symptomatique peu
donner des résultats négatifs même en pré-
sence d’un déficit enzymatique (par exem-
ples dans l’oxydation des acides gras).
Le tableau 1montre les examens de dé-
pistage sélectif possibles au cabinet du pé-
diatre: ces examens se font sur des pré-
lèvements simples d’urine ou sang sans
conditions pré-analytiques particulièrement
compliquées. La conservation et le transport
des échantillons dépend de la vitesse avec
laquelle les échantillons peuvent arriver au
laboratoire spécialisé.
Les indications aux différentes analyses sont
listées dans les tableaux 2–4. Il est clair que
ces signes (cliniques et biologiques) sont très
aspécifiques et que la décision d’effectuer un
bilan métabolique dépend de l’évaluation ra-
tionnelle de chaque situation clinique. La pré-
sence de plusieurs de ces signes chez un en-
fant, sans qu’il y ait une explication claire de
cette association, est une situation qui de-
vrait faire penser à un bilan métabolique. Par
exemple, une augmentation des transami-
nases chez un enfant qui vomit fréquemment
ou un ralentissement du développement
psychomoteur chez un enfant qui est souventtrès déshydraté lors de viroses intestinales.
Ainsi, la présence d’un seul des signes listés
comme indication au bilan métabolique, mais
qui persiste ou se répète sans explication,
devrait faire penser à effectuer un bilan méta-
bolique. Un des scénarios typiques que l’on
retrouve dans les antécédents des enfants
avec maladies métaboliques est celui d’un
enfant ««trop malade»» par rapport à une in-
fection banale (baisse excessive de l’état gé-
néral, nécessité d’hospitalisations fréquen-
tes pour réhydratation, acidose trop marquée
par rapport aux épisodes de diarrhée).
Le contact avec le spécialiste
en métabolisme et avec
le laboratoire spécialisé
Il est souvent difficile pour le pédiatre prati-
cien de décider quand il est vraiment indiqué
d’effectuer un dépistage sélectif des mala-
dies métaboliques. Un bref contact télé-
phonique avec le spécialiste en métabolisme
et la discussion de la situation clinique avec
lui peuvent aider à prendre cette décision.
Comme la phase aiguë des symptômes est la
plus informative au niveau du bilan métabo-
lique, le pédiatre peut effectuer les prélève-
ments nécessaires au bilan au bon moment
et décider après, selon l’évolution de l’enfant
et éventuellement le conseil du spécialiste,
s’il convient ou non d’envoyer les échantil-
lons au laboratoire. La présentation du cas
au spécialiste, qui peut être faite aussi sous
forme de correspondance, si le contact té-
léphonique est parfois difficile, n’aboutit pas
forcément à un excès d’analyses spéciales
demandées par le pédiatre (avec une aug-
mentation des coûts attribuables au cabinet),
mais porte souvent à une clarification du
risque que l’enfant en question ait effecti-
vement une maladie métabolique. Dans cer-
taines situations il y a déjà assez d’argu-
ments pour suspecter une maladie métabo-
lique et un bilan plus large est indiqué:l’enfant est donc adressé au spécialiste pour
une évaluation clinique et biochimique plus
complète. Dans d’autres situations par
contre, le spécialiste peut rassurer le pé-
diatre sur le fait que les manifestations pré-
sentées par le patient ont peu de probabili-
tés d’être causées par un trouble métabo-
lique.
Un autre élément important est l’interpré-
tation des résultats du bilan métabolique. En
effet, les acides organiques et les acides ami-
nés urinaires peuvent montrer des résultats
clairement normaux ou clairement patholo-
Tableau 1: Analyses de dépistage métabolique sélectif possibles au cabinet du pédiatre.
Urines:réfrigérées, envoi immédiat au laboratoire spécialisé dans la journée ou congélation et envoi différé.
Sang sur carte buvard:laisser sécher sans sources de chaleur et envoyer.
Bon de demande(à demander au laboratoire spécialisé):spécifier l’indication à l’analyse et les conditions
cliniques au moment du prélèvement (le matin à jeun, après jeûne prolongé, en cours d’hypoglycémie,
pendant ou juste après un épisode aigu de symptômes neurologiques ou gastro-intestinaux, etc.); signaler
le nom du spécialiste si vous avez discuté le cas avec lui.
Acides aminés urinaires spot urinaire 3–5 ml
Acides organiques urinaires spot urinaire 3–5 ml
Purines et pyrimidines urinaires spot urinaire 3–5 ml
Acylcarnitines sanguines 3–5 gouttes de sang sur carte buvard (Guthrie)
Tableau 3: Indications au dosage
des purines et pyrimidines urinaires.
●Calculs rénaux●Acide urique augmenté ou diminué
dans le sang
●Arthropathie (goutte)●Surdité neurosensorielle●Troubles du comportement (automuti-
lation, agressivité, traits autistiques)
●Déficit immunitaire et/ou anémie
mégaloblastique associés
à des troubles neurologiques
●Épilepsie associée à un retard sévère
de développement et/ou à des troubles
du comportement
●Crampes musculaires, fatigue excessive
après l’effort
●Cristaux oranges dans les couches.
Tableau 2: Indications au dosage des acides
aminés et acides organiques urinaires.
●Retard de développement
psychomoteur
●Retard de croissance staturo-pondérale●Vomissements à répétition●Acidose marquée lors de gastro-entérite●Hépatopathie, augmentation
des transaminases
●Odeur particulière des urines●Micro / macrocéphalie inexpliquée●Convulsions: récidivantes / résistantes
au traitement / + retard de croissance
/ + retard de développement /
+ autres symptômes neurologiques
●Mouvements anormaux
(dystonie, tremblement)
●Troubles de la marche /
ataxie intermittente
●Hypotonie musculaire, crampes●Malaises type ALTE et/ou anamnèse
familiale pour mort subite du nourrisson
(SIDS)
●Troubles fluctuants de l’état
de conscience
●Dysmorphie cranio-faciale●Nephrolithiase
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giques, mais révèlent souvent des signes
physiologiques d’un état clinique particulier
(jeûne prolongé, état nourri, nutrition avec
suppléments diététiques) ou des signes in-
directs d’une pathologie non métabolique
(troubles rénaux et hépatiques, hypoxie, con-
vulsions, médicaments, etc). Il est donc im-
portant que les données cliniques principa-
les accompagnent la demande d’analyse au
laboratoire, pour permettre une interpréta-
tion correcte des résultats. En l’absence de
telles informations, l’interprétation des ré-
sultats sera descriptive ou partielle, ne per-
mettant pas au pédiatre de tirer des con-
clusions. L’interprétation des résultats né-
cessite parfois un contact direct avec le
laboratoire et/ou le spécialiste en métabo-
lisme.
Le dépistage sélectif: attentes
Quand on effectue un bilan métabolique de
dépistage sélectif, il faut être conscient que
la probabilité de diagnostiquer une maladie
métabolique héréditaire reste faible. Les ma-
ladies métaboliques étant rares, il faut s’at-
tendre à un grand nombre de tests négatifs,
même quand les indications au dépistage
sont correctes. Cela ne doit pas décourager
ni affaiblir le degré d’attention à ces maladies
car les conséquences d’un retard ou d’une
absence de diagnostic sont très lourdes pour
les enfants atteints et leurs familles. Surtout
pour les maladies du métabolisme intermé-
diaire, un traitement précoce peut changer
significativement le pronostic à long terme
en prévenant des décompensations méta-
boliques sévères et les handicaps neuro-
logiques permanents qui peuvent en dériver.
D’autre part, une absence de diagnostic peutavoir de graves conséquences lors d’un
stress métabolique majeur, comme une
intervention chirurgicale, une maladie inter-
currente sévère, le post-partum, ou d’autres
situations cataboliques. Les enfants at-
teints d’une maladie du métabolisme inter-
médiaire reçoivent au moment du diagnostic
un certificat d’urgence qui atteste leur
diagnostic, les dangers possibles pour leur
santé, les mesures à prendre en cas de ma-
ladie / accident / intervention et les coor-
données du centre spécialisé où l’enfant est
suivi. Seul le fait de connaître à l’avance le
diagnostic et les risques possibles permet
une prise en charge correcte et évite des er-
reurs qui peuvent être fatales. Si d’un côté,
il est vrai que les formes qui se présentent
au cabinet sont les plus légères, de l’autre
côté, il est bien connu que ces patients sont
à risque de décompensation majeure lors
d’un stress métabolique particulièrement sé-
vère.
Un autre aspect très important du résultat
négatif est le fait de pouvoir exclure, avec
une bonne probabilité, une partie des mala-
dies du métabolisme potentiellement trai-
tables. Un prélèvement effectué pendant les
symptômes aigus de l’enfant et qui ne mon-
tre aucun dysfonctionnement du métabolis-
me intermédiaire permet donc de rassurer le
pédiatre et la famille.
Une des attentes du dépistage métabolique
est aussi la meilleure connaissance de cer-
taines maladies qui sont probablement
sous-diagnostiquées. C’est le cas, par exem-
ple, de certaines aciduries organiques très
rares ou des maladies des purines et pyri-
midines, dont on ne connaît qu’une partie du
spectre phénotypique à cause du nombre
très limité de cas reconnus. Les patients con-
nus sont en effet ceux qui ont eu une pré-
sentation sévère et constituent très proba-
blement la «pointe de l’iceberg» du spectre
clinique possible. Seul un dépistage biochi-
mique peut permettre de suspecter le dia-
gnostic chez les patients moins graves et
donc d’en connaître les caractéristiques et
d’affiner les critères diagnostiques.
Conclusions
Le dépistage biochimique sélectif permet de
suspecter ou de poser le diagnostic de plu-
sieurs maladies métaboliques même sans les
connaître en détail. Il permet le diagnostic
précoce des maladies métaboliques poten-
tiellement traitables d’une façon efficace. Lepédiatre praticien joue un rôle central dans
la suspicion de ces maladies, surtout pour les
formes moins graves qui se présentent avec
des signes et symptômes aspécifiques.
Enfin, il faut rappeler qu’un dépistage sélectif
négatif n’exclut pas toute maladie métabo-
lique et que les patients qui présentent des
signes de suspicion d’une maladie métabo-
lique doivent être investigués d’une façon
plus large par le spécialiste.
Adresses des laboratoires
universitaires suisses pour les
analyses métaboliques:
Lausanne – LCC- CHUV:
(acides organiques, acides aminés,
purines et pyrimidines, acylcarnitines)
Laboratoire Central de Chimie Clinique
CHUV – BH18-Desk du laboratoire LCC
Rue du Bugnon 46, 1011 Lausanne
Tél. 021 314 41 21 (24h/24h) /
314 41 72 (jours ouvrables 8h–17h)
Contacts: Dr. Olivier Boulat,
Prof. Claude Bachmann
Zürich – Klinische Chemie:
(acides organiques, acides aminés,
purines et pyrimidines, acylcarnitines)
Abt. Klinische Chemie und Biochemie
Kinderspital
Steinwiesstrasse 75
8032 Zürich
Tél. 044 266 75 42 (secrétariat)
Contacts: Prof. Nenad Blau,
PD Dr. Beat Thöny
Bern – Klinische Chemie:
(acides organiques, acides aminés,
purines et pyrimidines)
Institut für Klinische Chemie,
Zentrale Annahme
Abteilung Metabolismus
Inselspital Bern, 3010 Berne
Tél. 031 632 95 69 / 632 29 85
Contacts: Dr. Jean-Marc Nuoffer,
Prof. Bendicht Wermuth
Bâle – UKKB
(acides organiques et acides aminés,
purines et pyrimidines)
Universitäts-Kinderklinik Beider Basel
Stoffwechsel-Labor
Römergasse 8, 4058 Basel
Tél. 061 685 62 75 (Fowler)
Tél. 061 685 67 35 (Suormala)
Contacts: Prof. Brian Fowler,
Dr. Terttu Suormala
Tableau 4: Indications au dosage
des acylcarnitines sanguines.
●Hypoglycémie●Myopathie, rhabdomyolyse●Cardiomyopathie●Malaises type ALTE et/ou anamnèse
familiale de mort subite du nourrisson
(SIDS)
●Micro / macrocéphalie inexpliquée●Mouvements anormaux
(dystonie, tremblement)
●Troubles de la marche /
ataxie intermittente
●Hypotonie musculaire, crampes●Anomalies des acides organiques
urinaires (ex. acidurie dicarboxylique,
cétonurie inappropriée à l’état de jeûne)
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Adresses des spécialistes en méta-
bolisme pour les questions cliniques:
Lausanne:
PD Dr Luisa Bonafé, Dr Diana Ballhausen
Division de Pédiatrie Moléculaire
CHUV, CI 02–35
Av. P. Decker 2
1011 Lausanne
Tél. 021 314 34 83 (Bonafé)
Tél. 021 314 34 82 (Ballhausen)
Tél. 021 314 34 80 (secrétaire)
Fax 021 314 35 46
luisa.bonafe@c
huv.c h
diana.ballhausen@c huv.c h
www .pediatrics.c h
Zurich:
Prof. Beat Steinmann,
PD Dr Matthias Baumgartner
Stoffwechselabteilung – Kinderspital
Steinwiesstrasse 75
8032 Zürich
Tél. 044 266 73 10 (secrétariat)
Fax 044 266 71 67
matthias.baumgartner@kispi.unizh.c
h
beat.steinmann@kispi.unizh.c h
www .kispi.unizh.c h/pf/ Kinderspital/ Medi –
zin/ Stoffwec hsel_en.html
Berne:
Dr Jean-Marc Nuoffer
Universitätskinderklinik /
Abt. Klinische Chemie
Inselspital Bern
3010 Bern
Tél. 031 632 95 69
Fax 031 632 48 62
jean
-marc.nuoffer@insel.c h
Genève:
Prof. Eric Girardin, Dr Ilse Kern
Néphrologie et Métabolisme Pédiatrique –
Unité de maladies métaboliques
Hôpital des enfants – HUG
Rue Willy Donzé 6
1211 Genève 14
Tél. 022 372 73 53 (Kern) /
022 372 46 03 (Secrétariat Prof. Girardin)
Fax 022 382 45 05
ilse.k
ern@hcuge.c h, eric.girardin@hcuge.c h
Correspondance:
PD Dr Luisa Bonafé
Médecin Adjoint
Division de Pédiatrie Moléculaire
CHUV, 1011 Lausanne
luisa.bonafe@c
huv.c h
Informations complémentaires
Auteurs
Prof. Luisa Bonafé , Division de Pédiatrie Moléculaire CHUV - CI 02-35
